简介
我们对癌细胞生物学的理解不断演变，证明了癌症是一个非常复杂和异质的疾病集合(1). 继按起源器官或组织对癌症类型进行分类之后，可以进一步将肿瘤多样性划分为大量独特的分子亚型，这些分子亚型以不同的预后、治疗方案和治疗结果为标志(2,三). 此外，大规模DNA测序和其他分析技术的最新进展(4)能够识别组织学相似肿瘤之间的基因组异质性，以及单个肿瘤群体中细胞之间的表型变异(5–7).
然而，一系列广泛包含促进肿瘤生长的独特生物学特性或能力的特征已被提出，最近又被重新审视(8). 一个这样的标志来自一个世纪前最初描述的开创性观察，即癌细胞相对于正常分化细胞表现出不同的细胞代谢(9). 过去十年的进展表明，肿瘤代谢改变的几个特征直接位于各种致癌基因或抑癌基因的下游(10,11)，在某些情况下甚至可以在转换期间选择(12).
癌症细胞表现出非典型代谢特征的最初认识可以追溯到20世纪上半叶Otto Warburg的开创性工作(13–15). 在氧气存在的情况下，大多数正常组织通过糖酵解将葡萄糖代谢为丙酮酸，然后通过氧化磷酸化将线粒体中产生的丙酮酸的很大一部分完全氧化为二氧化碳。在厌氧条件下，正常细胞将糖酵解丙酮酸从线粒体氧化中转移出来，并将其大量还原为乳酸(10). Warburg研究的基本范式是，与正常细胞相比，腹水肿瘤快速增殖，在有氧条件下将葡萄糖代谢为乳酸，尽管这一过程的效率远低于（约18倍）每分子葡萄糖的净ATP生成(10). 这种看似矛盾的现象，称为Warburg效应或有氧糖酵解，自那以后在多种肿瘤类型中观察到，经常与葡萄糖摄取和消耗的显著增加同时发生，如视觉上和临床上使用的18F-脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像（FDG-PET）(16). 虽然通过有氧糖酵解进行的葡萄糖分解代谢在很大程度上已成为癌症代谢改变的标志性名称的同义词，但它本身并不能解释支持细胞生长需要的所有代谢变化(17). 相反，近年来，谷氨酰胺作为广泛促进增殖的额外关键营养素的重要性也得到了更好的理解和认识(18).
在理解葡萄糖和谷氨酰胺如何在肿瘤发生过程中促进代谢重组方面取得的重大进展，使人们乐观地认为，可以通过治疗干预来利用这一广泛的癌症标志(19,20). 然而，鉴于正常增殖细胞具有相似的代谢需求和适应能力，建立靶向肿瘤代谢的治疗窗口可能很困难(21). 此外，越来越清楚的是，虽然支持增殖需求所必需的代谢重组模式是癌症的标志，但癌症代谢程序的单一概念模型并不存在。考虑到癌症类型之间惊人的生物多样性、同一亚型肿瘤之间的差异性以及单个肿瘤中存在的异质性，在独特的肿瘤细胞谱中可能会出现一些代谢特征和不同的依赖性，这一点也不足为奇。
事实上，基因和非基因影响不仅可以促进肿瘤细胞养分利用方面的代谢灵活性，而且还可以增强额外的异质代谢依赖性或负债。多元经济战略的持续改进和整合，以及小说的发展体内系统，现在允许先进的更复杂的策略来询问和更好地了解肿瘤代谢。最终，这些努力可能会导致根据给定的代谢特征确定更优化的治疗干预点，从而最大化治疗窗口。
在这篇综述中，我们将首先讨论广泛促进细胞生长的代谢适应，以及在肿瘤发生过程中可能出现的解除管制的信号和转录机制如何异常地调节这种变化。然后，我们将发展这样一种观点，即虽然增殖代谢本身是癌细胞的一个统一特征，但给定代谢特征中的异质性可以影响增殖重编程的实现方式，并赋予细胞一组特定的代谢依赖性或负责性。最后，我们简要考察了综合分析策略如何能够更好地理解复杂的情况，这些复杂的情况实际上是以上下文相关的方式进行代谢调节的基础。在这篇综述中，我们还将描述靶向肿瘤代谢作为治疗策略的各种挑战、努力和潜在前景。
细胞增殖的代谢
正常静息细胞的代谢程序通过产生ATP来满足维持体内平衡过程的能量需求(22). 相反，增殖细胞不仅必须产生足够的能量来支持细胞复制，还必须满足大分子生物合成的合成代谢需求，并维持细胞氧化还原稳态，以应对毒性活性氧（ROS）的产生(23) (). 肿瘤细胞的生长和持久性也从根本上取决于生成满足这些要求总和的代谢溶液。这种增殖溶液主要由葡萄糖和谷氨酰胺驱动，最近的一些优秀评论对此进行了详细介绍(18,24)，在这里将进行简要概述，以供稍后讨论时参考。
代谢：静止细胞与增殖细胞正常静息细胞利用分解代谢来满足体内平衡的能量需求。这一需求是通过脂肪酸氧化和葡萄糖的氧化代谢来满足的。
然而，增殖细胞必须重新调整其代谢程序，以不仅满足各种能量需求，还满足大分子生物合成（核苷酸、脂质、蛋白质）的合成代谢需求，以及维持氧化还原平衡。在生长因子介导的刺激下，增殖细胞增加了对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取，这两种物质是细胞生长的两种主要底物。实心箭头表示细胞摄取增加。
细胞生长的营养分解代谢
大多数增殖的人类细胞通过有氧糖酵解代谢葡萄糖，而不是通过正常静息细胞在有氧条件下使用的更高效的氧化磷酸化代谢葡萄糖(10). 最初提出的一个误解是，增殖细胞具有线粒体损伤，因此依赖发酵葡萄糖代谢来满足其能量需求。然而，已经证明线粒体呼吸在大多数增殖细胞中持续存在，并反过来保留其作为ATP生成的主要来源的作用(12,25). 相反，葡萄糖摄取增加和随后优先分解代谢为乳酸被认为更主要是为了支持增殖细胞中的生物量积累和氧化还原维持。
糖酵解并不存在于代谢真空中，在代谢真空中单输入（葡萄糖）通过多步骤过程转化为单输出（丙酮酸）。相反，这种中心碳代谢模块与其他几种代谢途径高度互联，特别是与细胞构建块从头合成相关的代谢途径，其中各种糖酵解中间体作为底物(24) (). 已经注意到，在高葡萄糖摄取的条件下，糖酵解中间体进入这些分支生物合成途径的流量可以显著增加(26)，而支持这种代谢物转移的其他机制将在后面的章节中探讨。
葡萄糖和谷氨酰胺燃料增殖增殖细胞必须满足三种代谢需求：（i）生物能量学，（ii）大分子生物合成，和（iii）氧化还原维持。这些细胞的代谢程序以葡萄糖和谷氨酰胺的摄取增加以及随后利用这两种底物支持细胞生长为标志。大多数进口葡萄糖通过有氧糖酵解代谢为乳酸，尽管相对于氧化代谢，这一过程的ATP生产效率要低得多。然而，葡萄糖优先分解为乳酸允许增殖细胞将各种糖酵解中间产物（蓝点）分流到支持额外代谢需求的分支合成代谢途径。谷氨酰胺是核苷酸和各种非必需氨基酸生物合成的氮源。此外，谷氨酰胺是补充TCA循环中间产物（绿点）的重要碳源，这些中间产物在增殖过程中被转移到各种合成代谢途径。更多细节见正文。
G6P–葡萄糖-6-磷酸。F6P–果糖-6-磷酸。GADP–3-磷酸甘油醛。DHAP–磷酸二羟基丙酮。3PG–3-磷酸甘油酯。αKG–α-酮戊二酸。OAA–草酰乙酸。N-核苷酸生物合成。L-脂质生物合成。AA–氨基酸生物合成。
例如，果糖-6-磷酸和甘油醛-3-磷酸可能被分流到戊糖磷酸途径（PPP）的非氧化臂，从而产生核糖-5-磷酸（R5P），这是核苷酸生物合成的关键中间产物。或者，葡萄糖-6-磷酸可以进入戊糖磷酸途径（PPP）的氧化臂，生成R5P和NADPH，这有助于细胞抵抗氧化应激。糖酵解中间体3-磷酸甘油酯（3PG）通过其流入丝氨酸生物合成途径为多种非必需氨基酸提供骨架碳，而丙酮酸的一个下游命运是其转氨作用为丙氨酸。此外，磷酸二羟丙酮还原为甘油-3-磷酸有效地为细胞提供了磷脂和三酰甘油生物合成的关键底物，而3PG衍生的丝氨酸也可以进一步用于磷脂合成(24). 在糖酵解的下游，葡萄糖衍生的丙酮酸可以进入TCA循环，并有助于线粒体柠檬酸的生成，然后，线粒体柠檬酸在输出到细胞质后可以进入从头开始的脂肪酸合成(27).
