细胞衰老：癌症和与年龄相关的退行性疾病之间的联系？

摘要

1.衰老和年龄相关疾病

老龄化是发展各种疾病的最大风险因素，包括癌症和神经退化。这些与年龄相关的病理通常是慢性的，因此会导致长时间的严重发病，并且对许多人来说，最终导致死亡[1]. 衰老的大多数疾病和慢性病理学是独立产生的吗？或者这些疾病是由共同的生物学联系在一起的吗？

越来越多的人一致认为，后一种可能性可能确实如此。在过去的二十年里，进化上保守的信号通路已经被证实，如果加以修饰，可以显著延长寿命并延缓多种衰老表型的发生[2]. 因此，现在看来，一个或多个基本的衰老过程可能是大多数（如果不是全部）与年龄相关的病理学的基础。然而，关于这些基本衰老过程的性质，有许多想法并不一定相互排斥，也有许多机制提出这些过程是为了驱动与年龄相关的疾病。在这里，我们讨论了我们在确定一个这样的基本衰老过程方面的最新进展，以及我们关于它可能导致多种年龄相关病理的潜在机制的假设。我们的假设来源于对一种最常见的年龄相关疾病的研究：癌症。

2.癌症和衰老的退行性疾病

为了开始了解多种衰老疾病之间的联系，我们发现将与年龄相关的疾病分为两大类是有益的(图1). 我们认为第一类是功能丧失性疾病。这些疾病本质上主要是退化性疾病。也就是说，它们是由细胞、亚细胞功能、组织元素或最佳细胞或组织功能的丧失引起的。这一类的病理学示例包括许多神经退行性疾病和心血管疾病的几个方面，以及诸如黄斑变性、骨质疏松和肌肉减少等病理学。我们认为第二类是功能性疾病。这些病理通常是增生性的。因此，它们是由细胞增加以及在某些情况下获得新的细胞功能引起的。这一类的病理学示例包括良性前列腺和其他增生以及动脉粥样硬化的组成部分（平滑肌细胞增殖导致动脉增厚）。当然，在获得功能性疾病中，最突出、最致命的是癌症。

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图1

年龄相关疾病之间的关系。年龄增加了对多种病理的敏感性，这些病理可分为两大类。第一类是功能丧失性病理，本质上是登革热，导致细胞和组织失去最佳功能或根本功能的能力。示例包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）、心血管疾病和肌肉骨骼减退（例如骨骼和肌肉丧失）。第二类是功能丧失性病理学，通常在性质上是增生性的，例如细胞增殖和/或获得对机体有害的新功能。例子包括良性增生，如良性前列腺增生，导致动脉壁内膜增厚的平滑肌细胞过度增殖，当然还有癌症。一个重要的悬而未决的问题是：与年龄相关的功能丧失和功能获得性病理有不同的病因吗？还是有一种共同的生物学将所有这些衰老病理联系在一起？

在将与年龄相关的疾病分为这两类时，我们现在可以问一个更简单的问题：是否有一种常见的生物学将癌症与衰老的退行性疾病联系起来(图1)?

3.什么导致癌症？

数十年的癌症研究揭示了许多癌症发展的重要风险因素，因此我们现在了解了许多遗传和环境影响，这些影响显著增加了个人患恶性肿瘤的风险。然而，毫无疑问，患癌症最重要的风险因素是年龄的增长。在人类中，大约50岁后，癌症发病率以近似指数的速度上升[三,4]. 因此，在工业化世界的诊所中治疗的绝大多数恶性肿瘤发生在老年患者身上[5].

数十年的癌症研究还确定了两个对恶性肿瘤发生至关重要的关键因素。

第一个因素是癌细胞的内部因素——体细胞突变的积累[6]. 癌细胞通常有许多基因组改变[7]早期突变会使对维持基因组稳定性至关重要的基因失活，从而加速其获得[8]. 这些致癌突变为癌细胞提供了强大的选择性优势体内并赋予它们一些功能上重要的恶性表型。这些表型包括未经检查的细胞增殖、存活、运动和侵袭性，以及适应异位环境和在异位环境中增殖的能力，逃避免疫系统的杀伤，并改变组织微环境以支持肿瘤的生存和生长[9].