谷氨酰胺是人体血清中最丰富的游离氨基酸。增殖细胞使用谷氨酰胺作为核苷酸、非必需氨基酸和己糖胺生物合成的氮供体(18). 然而，许多增殖细胞表现出超出这些氮需求的谷氨酰胺依赖性。与上述糖酵解分支的例子类似，TCA循环也包含可能在各种生物合成和NADPH生成途径中充当底物的中间体(). 增殖细胞能够通过一个叫做回补的过程来补充这些耗尽的中间产物，从而维持TCA循环(25). 众所周知，谷氨酰胺通过脱酰胺生成谷氨酸，并在谷氨酸转化为α-酮戊二酸（αKG）后进入TCA循环，是许多增殖细胞内回补的重要碳源。
例如，进入TCA循环的谷氨酰胺衍生碳可促进线粒体柠檬酸盐的生成。柠檬酸盐输出到细胞质后，可以通过ATP柠檬酸裂解酶（ACL）转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸（OAA）。正如前面所述，乙酰辅酶a继续将柠檬酸盐输出到脂肪酸合成中，而OAA可以在多步骤过程中进一步代谢，以产生αKG和NADPH(25). 此外，TCA环衍生的OAA可能会被转氨化为天冬氨酸，然后天冬氨酸酯可以在核苷酸生物合成中用作碳源。最后，谷氨酰胺衍生苹果酸可以从线粒体中输出，然后转化为乳酸（谷氨酰胺水解），同时也会产生NADPH。值得注意的是，NADPH除了在氧化还原维持中的功能外，在多种生物合成途径中也是一种重要的还原剂，在支持从头脂肪酸合成方面发挥着特别关键的作用(28,29).
癌症中连接细胞信号和代谢的电路失调
与原核生物和单细胞真核生物相比，哺乳动物细胞不能自主启动必要的改变，以启动增殖代谢程序(10). 相反，正常静息细胞通常依赖生长因子介导的特定信号级联的刺激，从而触发转录反应，驱动促进增殖适应的基因表达(). 因此，尽管暴露于相对恒定的外源性营养素供应中，但相对于增殖细胞而言，正常静息细胞对此类营养素的吸收要少得多，并且通常会保持有助于最大限度ATP生成的氧化代谢，以维持体内平衡和生存(10).
调节新陈代谢的信号和转录机制答：。PI3K/Akt轴可以在RTK激活的下游激活，也可以作为激活Ras的下游效应器激活。PTEN是PI3K/Akt通路的负调控因子。mTORC1可在Akt介导的两种mTORC2抑制剂之一的磷酸化后激活：TSC2（TSC1-TSC2复合物的一部分）或PRAS40。相反，mTORC1活性可以通过AMPK介导的TSC2或RAPTOR磷酸化被抑制。最后，氨基酸可以通过调节Rag GTPases的核苷酸负载状态来激活mTORC1，Rag GTPases与Rag C或Rag D形成由RagA或RagB组成的专性异二聚体。对mTORC2的氨基酸依赖性激活以及该途径的其他分子组分的进一步描述将在别处进行综述(41). AMPK本身被上游激酶LKB1激活。mTORC1依赖性翻译的下游靶点包括转录因子HIF-1、Myc和SREBP-1。
在常氧条件下，VHL抑制HIF-1的稳定。p53在代谢控制中也具有多方面的作用，包括参与AMPK的正反馈回路。
RTK–受体酪氨酸激酶。PTEN–磷酸酶和张力蛋白同源物。PI3K–磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶。LKB1–肝激酶B1。AMPK–AMP激活的蛋白激酶。TSC-结节性硬化综合征。mTOR–雷帕霉素的机械靶点。VHL–冯·希佩尔·林道。SREBP–固醇调节元件结合蛋白。HIF–低氧诱导因子。
B。HIF诱导各种葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，并促进丙酮酸向乳酸的流动。Myc以与HIF相似的方式影响葡萄糖代谢。此外，Myc刺激谷氨酰胺转运体的表达，促进线粒体的生物生成和谷氨酰胺碳进入TCA循环。SREBP-1诱导参与脂肪酸合成的几个基因的表达。p53通过抑制葡萄糖转运蛋白和糖酵解活性影响葡萄糖代谢，同时也通过转录促进氧化磷酸化。Akt促进葡萄糖转运蛋白的膜移位和各种糖酵解和脂肪酸合成酶的激活。
虚线箭头：转录介导效应
C、。信号和转录网络的各种成分在遗传上可以表现为致癌基因（红色）或抑癌基因（绿色），从而能够解除（B）中描述的代谢调节。
如上所述，癌细胞和正常增殖细胞具有相似的代谢需求和适应能力(21,30). 因此，调节细胞生长的信号传导和转录电路()通常在增殖细胞中基本保守。然而，尽管正常细胞具有多种检查点，能够正确维持该系统，但各种致瘤性病变赋予癌细胞打破正常调节的能力().