恶性肿瘤发生的第二个关键因素是癌细胞外部的一个允许的组织环境[10–12]. 正常组织微环境可以抑制突变癌细胞的增殖和存活能力；这就是为什么肿瘤细胞常常必须获得改变组织微环境的能力[13,14]. 然而，组织微环境也可以获得独立于肿瘤细胞存在的促癌状态。促进致癌组织环境的一个变量是年龄[15,16]. 衰老促进组织环境宽松的机制尚不完全清楚，无疑是多因素作用的结果。在这里，我们讨论了一个这样的因素，细胞衰老，它作为细胞对压力和损伤的反应的作用，以及它与癌症和衰老的退行性病理的已知和假设关系。

4.细胞衰老抑制癌症

细胞衰老通常是指当细胞受到潜在致癌刺激时，增殖能力基本上不可逆地丧失。衰老反应现在被认为是一种有效和高效的细胞自主的肿瘤抑制机制[17,18]. 也就是说，损伤或压力会使增殖细胞面临恶性转化的风险，从而诱导细胞衰老，以防止风险细胞启动肿瘤发生。与这一知识一致，衰老生长停滞严重依赖于p53和p16INK4a/pRB通路的功能[19,20]可以说，这是脊椎动物基因组编码的两种最强大的肿瘤抑制途径。因此，恶性肿瘤的发生需要至少一种（通常是两种）肿瘤抑制途径的遗传（突变）或表观遗传失活，从而使早期癌细胞绕过衰老检查点。

p53和p16INK4a/pRB通路建立并维持衰老生长停滞，以应对无数衰老诱导刺激。这些刺激包括端粒功能失调、非同源性DNA损伤、染色质组织破坏、某些活化癌基因的表达、强烈或持续的有丝分裂信号以及几种类型的细胞应激，包括氧化应激[21–25]. 毫不奇怪，所有这些衰老诱导刺激都可能致癌。根据我们的中心假设，许多这些刺激直接或间接导致基因组或表观基因组损伤。同样有趣的是，正如下文所讨论的，衰老细胞在多种哺乳动物组织中随着年龄的增长而增加

5.衰老相关分泌表型（SASP）

衰老生长停滞不仅仅是细胞增殖的停止，类似于静止的可逆生长停滞。相反，衰老细胞在其基因表达模式上表现出显著而明显的变化。因此，衰老细胞进入一种独特的状态，这种状态与静止或终末分化截然不同[26]. 在与衰老相关的基因表达的显著变化中，mRNA水平和许多细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的分泌都有显著增加[27–32]. 我们将这种表型称为衰老相关分泌表型（SASP）。

SASP的重要特征包括它在人和小鼠细胞之间是保守的[33]，存在于多种增殖细胞类型（成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、星形胶质细胞等）[29,34,35]，并发生体内在小鼠和人类中[27,29,31,32]. SASP在很大程度上是由细胞因子IL-1α的质膜结合形式的转录诱导及其随后通过其受体在膜内的旁吖啶信号传导启动的[36]. 继近吖啶IL-1α受体参与后，SASP依赖于p38MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）-NF-κB（核因子-κB）途径的细胞内信号传导[27,37–39] (图2)尽管p38MAPK和NF-κB决不是SASP的唯一调节器[29,31]. 对我们这里的讨论特别重要的是，SASP主要是对（epi）基因组损伤的延迟反应[40,41].

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图2

衰老细胞使用的信号机制。衰老反应的早期事件是IL-1α的表达增加，IL-1α是一种细胞因子，很少分泌，而是与并列受体结合的膜相关（并列信号）。IL-1α受体参与触发信号级联，最终激活NF-kB转录因子，转录SASP许多促炎成分的基因。衰老反应还激活了一些途径，如p38MAPK途径，这些途径最终会刺激执行衰老生长停滞的基因的转录。SASP组分还包括分泌因子，如IL-6和IL-8，可以通过自分泌信号加强衰老生长阻滞。最后，SASP组分可以通过旁分泌信号显著影响邻近细胞的行为。

SASP，或至少SASP的选定成分，可以具有显著的自分泌和旁分泌作用(图2). 如下文所述，旁分泌效应——衰老细胞改变邻近细胞行为和局部组织环境质量的能力——在癌症和衰老的背景下尤其相关。在某些生理环境下，SASP的旁分泌作用是有益的。在其他情况下，它们可能是有害的。

6.SASP的有益影响

因为SASP主要是一种基因组损伤反应[40,41]SASP的一个有益功能可能是使受损细胞能够将其受损状态传达给组织中的周围细胞。此外，SASP可能起到刺激损伤后组织再生和/或修复的作用[42,43]. 与这一观点一致，最近研究表明，皮肤损伤和某些类型的肝脏损伤会导致受损组织中某些细胞的细胞衰老。反过来，这些衰老细胞似乎对限制组织修复过程中的纤维化程度很重要。有趣的是，在这两种情况下，主要由胶原蛋白和纤维连接蛋白组成的纤维化物质的分解能力似乎是由于基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌所致[44,45]是SASP的重要组成部分[33].

SASP还包括一些可以吸引和激活免疫系统细胞的趋化因子和细胞因子。因为衰老细胞也表达细胞毒免疫细胞（如自然杀伤细胞）的配体，免疫系统可以特异性地靶向衰老细胞并杀死它们体内[44,46]. 因此，通过SASP的衰老反应包括一种促进衰老细胞最终从组织中清除的机制。

最后，SASP包括有助于加强抑制肿瘤衰老生长的因子[27,30–32]. 这些因子包括促炎细胞因子白细胞介素（IL）-6和IL-8、蛋白酶抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和多效性蛋白胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）。这些分泌的蛋白质通过激活肿瘤抑制途径的细胞内信号机制发挥作用，从而建立和维持衰老生长停滞。

7.SASP的有害影响

乍一看，肿瘤抑制机制显然是有益的，但也可能产生有害影响，这似乎是矛盾的。然而，对抗性多效性的进化理论预测了这样的情况——具体来说，可能有一些过程在生命早期有益，但在生命后期有害。这一理论的基础是观察到，对于绝大多数在具有高外在危险（感染、捕食、饥饿等）的环境中进化的生物来说，自然选择的力量会随着年龄的增长而减弱。也就是说，在我们进化史的大部分时间里，老年人在人群中所占的比例越来越小，因此很少或根本没有选择压力来改善只有在老年时才会出现的表型[47,48]. 因此，细胞衰老可能是进化拮抗多效性的一个例子，它在生命早期抑制癌症的发展，但在生命后期推动衰老和与年龄相关的病理学[4].

如前所述，衰老细胞被免疫系统靶向并消除，但在老年组织中发现的频率越来越高[49–51]. 为什么会这样还不清楚。一种可能是老化的免疫系统，它显示功能减退和紊乱[52,53]，清除衰老细胞的能力降低。此外，衰老细胞的产生可能会随着年龄的增长而增加，这是由于组织损伤的年龄依赖性加速，例如，由于线粒体逐渐受到更大的损伤，从而功能性降低，导致氧化应激增加[54]. 也有可能是恒定比例的衰老细胞逃避免疫清除，从而随着年龄的增长而不断积累。无论何种情况，细胞的长期存在可能会导致组织结构和局部环境发生显著改变，细胞分泌大量具有强大生物活性的蛋白质。事实上，情况似乎就是这样。

8.SASP与年龄相关的退行性病理学

在复杂的细胞培养模型中，衰老细胞明显破坏正常组织结构和分化功能。例如，衰老的基质成纤维细胞已经被证明扰乱了乳腺上皮细胞的正常组织和特殊功能（产奶）[55,56]. 与衰老细胞对纤维化消退的影响类似，对乳腺上皮细胞的影响在很大程度上是由于衰老细胞分泌的基质金属蛋白酶。