PI3K/Akt/mTORC1和LKB1/AMPK/mTORC2
与代谢重组的调控轴相反
PI3K/Akt途径位于受体酪氨酸激酶（RTK）激活的下游，在支持细胞生长的代谢适应的严格控制调节中发挥重要作用(31–33). 由于该网络中发现了大量致癌基因和抑癌基因，因此该途径的不适当激活是几种癌症中最常见的一类改变(34,35). PI3K/Akt途径激活的一个下游效应是通过Akt介导的葡萄糖转运蛋白膜移位以及Akt依赖的己糖激酶和磷酸果糖激酶激活促进糖酵解代谢(36–39). 此外，Akt通过直接磷酸化和ACL的相应激活刺激从头合成脂肪酸(40)如前所述，催化柠檬酸盐（从TCA循环转移）转化为乙酰辅酶A和OAA。
然而，PI3K/Akt刺激最显著的代谢后果可能是，在Akt介导的两种mTORC1抑制剂中的任何一种的磷酸化后，雷帕霉素复合物1的细胞生长调节器机械靶点下游激活：结节性硬化症2（TSC2；TSC1–TSC2复合物的一部分）或富含脯氨酸的Akt底物40 kDa（PRAS40）(41). mTORC1是两种含有mTOR的多蛋白复合物（另一种是mTORC2）的较好表征，其激活状态受多种环境因素的影响，包括生长因子（例如通过PI3K/Akt途径传递）、能量状态（如下所述）、氨基酸和氧水平(41,42). 虽然mTORC1可以调节许多细胞过程，但它最为人所知的是通过翻译调节物4E-结合蛋白1（4E-BP1）和S6激酶1（S6K1）的直接磷酸化来提高蛋白质合成(41). mTORC1依赖性翻译的下游靶点包括许多调节代谢基因表达的转录因子（下文将进一步讨论）：（a）缺氧诱导因子1α（HIF1α）、（b）c-Myc和（c）甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）。
AMP-activated protein kinase（AMPK）是一种在调节细胞能量状态中起关键作用的蛋白质复合物(43). AMPK感知AMP与ATP细胞比率的变化，并在促进ATP消耗和/或抑制ATP生成的代谢应激条件下被激活，例如缺氧或营养缺乏。激活后，AMPK刺激新陈代谢改变以限制能量消耗（或提高能量生产），从而允许适应给定的代谢压力(44). 例如，AMPK可以通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的失活磷酸化阻止消耗ATP的脂肪酸的合成(45). 此外，合成代谢mTORC1活性可以通过两种AMPK介导的磷酸化事件中的任何一种受到抑制：（i）TSC1/2复合物的激活，或（ii）mTORC1支架蛋白RAPTOR的失活(46,47). 在能量应激条件下，AMPK的关键上游激活物之一是肝激酶B1（LKB1）(48)，这是一种公认的肿瘤抑制因子，说明了病变诱导的信号轴放松调节与代谢控制之间的另一种联系。
增殖代谢的关键转录效应物
HIF-1型
暴露于低氧环境下的哺乳动物细胞会发生代谢反应，其中葡萄糖消耗增加，糖酵解丙酮酸被重新导向乳酸，从而通过氧诱导依赖机制实现ATP净生成(49). 这种适应性由HIF-1转录因子复合体协调，该复合体诱导支持发酵葡萄糖代谢的几个基因的高表达，包括葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶、乳酸脱氢酶A（LDHA）和丙酮酸脱氢酶激酶-1（PDK1）(50). 后两种酶将丙酮酸转化为乳酸，或者（i）直接-LDHA催化丙酮酸转换为乳酸，或（ii）间接-PDK1负调控丙酮酸进入线粒体。HIF-1活性依赖于其HIF-1α亚基的稳定。在常氧条件下，HIF-1α通过翻译后脯氨酰羟基化被抑制，从而导致血管Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制因子介导的蛋白酶体降解HIF-1。然而，mTORC1可在正常氧条件下增加HIF-1α的转录和翻译，HIF-1的组成性激活可通过多种机制在肿瘤细胞中发生，包括（i）VHL丢失，（ii）ROS积累，或（iii）TCA循环酶琥珀酸脱氢酶（SDH）或富马酸水合酶（FH）功能丧失突变导致的代谢物琥珀酸或富马酸盐的积累(51). 这最后一个示例稍后将再次讨论。
Myc公司
在正常细胞中，转录因子c-Myc（Myc）在细胞生长和增殖的调节中很重要，并且在生长因子介导的信号传导下游被激活(52). 然而，在一些肿瘤中，Myc是一种原癌基因，通过基因扩增、单核苷酸多态性、染色体易位异常激活(53)或者可能是mTORC1多动的下游结果。与HIF-1一样，Myc刺激参与葡萄糖摄取、糖酵解和糖酵化丙酮酸命运的许多基因的增强表达(LDHA公司). Myc还靶向支持谷氨酰胺增殖利用的基因，包括谷氨酰胺转运蛋白，以及参与线粒体生物发生和谷氨酰胺水解的基因(23). 事实上，在缺乏外源性谷氨酰胺的情况下，Myc-transformed细胞会发生凋亡，谷氨酰胺是这些细胞修复的关键碳源(54–56). 此外，Myc还诱导其他合成代谢途径中酶的表达，如丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）（丝氨酸/甘氨酸代谢）和脂肪酸合成酶（FAS）（脂质生物合成）(57).