此外，SASP或特定SASP成分的局部组织效应也牵涉到多种与年龄相关的病理体内(图3). 例如，衰老内皮细胞的SASP与年龄相关的血管钙化有关[57]是严重心血管疾病的主要危险因素。衰老内皮细胞的促炎性SASP也被认为通过启动和促进动脉粥样硬化病变的发展而导致心血管疾病[35,58]. 同样，由于老化骨骼中氧化应激的增加，成骨细胞被认为会经历与年龄相关的细胞衰老[59]. 反过来，衰老的成骨细胞被认为可以改变骨微环境，从而促进与年龄相关的骨质疏松症的发展[59,60]. 此外，星形胶质细胞SASP的表达被认为是引发或促成神经炎症的原因，在培养的衰老细胞和从老化脑组织中分离出来的细胞中都有记录[34,61]; 神经炎症是许多神经退行性疾病的特征，被认为会导致或加剧与年龄相关的认知和运动功能下降。

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图3

衰老细胞凭借其SASP，可能促进退化性和肿瘤性衰老疾病。许多组织中的衰老细胞和癌前细胞都随着年龄的增长而增加。衰老细胞的SASP可导致组织内正常细胞失去最佳功能，导致组织退化。SASP还可以导致癌前细胞增殖并采用更多的恶性表型，从而导致全面癌症。

衰老细胞导致衰老相关变性的更直接证据可能来自对缺乏p16INK4a蛋白表达的基因工程小鼠的研究。这种蛋白是pRB抑癌蛋白的有效激活物，并且本身就是一种抑癌蛋白[62]. p16INK4a由大多数衰老细胞表达，其功能是加强衰老生长停滞；此外，p16INK4a的异位表达导致细胞增殖永久性停滞，并具有多种细胞衰老特征[20]. p16INK4a的表达在大多数成人组织中检测不到或很低，但随着年龄的增长表达增加[63–65]. p16INK4a对胚胎和出生后发育是不可或缺的。因此，p16INK4a基因缺失的小鼠在生命的第一年左右表现正常，之后开始加速发展癌症。最近，p16INK4a表达的年龄依赖性增加与大脑、骨髓和胰腺中干细胞的增殖能力下降有关[66–68]–在1岁p16INK4a缺失小鼠中，所有三种组织都显示出显著保存的干细胞更新和组织功能。这些研究没有证明p16INK4a阳性干细胞实际上正在衰老，因此，p16INK4a和年龄相关的脑、造血和胰腺功能丧失可能是由于细胞衰老以外的一个过程（或多个过程）造成的。

因此，目前，衰老细胞及其分泌表型在很大程度上是衰老退行性病变的确凿证据——它们出现在正确的时间（年龄增加）和地点（表现出与年龄相关的功能丧失和退行性病变的组织）(图3). 然而，细胞衰老是否在与年龄相关的退化中起到因果作用目前仍在猜测。

9.SASP与癌症

尽管衰老生长停滞明显抑制肿瘤，但越来越多的证据表明，SASP可以促进培养和肿瘤生长中的恶性表型体内[28,29,69–73] (图3). 在培养中，SASP是上皮-间质转变的有效诱导剂，是浸润性和转移性癌发生的关键步骤。这种活性主要归因于SASP成分因子IL-6、IL-8和GRO（生长相关癌基因）α。GROα也是一种强健的有丝分裂原，尤其是对于癌前上皮细胞，还有许多其他SASP因子。最重要的是，在小鼠异种移植研究中，衰老细胞被证明可以刺激肿瘤生长和侵袭性体内这种活性部分归因于衰老细胞分泌MMPs。尚未证明衰老细胞或SASP刺激自然发生肿瘤的进展。然而，异种移植研究支持这样的观点，即衰老细胞和（突变的）癌前细胞随着年龄的增长而积累[74]——衰老细胞的SASP可能刺激附近的癌前细胞发展为完全恶性(图3).