SREBP公司
SREBP-1是转录因子SREBP家族的一员，根据生长因子或细胞内固醇水平诱导脂肪酸和固醇生物合成相关基因的表达(58). 最近的研究表明，SREBP-1也是mTORC1的下游效应器(59,60)从而为mTORC1提供了调节细胞生长的额外模式。因此，mTORC1的过度激活进一步增强了持续膜生产和细胞增殖所需的从头脂质合成的失调。
第53页
p53转录因子是细胞对一系列应激反应中最重要的防御者之一，否则这些应激可能会引发肿瘤发生。激活p53可诱导多种途径传递抗癌机制，包括DNA修复、细胞周期阻滞和凋亡(61). 因此，p53是一种特别显著的肿瘤抑制因子，据估计，在所有人类癌症中，约有50%的肿瘤细胞中存在突变或缺失第53页编码基因。最近，一些证据揭示了p53在代谢控制中的多方面作用(62). 考虑到p53在无数其他细胞过程中所起的抗肿瘤调节作用，p53也指导与正常静息细胞一致的代谢特征就不足为奇了。也就是说，这种影响在于通过抑制糖酵解和伴随的氧化磷酸化刺激来影响葡萄糖代谢。
例如，p53转录诱导细胞色素氧化酶2（SCO2）的合成(63)和TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）(64)同时抑制各种葡萄糖转运蛋白的表达(65)，糖酵解酶磷酸甘油酸变位酶(66)和PDK-2(67)–PDK-1的功能等效同工酶。SCO2是线粒体电子传输链中细胞色素c氧化酶复合物（COX）正确组装所必需的，而TIGAR是糖酵解酶磷酸果糖激酶-1（PFK1）的负调节因子，因此通过ox-PPP驱动葡萄糖流量，产生ROS滴定NADPH。此外，p53可能通过直接结合和抑制细胞质中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH），以转录依赖的方式显著影响葡萄糖代谢(68). G6PDH对糖酵解葡萄糖-6-磷酸转移到ox-PPP的第一步（和速率限制）进行催化。因此，由于R5P（核苷酸生物合成）和NADPH（脂质生物合成）水平的降低，其失活可能有助于抑制生物合成程序。事实上，与表达野生型p53的细胞相比，p53缺陷细胞的葡萄糖流入ox-PPP的流量增加，NADPH水平和脂肪生成率增加(68). 尽管如此，很明显，p53赋予的代谢控制可能与环境有关，并且鉴于TIGAR刺激和G6PDH抑制对葡萄糖流量的不同影响，需要进行额外的研究。最后，值得注意的是，p53也与AMPK一起在正反馈回路中发挥作用，由此p53可以转录增强AMPK依赖的细胞应激反应，而AMPK可以催化p53的活化-启动磷酸化(69,70). 该p53-AMPK环可相应地刺激分解代谢途径（例如脂肪酸氧化），并通过AMPK介导的mTORC1效应抑制细胞生长。
肿瘤增殖代谢程序的一般治疗靶向性
鉴于人们认识到代谢重编程在癌症中广泛存在，肿瘤代谢的各个方面是否可以作为治疗靶点的问题得到了广泛的关注和研究。由于这一问题已经得到解决，并且在最近的一些评论中给出了非常详细的评论(19,20,71)，我们将在这里描述几个关键问题，并在后面的部分中再次简要回顾该主题。
抗癌治疗药物开发中的一个关键考虑因素是，特定药物在多大程度上可以实现其预期的作用机制，而不会对正常细胞产生额外的不可接受的毒性。在靶向支持细胞快速生长的各种代谢适应的背景下，建立这种“治疗窗口”尤其具有挑战性，因为它们在适当调节的增殖细胞中相对保守。
尽管如此，一些最早开发的化疗药物——核苷类似物被称为抗代谢药——通过直接抑制DNA合成中使用的酶来靶向核苷酸生物合成(71)，并一直是几种癌症治疗方案中常见且有效的组成部分。然而，由于这些化合物的靶向并不局限于肿瘤细胞，因此它们在某种程度上被认为与毒性有关，这些毒性源于它们对非恶性增殖细胞的意外作用。
另一个已被探索的治疗机会是小分子抑制参与糖酵解和脂肪酸合成等代谢途径的关键酶。在大多数情况下，这种策略的潜力来源于临床前研究，其中肿瘤细胞增殖受到小分子或RNAi介导的特定靶酶的敲除的负面影响在体外或异种移植模型(19). 在大多数情况下，在下游评估通过抑制正常增殖细胞中可能具有类似重要性的酶可以实现的治疗窗口后，这些结果产生的潜力是否会持续，仍有待确定。例如，葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖（2DG）是一种糖酵解抑制剂，此前在一期临床试验中已被测试为抗癌药物。虽然足够量的2DG可以通过限制葡萄糖分解代谢来增强癌细胞的阻滞和/或死亡，但在患者中实现这种效果所需的剂量会导致不良毒性(19).
消除代谢异质性
根据将癌症区分为大量异质性疾病的复杂性，很明显，单一的代谢程序不能用于全球定义改变的肿瘤代谢。相反，尽管细胞快速生长是一种常见的肿瘤特征，但特定癌细胞的潜在代谢重组中的变异性不仅决定了增殖适应是如何驱动的，还可能导致细胞代谢依赖性的异质性。这种多样性可能在一定程度上阐明为什么一些小分子化合物，如抗代谢药和mTOR抑制剂(19,71)尽管所有恶性细胞都需要促进核苷酸生物合成的提高，或者mTORC1在许多肿瘤类型中普遍存在，但这并不能产生更广泛的治疗效果。
最终，揭示代谢异质性和灵活性的努力可能有助于识别新的治疗靶点，同样重要的是，揭示通过特定靶点进行干预在增强肿瘤细胞死亡方面最有益的代谢特征，同时提供最大的治疗窗口。
虽然细胞增殖主要由葡萄糖和谷氨酰胺促进，但它们的准确摄取和利用程度在不同的肿瘤中可能有很大差异。例如，虽然ATP的生成广泛归因于癌细胞中的线粒体呼吸，但细胞类型和条件都会对ATP生成的糖酵解作用产生两个数量级的影响(72). 肿瘤还表现出对谷氨酰胺和其他代谢物（如18F-标记氨基酸类似物，显示不同水平的乳酸分泌(16,24,73,74).
为此，最近有报道称，外源性谷氨酰胺依赖性在不同的乳腺肿瘤亚型中存在差异，这是由谷氨酰胺合成酶（由基因编码）的谱系特异性表达决定的GLUL公司) (75)催化谷氨酸合成细胞内谷氨酰胺。另一项研究表明，在一些谷氨酰胺依赖性肿瘤细胞系中，葡萄糖补充补体可能是补充TCA循环中间产物的首选方法，并且在谷氨酰胺酶抑制的谷氨酰胺依赖细胞系中也可以作为补体补体机制发挥作用(76). TCA循环的这种葡萄糖依赖性维持是由丙酮酸羧化酶（PC）介导的，该酶催化丙酮酸的羧化为OAA，当谷氨酰胺依赖性无补体不能作为一种选择时，正是这些谷氨酰胺依赖的细胞系表现出较高的PC活性，才能维持生长。因此，越来越清楚的是，就糖酵解和谷氨酰胺解对恶性增殖的贡献而言，不同癌症之间存在差异，此外，肿瘤可能具有一定程度的代谢灵活性，允许利用不同的回补前体或代谢平台作为应激下动态适应的手段。因此，在开发和优化针对肿瘤代谢的治疗方法时，也可以考虑这种适应性策略。