10.SASP与远距离损伤：一个假设

如前所述，SASP的一个重要特征是它主要是对基因组或表观基因组损伤的反应。也就是说，被大多数刺激诱导衰老的细胞具有持续的DNA损伤和DNA损伤信号，这是建立和维持SASP所必需的[40,41]. 在这方面，生长受阻的衰老细胞和增殖性癌细胞有一个共同的表型：大多数癌细胞在基因组上不稳定，并且具有持续的DNA损伤和DNA损伤信号[75,76]. 鉴于这种相似性，癌细胞也倾向于分泌许多因子来改变组织微环境以促进肿瘤生长，这也许并不奇怪[10–13]. 事实上，绕过p16INK4a-和p53的受损细胞会加剧衰老检查点，从而导致持续的DNA损伤而增殖[77]表达与衰老细胞SASP显著重叠的分泌表型[29,33,40]. 因此，SASP可以更广泛地被视为与衰老反应相关但不一定特定的损伤反应。

除了创造局部组织环境外，还可以促进退化和/或恶性肿瘤的发生(图3)原则上，衰老或受损细胞的SASP会产生全身效应。因此，我们假设衰老和/或受损细胞在衰老过程中的积累可能是流动因子的来源，尤其是促炎因子，不仅驱动局部病理，也驱动远端病理。例如，皮肤中衰老或受损细胞的SASP随着年龄增长而增加[65,78,79]可能导致或促成循环炎性细胞因子（如IL-6）随年龄增长而升高，而IL-6又被认为会促进多种慢性退行性疾病和癌症[80–82]. 也就是说，一个组织中的细胞损伤和伴随的SASP可能会产生系统性因素，促进远端组织的变性和增生。这种远距离损伤假说对于基础科学家和临床医生如何看待包括癌症在内的与年龄相关的疾病具有重要意义。

虽然没有直接证据证明这种与年龄相关的病理学的远距离损伤假说，但在文献中有许多关于循环系统因子在衰老过程中发生改变的例子。此外，有证据表明，至少其中一些改变可以介导与年龄相关的组织功能减退。在某些情况下，最显著的是骨骼肌修复和功能，有益的系统因子似乎在老龄动物中耗尽[83]而在其他情况下，有害的系统因素似乎在老龄动物中增加[84,85].

重要的是，有少量文献支持这样一个概念，即某些病理学可以改变系统环境，从而使明显无关的病理学恶化[86–88]. 例如，副肿瘤性神经综合征——病因不明的神经综合征，通常先于癌症的诊断，而癌症在临床上与神经症状明显无关——长期以来被认为是恶性肿瘤的罕见并发症，但有充分的文献证明；在某些情况下，这种综合征的因素似乎是由自身免疫反应引起的，但在其他情况下，自身抗体似乎只是标记物，导致这种综合征发生的肿瘤衍生因素尚未确定[87]. 在大多数癌症病例中，没有证据表明存在副肿瘤性神经综合征，越来越清楚的是，恶性肿瘤可以在遥远的解剖部位主动干扰宿主器官[12]. 也许这方面最引人注目的例子——也是与我们的假设最相关的例子——是最近在小鼠身上发现异种移植瘤可以通过肿瘤衍生的炎症因子导致远端明显健康组织的DNA损伤[89].

这里提出的“远距离损伤”假说有可能以目前临床上尚未考虑的方式解释与年龄相关的合并症。目前，与年龄相关的病理学被视为整体实体。除了非常具体的疾病表现或治疗外，心脏病学家很少考虑心脏病如何影响癌症的发展，肿瘤学家很少考虑上皮肿瘤对心血管健康或神经退行性变的影响，等等。我们的假设假设，至少对于由受损或衰老细胞引发的病理，疾病状态可以通过可溶性介质相互作用，当然生理和其他因素也可能导致疾病相互作用。此外，我们的假设表明SASP是一个很有希望的干预靶点，可以同时针对多种与年龄相关的病理学，包括退行性和肿瘤性。

脚注

参考文献