转化细胞的脂质代谢调节也存在异质性。虽然葡萄糖和谷氨酰胺是增殖代谢的主要分解代谢底物，但脂肪酸氧化（FAO）也可以作为一些白血病细胞和肺肿瘤的额外（或替代）能源(77,78). 此外，单酰甘油脂肪酶（MAGL）催化的单酰甘油水解可能在某些高级别肿瘤中提供游离脂肪酸来源方面发挥作用(79)这将扩大这些细胞中游离脂肪酸的来源，使其超越更具代表性的从头开始脂肪酸合成途径。脂质组学分析进一步表明，MAGL活性升高是特异性脂质信使如溶血磷脂酸（LPA）和前列腺素E（PGE）产生增加的主要原因2) (79)已被证明可以促进肿瘤细胞的侵袭性(80,81). 这一结果表明，脂代谢的放松调节超出了脂肪生成酶水平（ACL、ACC、FAS）的普遍升高(82)，并提供了脂肪酸生成的不同机制进入不同下游途径的可能性。
代谢酶作为致癌基因或肿瘤抑制剂
糖酵解和氧化ATP的贡献在不同的癌细胞之间可能存在很大差异，但线粒体的活性通常被保留下来。尽管如此，仍有一些在特定癌症中发现TCA循环酶突变的例子，这些损伤加剧了致瘤性损伤，其机制现在正得到更好的理解(). 十多年来，SDH和FH的功能丧失种系突变被认为发生在某些病例中：（i）副神经节瘤和嗜铬细胞瘤（SDH），（ii）平滑肌瘤和某些肾细胞癌（FH）（综述于(83)). 后续研究表明，在SDH和FH缺乏的肿瘤中，HIF-1水平升高，因此即使在正常毒性条件下，也可能引发促进发酵葡萄糖代谢的基因转录激活。这种作用的机制最终与琥珀酸盐或富马酸盐的积累有关，琥珀酸盐或富马酸盐分别源于SDH或FH的失活。琥珀酸和富马酸均通过竞争性抑制脯氨酰羟化酶2（PHD2）（或PHD3）使HIF-1α异常稳定(84–86)，否则通过标记HIF-1以进行VHL介导的泛素化来抑制正常毒性条件下的这种稳定。因此，在上述癌症类型中，SDH和FH可以在基因上起到抑癌作用。
代谢酶作为致癌基因或肿瘤抑制剂答：。SDH和FH在基因上可以作为特定癌症的肿瘤抑制剂。SDH或FH失活突变引起的琥珀酸或富马酸积累通过竞争性抑制PHD增强HIF1的异常稳定。IDH突变体出现在部分胶质瘤、急性髓细胞白血病和软骨肉瘤中。这些突变体获得了一种新形态的酶活性，能够将αKG转化为2HG，这可以通过竞争性抑制各种αKG依赖的双加氧酶（包括TET2 DNA羟化酶和JmjC组蛋白去甲基酶）来损害正常的表观遗传调控。最近的证据表明，2HG也可以促进HIF1降解，琥珀酸和富马酸积累也可能抑制各种α-KG依赖性双氧酶。进一步研究2HG的病理生理作用可能揭示其功能作用的上下文依赖性。
SDH–琥珀酸脱氢酶。FH–富马酸水合酶。HIF–低氧诱导因子。PHD–脯氨酰羟化酶。αKG–α-酮戊二酸。2HG–2-羟基戊二酸。
B。PHGDH在部分恶性乳腺和黑色素瘤细胞中升高。这种升高促进葡萄糖流入丝氨酸生物合成途径。PHGDH在那些酶表达升高的细胞系中的抑制导致细胞增殖和丝氨酸合成的强烈降低。此外，在这些PHGDH过度表达细胞中，丝氨酸途径负责近50%的谷氨酸到αKG的净转化，以实现谷氨酸驱动的补体。GLDC在NSCLC细胞的TIC群体中过度表达。抑制GLDC有效地减少了TIC的增殖。在这些细胞中GLDC表达增强引起的变化中，嘧啶生物合成增加，这使得这些细胞对低剂量甲氨蝶呤抗代谢药物的治疗特别敏感。
PHGDH–3-磷酸甘油脱氢酶。GLDC–甘氨酸脱羧酶。非小细胞肺癌。TIC–肿瘤起始细胞。
最近，全基因组测序工作在部分胶质瘤、急性髓性白血病和软骨肉瘤中发现了异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和IDH2的复发突变(87–89). 然而，与上述SDH和FH的例子不同，IDH突变是通过身体获得的，并没有严格废除IDH的野生型功能，而IDH通常催化异柠檬酸脱羧为αKG。相反，IDH突变体获得了将αKG还原为2-羟基戊二酸（2HG）的新形态能力，这是一种在正常条件下仅以微量水平存在的代谢物(90). 来自多份报告的集体证据强调，2HG的病理生理作用至少部分是竞争性抑制各种αKG依赖性氧合酶，包括TET2 DNA羟化酶和JmjC组蛋白去甲基化酶(91,92). 因此，与IDH突变相关的致瘤效应似乎部分处于表观遗传放松调控的水平。例如，肿瘤相关的IDH突变足以通过2HG介导的组蛋白去甲基化抑制非转化细胞的分化(93). 此外，将突变型IDH1引入原代人类星形胶质细胞可以触发DNA甲基体的重塑，其方式与在携带突变型IDH的胶质瘤细胞中观察到的模式类似(94). 类似地，最常见的IDH1突变体（R132H）在髓系造血细胞中表达的条件敲除小鼠，其DNA甲基化的变化与IDH-突变体AML中的变化相似(95). 有趣的是，最近的证据进一步表明，分别在SDH和FH缺陷肿瘤中出现的琥珀酸和富马酸的积累（如上所述）也可能抑制各种αKG依赖性双加氧酶，导致表观遗传学修饰的类似放松(96). 另一份报告描述了一种对映体特异性机制(R（右）)-2HG，但不是（S）-2HG刺激EGLN脯氨酰羟化酶活性并导致HIF-1α降解(97). (R（右）)-2HG介导的EGLN活性升高促进了人类星形胶质细胞的生长和增殖，这一结果可能解释了为什么IDH突变的成人肿瘤似乎选择了(R（右）)-2HG对映体。在这一点上，2HG介导的效应器功能似乎是复杂的，并且似乎超出了表观遗传学特征的诱导放松。进一步研究SDH、FH和IDH1/2突变增强的机制可能会揭示2HG功能的上下文依赖性，各种αKG依赖性氧合酶的抑制，以及HIF-1α稳定在这些特定肿瘤中的作用。尽管如此，2HG可能是疾病监测中有用的生物标记物，鉴于肿瘤特异性表达的新形态酶提供的潜在治疗窗口，针对突变型IDH1/2的小分子抑制剂的开发可能是一种有吸引力的治疗策略。
过去一年来，代谢酶在某些癌症亚群中可以作为肿瘤抑制因子（SDH，FH）或癌基因（IDH1/2）发挥遗传作用的认识得到了扩展，包括两个额外的例子，其中致瘤效应与代谢基因的基因组水平改变有关().
一部分恶性乳腺和黑色素瘤细胞依赖于磷酸甘油脱氢酶（PHGDH）的高表达，PHGDH在丝氨酸生物合成途径的第一步催化3-磷酸甘油转化为3-磷酸羟基丙酮酸(98,99). 这个PHGDH公司该基因通常在许多此类肿瘤中扩增，导致PHGDH蛋白表达升高。在近70%雌激素受体（ER）阴性的乳腺癌中，尽管缺乏PHGDH公司该亚型中部分细胞系的扩增(99). PHGDH过度表达的细胞株通过糖酵解的丝氨酸生物合成途径分支显示葡萄糖碳通量增加(98,99). 此外，RNAi介导的PHGDH抑制在被指定为酶水平升高的细胞系中，但在那些缺乏这种状态的细胞中没有，导致细胞生长显著下降，丝氨酸合成减少。引人注目的是，在敲除敏感的乳腺细胞系中抑制PHGDH并不影响细胞内丝氨酸水平，而是导致αKG水平降低(99). 事实上，在PHGDH过表达细胞中，丝氨酸途径负责谷氨酸向αKG的净转化的近50%，用于谷氨酰胺驱动的无补。这些研究的结果表明，PHGDH对那些表达高水平酶的癌症具有潜在的治疗抑制作用。
另一份最近的报告描述了非小肺癌（NSCLC）肿瘤起始细胞（TICs）的分子特征识别(100). 所描述的特征特征之一是甘氨酸脱羧酶（GLDC）的过度表达，GLDC是甘氨酸裂解系统的一个组成部分，相对于缺乏研究中规定的TIC-status标记物的NSCLC细胞，GLDC的过度表达证明了肿瘤内代谢异质性的一个例子。RNAi介导的GLDC公司有效地减少肺癌TIC的增殖和致瘤性，而在正常人肺成纤维细胞中未观察到类似的治疗效果。此外，GLDC在多种其他肿瘤类型中过度表达，值得注意的是，仅活性GLDC的过度表达可以诱导3T3细胞的转化在体外并促进这些细胞的肿瘤形成体内。代谢组学分析显示，在GLDC表达增强引起的变化中，嘧啶生物合成增加，这一效应使GLDC过度表达细胞对低剂量甲氨蝶呤治疗的敏感性提高，而在对照细胞中的影响最小。也许进一步的研究将确定GLDC过度表达是否可以更广泛地用作抗叶酸敏感性的预测因子，从而为这些化疗药物可能享有更大治疗窗口的环境提供信息。甲氨蝶呤的结果进一步表明，通过协同使用抗叶酸类药物和GLDC抑制剂来治疗相关GLDC过度表达肿瘤，可能会提高疗效。
肿瘤必需氨基酸的系统性消耗
肿瘤代谢的改变不需要完全由改变或适应组成，这些改变或适应是为了满足细胞生长和增殖的需要。相反，肿瘤发生过程中的新陈代谢重组也可能导致特定代谢负债的形成，这些代谢负债虽然可能不会被选作促增殖剂，但仍会作为维持细胞生存所必须满足的额外依赖性而出现。特别是，由于相应的内源性生物合成或补救途径的缺陷，一些肿瘤类型对一种或多种氨基酸具有营养缺陷(101). 因此，这些细胞特别依赖于从细胞外血清库输入给定氨基酸。广泛在体外,体内，并且在过去60年中进行的临床评估已经证实，这种类型的代谢责任可以通过酶介导的循环“肿瘤必需”氨基酸的系统耗竭来利用，导致靶向营养缺陷型恶性细胞选择性饥饿和死亡，对正常细胞影响最小(101).
这种策略在治疗环境中最显著的例子当然是L-天门冬氨酸酶在治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）中的成功(102). 正常细胞可以通过天冬酰胺合成酶（ASNS）的催化作用内源性合成非必需氨基酸L-天冬酰胺（L-Asn），而某些ALL淋巴母细胞缺乏或表达极低水平的ASNS，因此需要摄取血清L-Asn(103–105). L-天门冬氨酸酶催化L-天门冬酰胺水解为L-天冬氨酸（L-Asp）和氨，导致细胞外池中ALL-essential L-Asn的耗竭，随后诱导营养缺陷性淋巴母细胞的选择性凋亡(106,107). 虽然最初评估作为单一药物的临床疗效，大肠杆菌L-天门冬氨酸酶II（EcAII）已成为联合化疗方案的标准成分，该方案目前在儿童ALL中具有显著的存活率，但在成人ALL的治疗中仍需进一步优化(108,109). 虽然EcAII目前被批准用于ALL的一线治疗，但其他癌症类型（如某些成人非霍奇金淋巴瘤(110)和卵巢癌(111))自那以后，已经证明对血清L-天冬氨酸的摄取也有类似的依赖性。EcAII也可以水解谷氨酰胺，尽管其效率远低于L-天冬氨酸脱酰胺的效率(112). 然而，EcAII介导的谷氨酰胺降解的临床意义和效用尚不清楚。鉴于谷氨酰胺作为一种增殖燃料的关键作用，谷氨酰胺缺乏可提高EcAII的疗效，但其他人认为谷氨酰胺水解可能反而会导致与EcAII给药相关的临床毒性(113).
值得注意的是，虽然ASNS公司转录水平是ALL对EcAII治疗敏感性的历史预测因子，过去十年的一些研究表明ASNS公司-独立的遗传和代谢决定因素也可能有助于EcAII疗效(114–116). 一个例子是通过ASNS公司t（12；21）（p13；q22）染色体易位患者的表达和天冬酰胺酶敏感性，导致TEL-AML1融合蛋白的表达。这种染色体改变发生在大约25%的儿科B细胞谱系ALL病例中(117). 尽管ASNS公司在TEL-AML1阴性患者中，表达预期与天冬酰胺酶敏感性相关，而在相反的TEL-AMP1阳性队列中，没有类似的模式(118). 令人惊讶的是，虽然TEL-AML1阳性患者通常对天门冬氨酸酶治疗更敏感，但一份报告显示，从这些患者中分离的样本显示，天门冬酰胺酶的水平几乎高出5倍ASNS公司与TEL-AML1阴性患者和健康对照组相关的mRNA(119). 因此，虽然本地EcAII在近四十年前获得FDA批准，但其功效的机制仍不完全清楚。
另一个突显肿瘤特异性氨基酸依赖性治疗性开发的新实例是，人们认识到，大部分肝细胞癌、转移性黑色素瘤和肾细胞癌表达低水平精氨琥珀酸合成酶（ASS）或存在其他尿素循环缺陷，导致宿主恶性细胞对L-精氨酸（L-Arg）缺乏营养(120). 两种精氨酸降解酶（细菌精氨酸脱酰胺酶（ADI）和人精氨酸酶I）已经在各种异种移植模型和/或早期临床试验中进行了评估，以确定其对尿素环缺陷肿瘤产生选择性毒性的能力，迄今为止取得了可喜的结果(101,121). 作为一种治疗策略，L-精氨酸的系统性消耗尤其令人感兴趣，因为恶性黑色素瘤和肝细胞癌的预后通常较差，因为用常规化疗难以治疗这些侵袭性肿瘤(120).
分解代谢酶的选择性表达
众所周知，一个特定酶家族的多个不同成员可以有效地催化许多代谢反应，尽管动力学效率存在一定程度的差异。此外，同一酶家族的成员还可以具有其他不同的分子或生物化学特征，这些特征超出了其他统一反应的催化作用。这种多样性通过以下两种途径产生：（i）不同基因编码的功能相似的酶的表达，或（ii）单个编码基因的转录后选择性剪接。人们越来越认识到，癌细胞优先以广泛或上下文相关的方式表达代谢酶家族的特定成员。
例如，一些癌症，如多形性胶质母细胞瘤（GBM）表现出表达增加和/或依赖己糖激酶2（HK2）(122,123). 己糖激酶在糖酵解的起始步骤中催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸。一般来说，HK2的表达仅限于骨骼和肌肉组织，而正常大脑和低级别胶质瘤则主要表达HK1。也许HK2在某些肿瘤中的高表达表明，这种特殊的HK在这些恶性肿瘤中赋予了一些必要的额外功能作用。
糖酵解途径中HK的下游是酶PFK1，它催化果糖-1-磷酸到果糖-1,6-二磷酸的速率限制转化。PFK1是代谢物2,6-果糖二磷酸（F2,6P）积极变构调节的靶点，其细胞内水平部分受到PFK2的调节。PFK2家族的大多数成员具有双重激酶和磷酸酶活性，因此可以根据这两种活性的比率催化F2,6P的生成或耗尽(124). 因此，四种已鉴定的PFK2酶更适合指定为PFKFB1-4，以反映额外的F2,6Pase活性。PFKFB3同工酶具有几乎可以忽略不计的磷酸酶活性，因此可以激活PFK1以通过糖酵解促进通量。PFKFB3在许多癌症中高度表达(125)，其小分子介导的抑制作用被证明在RAS转化细胞中诱导细胞抑制作用(126).
与PFKFB3相比，PFKFB4同工酶具有更高的磷酸酶与激酶活性比率，因此可以通过降低PFK1活性影响葡萄糖-6-磷酸流量向PPP的分流。最近有报道称，PFKFB4对某些前列腺癌细胞系的生存至关重要，因为它对F2,6P水平的调节对于维持这些细胞中氧化还原稳态至关重要(127). 事实上，虽然前列腺癌细胞系中PFKFB4的缺失导致活性氧的大量增加和随后的细胞死亡，但正常人前列腺上皮细胞中类似的PFKFB沉默对活性氧水平和细胞生长几乎没有影响。
谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺脱酰胺制备谷氨酸是谷氨酰胺水解和合成活性氧谷胱甘肽（GSH）的关键步骤。谷氨酰胺酶有两种主要的人类同工酶：肾脏型（GLS1）和肝脏型（GLS2），尽管它们在功能上有一些相似之处，但它们的调节却截然不同(128,129). 而Myc特异性增强GLS1的高表达并促进谷氨酰胺碳在回补中的下游利用(55,56)，p53特异性激活GLS2以支持细胞对氧化应激的防御(130). 因此，GLS1和GLS2在肿瘤发生中可能也有不同的作用。例如，与正常肝组织相比，肝细胞癌中GLS2的水平显著降低，而肿瘤细胞中的GLS2过度表达减少了集落形成(130). 此外体内Myc转化的肝细胞癌模型表明，从癌前状态到肿瘤状态的进展伴随着几个基因表达的变化，包括GLS2的显著下调和GLS1的显著上调(131). 其他证据进一步描述了GLS1抑制与各种癌细胞（如淋巴瘤、乳腺癌）的生长抑制之间的联系(132–134). 这些结果的总和表明，选择性抑制GLS1可能提供一种易于控制的治疗方法(135)尽管相应的可达到的治疗窗口可能依赖于环境。
迄今为止所描述的选择性亚型表达的最广泛研究实例集中于丙酮酸激酶（PK），该酶催化糖酵解的最后不可逆步骤——磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸并伴随生成ATP。哺乳动物PK家族有四个成员：PKL和PKR是由PK-LR系列基因、PKM1和PKM2是由PK-M系列基因。的产品PK-LR系列该基因通常仅在肝脏（PKL）和红细胞（PKR）中表达。M1和M2亚型在单个外显子上存在差异，在氨基酸水平上具有约96%的序列鉴定。尽管如此，PKM2是迄今为止所有增殖细胞中普遍表达的主要PK亚型(30,136). 此外，与异种移植模型中评估的PKM1表达细胞相比，PKM2表达细胞显示出选择性生长优势(137)尽管PKM2比PKM1具有更低的PK活性这一看似矛盾的现象(138). 然而，虽然PKM1具有组成活性，但PKM2可以通过与细胞激酶信号下游酪氨酸磷酸化蛋白的结合而受到负调控(139). 使增殖细胞中PKM2选择性表达合理化的一个重要假设是，PKM2的调节倾向使细胞能够将糖酵解中间流调节为分支合成代谢途径，而不是丙酮酸(24). 最近有进一步的报道称，ROS水平的升高可以使人肺癌细胞系中的PKM2失活(140). 这种额外的调节机制可以促进糖酵解通量转移到PPP中，作为生成NADPH以对抗氧化应激的手段。值得注意的是，与表达PKM1的细胞相比，表达PKM2的细胞也产生更多葡萄糖衍生的乳酸(137). 这一观察的潜在解决方案可能在于最近描述的一种替代糖酵解途径，在该途径中，PEP转化为丙酮酸可以被催化，而不需要相应的ATP生成，ATP的生成标志着PK介导的这种转化的催化作用(138).
进一步了解增殖细胞中PKM2的选择的一个复杂因素来自最近的一项研究，该研究证实PKM2是原发性肿瘤组织和细胞系中表达的主要PK，进一步提供的证据表明，PKM2也是匹配的对照组织和正常细胞系中表达的主要亚型(141). 这一结果与一个普遍引用的模型存在差异，该模型提出PK亚型“开关”，正常分化细胞特异性选择PKM1表达，但在重新连接到增殖代谢程序后转向PKM2表达(136). 然而，值得注意的是，尽管PKM2不一定是在增殖细胞中特异性选择的，但PKM1在这些细胞中的表达基本上不存在或仅以非常低的水平检测到(141).
PKM2可能具有超出其调节PK活性的作用。特别是，PKM2在转位到细胞核时介导的一些非代谢活动已经被描述，包括β-连环蛋白的反式激活(142)和HIF1(143). 此外，将活性四聚体PKM2调节为其非活性二聚体形式可能会带来比前面描述的更大的增殖优势。PKM2的二聚体形式主要位于高度增殖的肿瘤细胞中，可以作为一种蛋白激酶显著作用，催化STAT3转录因子的磷酸化，随后导致肿瘤相关基因如MEK5的高表达(144). 当然，PKM2的糖酵解和非糖酵化功能在分化细胞和增殖细胞中是如何平衡、调节和操纵的，还有很多问题有待解决。有趣的是，PKM2的抑制剂和激活剂都被探索为干预治疗点(19).
非遗传因素对肿瘤代谢的影响
肿瘤代谢的改变不仅仅是某些细胞自主遗传改变组合的最终结果。相反，肿瘤微环境形式的非遗传成分必须被视为影响癌细胞代谢变化的等式中的一个成分(7). 实体肿瘤的血管化较差，因此其周围环境会使肿瘤的不同区域受到氧合、pH值和营养物质可用性的时空梯度的影响(145). 因此，代谢改变也可能在一定程度上受到刺激，作为特定肿瘤细胞适应这些动态和能量应激条件的手段。
肿瘤细胞代谢调节中的遗传和非遗传决定因素之间的关系似乎很复杂，而不仅仅是因果关系。例如，微环境中波动的氧梯度可以驱动偶发性缺氧、HIF-1α的稳定以及HIF-1诱导的转录程序的相应诱导(50). 无论HIF-1诱导的转录效应是通过不适当的基因调控还是对缺氧应激的反应来促进的，其下游后果之一仍然是大量的糖酵解丙酮酸转化为分泌的乳酸。由于肿瘤微环境中的局部酸化，分泌的乳酸反过来触发额外的代谢反应。也有人认为这种乳酸驱动的酸化可以促进肿瘤侵袭和免疫逃避(146,147)这是癌症的其他标志之一(8). 此外，乳酸分泌可能在微环境中细胞之间的代谢合作和共生的更大系统中发挥作用。这种共生被描述为肿瘤代谢的“两室”模型，其特征是合成代谢的恶性细胞有可能从邻近的分解代谢细胞（肿瘤或邻近的基质细胞内）中提取高能代谢物（例如乳酸、谷氨酰胺、脂肪酸）通过营养共享网络刺激肿瘤增殖和转移(148,149). 最近出现了关于乳腺癌细胞及其邻近成纤维细胞的双室肿瘤代谢的研究(150,151)以及卵巢癌细胞及其邻近脂肪细胞(152). 对这一概念的进一步理解可能会导致抑制肿瘤微环境中能量转移过程的治疗方法的发展，并可能证明一种克服肿瘤内异质性在靶向癌细胞代谢中所构成的潜在障碍的方法。
非遗传因素也可能在影响能量代谢方面发挥额外作用。在缺氧条件下，一些细胞系通过谷氨酰胺衍生的αKG的还原羧基化作用，利用谷氨酰胺碳作为从头开始脂肪生成的主要来源(153,154). 这种IDH介导的过程产生异柠檬酸，然后异柠檬酸被异构化为柠檬酸，从而有效地改变了TCA循环的传统方向。αKG的谷氨酰胺燃料还原羧基化在线粒体缺陷细胞中起着类似的作用(155)，在葡萄糖依赖性脂肪生成方面具有类似的损害。在另一项研究中，致癌改变和肿瘤组织之间的相互作用被证明会影响葡萄糖和谷氨酰胺作为增殖燃料的不同利用(156). 虽然MET转化的小鼠肝肿瘤以葡萄糖代谢增加、谷氨酰胺分解和谷氨酰胺净合成减少为标志，但Myc诱导的肝肿瘤表现出葡萄糖和谷氨酰胺分解代谢的显著增加。此外，Myc诱导的肺肿瘤显示葡萄糖和谷氨酰胺分解代谢增加；与MET驱动的肝肿瘤类似，谷氨酰胺净积累。
肿瘤代谢研究的技术进展
事实证明，肿瘤代谢是一个通用术语，用于描述各种代谢特征的复杂集合，包括各种代谢变化，这些变化是对遗传和非遗传决定因素组合的总体反应。根据定义，这种代谢程序必须满足细胞增殖的多种需求；然而，在特定肿瘤细胞内代谢依赖性和可靠性的精确收集中存在一定程度的异质性。
对这种复杂性的认识在很大程度上得益于过去十年中各种基于组学的策略的进展。理想情况下，持续开发和整合()这些方法中的一种将导致确定新的或与环境相关的治疗靶点，以最佳平衡药物疗效和治疗窗口。此外，建立肿瘤代谢模型的努力体内应该更好地模拟临床环境中遇到的生理条件，并可能提供新方法来体内代谢分析。除了本综述中引用的几个例子外，最近的两项研究进一步证明了综合方法和体内建模在肿瘤代谢研究中的进展。
肿瘤代谢研究工具的应用与整合开发和整合组学级联的各种成分可以为肿瘤代谢研究提供新的深度。此外，这些方法不仅可以用于询问培养中的细胞系，还可以与体内用于更好地模拟人类新陈代谢的系统。
在一个例子中，利用胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型，并将其与下游生化、转录组学和代谢组学分析相结合，以确定KRas的作用机制第12天病变促进了这种特殊肿瘤的肿瘤维持(157). 最终确定KRasG12D系列在PDAC中改变葡萄糖代谢中起着重要作用，即通过刺激葡萄糖摄取和促进其流量从糖酵解转向分支合成代谢途径。
在另一个例子中，基因多样的原发性人类胶质母细胞瘤（GBM）小鼠模型分别注入13C-标记营养素，最终评估这些肿瘤的生长机制(158). 一项发现是通过丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）的通量是进入TCA循环的碳通量的主要来源，尽管先前有人提出PDH在高级别肿瘤中受到抑制(159). 这一观察结果可能表明，新陈代谢的差异可能源于是否使用体内系统与培养细胞系的对比。此外，在具有不同致癌驱动因子突变的GBM肿瘤中，葡萄糖摄取和氧化似乎没有变化，这进一步表明肿瘤代谢的复杂性在一定程度上超出了基因组足迹。
结论
近年来，我们对肿瘤代谢的研究取得了一些进展，这些进展不仅使我们更好地了解了有助于满足增殖需求的代谢变化，而且也揭示了驱动代谢重构的机制输入和上下文相关决定因素的多样性。此外，许多研究表明，代谢适应实际上也可以在转化过程中被选择。
虽然改变肿瘤代谢的普遍一致性在于肿瘤诱导适应刺激细胞快速生长的共同能力，但我们现在认识到，癌细胞的代谢特征是一个具有与疾病整体特征相同的复杂性和多样性的特征。也就是说，我们现在开始揭示肿瘤代谢程序中存在的异质性，这些肿瘤来自不同的组织、不同的组织亚型，甚至存在于单个肿瘤的细胞之间。
随着几种分析技术和建模策略的进步，我们对肿瘤代谢的理解不断发展，为代谢研究提供了系统级和集成策略的实施。最终，这些努力将理想地促进在利用癌症非典型代谢特征作为治疗干预手段方面取得进一步进展。解读遗传和非遗传成分之间的相互作用，这些成分共同促进了特定环境下的代谢重编程，这可能是确定治疗靶点的关键因素，这些靶点可以使药物发挥最大疗效，同时对正常细胞的有害影响最小().
释放代谢多样性肿瘤细胞新陈代谢重组的共同点是，改变和适应的总和最终必须提供支持细胞增殖各种需求的手段。然而，增殖解决方案产生于对遗传和非遗传决定因素的某些组合的综合反应，而这些决定因素又决定了特定肿瘤细胞的精确代谢特征和依赖性。对这种异质性的更好理解应该促进治疗策略的持续发展，在实现最大治疗窗口的同时，最好地利用代谢负债。
事实上，新陈代谢的改变似乎是癌症的一个独特标志。然而，现在我们必须接受、剖析并改进我们对这个包罗万象的名称下存在的可变性的理解。
