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生物标记研究。2021; 9: 27.
2021年4月20日在线发布。 数字对象标识：10.1186/s40364-021-00278-9
预防性维修识别码：PMC8056546号
PMID：33879256

对m的新见解6癌症中的A-RNA甲基转移酶METTL3

蔡一清,#1 瑞丰,#2 天阁路,1 陈晓敏,1 周向祥,通讯作者1,2,三，4,5,6和王欣（Xin Wang）通讯作者1,2,三，4,5,6
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摘要

N6-甲基腺苷（m6A） 是高等真核细胞中普遍存在的内部RNA修饰。作为枢纽6RNA甲基转移酶样3（METTL3）是一种调节因子，负责m细胞生长过程中的甲基转移6修改。这种表观遗传调控有助于RNA的结构和功能调控，并进一步促进肿瘤发生和肿瘤进展。越来越多的证据表明METTL3在多种人类癌症中发挥着关键作用。在这里，我们系统总结了METTL3与RNA之间的相互作用，并阐明了METTL 3在人类癌症中的多种功能。METL3在多种肿瘤中异常表达。METTL3升高通常与肿瘤的快速进展和不良预后相关。另一方面，METTL3也可能在几种癌症中起到抑癌作用。基于METTL3的促瘤作用，进一步讨论了应用METTL3抑制剂的可能性，有望为抗肿瘤治疗提供新的见解。

关键词：N6-甲基腺苷，METTL3，RNA调节，肿瘤发生

介绍

表观遗传学促进基因组在多个层面上的功能可塑性[1]. 作为经典的化学修饰，5-甲基胞苷（m5C） ，5-羟甲基胞苷（hm5C） ，N4-乙酰胞苷（ac4C） 和N6-甲基腺苷（m6A） 主要参与RNA的表观遗传学修饰[2]. 在各种修改中，m6A是编码和非编码RNA中最常见和最有效的修饰[三,4]. m的重要性6生理和病理过程中已经认识到一种改变[5——7]. 同时，m6修饰物在酵母和植物中也起着关键作用[8,9].

m的动态进程6修改是由“作者”、“橡皮擦”和“读者”之间的交互驱动的[10,11]. m6沉积主要由“作者”进行，而修改位置随后由m“读取”6A识别蛋白或被m“擦除”6A去甲基酶[12]. 尤其是含有甲基转移酶样3（METTL3）的人N6-甲基转移酶复合物（MTC）[13]，梅特尔14[14]、Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）[15]，梅特尔16[16]，KIAA1429[17]，锌指CCCH-型含13（ZC3H13）[18]，RNA结合基序蛋白15（RBM15）[19]和Cbl类原癌基因1（CBLL1）[20]负责甲基转移。作为MTC的核心组件[21]，METTL3主导催化核心并执行N6-甲基化酶催化活性[22]. METTL3的失调显著影响总m6甲基化水平[23]. 此外，复合物的非催化成分也有助于RNA甲基化进程。METTL14协助构建RNA结合支架，提高METTL3的RNA结合能力，从而增强METTL4的催化作用[24]. 此外，WTAP可以促进METTL3和METTL14的核斑点定位[24]. 除了基本成分外，最近的研究表明METTL16、KIAA1429、ZC3H13、RBM15和HAKAI参与了6以各种方式进行修改[12].

众所周知，RNA甲基化影响RNA的代谢过程和功能调节。作为MTC的关键成分，METTL3主要影响转录后的遗传修饰（图1). 基因修饰导致生物过程的变化，包括细胞生长、迁移、分化和炎症反应[25]. 最近，越来越多的研究揭示了m的积累6人类癌症中的一种修饰，表明METTL3在肿瘤发生和肿瘤进展中的重要作用[26]. 在这篇综述中，我们系统地总结了METTL3在不同人类恶性肿瘤中的作用，并进一步讨论了METTL 3抑制剂的潜力。

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在细胞核中，METTL3通过识别3'UTR m促进mRNA剪接6A位于信使核糖核酸上，从而改变信使核糖核酸的结构。此外，METTL3还从细胞核转运到细胞质，并进一步促进mRNA的翻译和降解

METTL3与RNA在人类癌症中的相互作用

METTL3的甲基转移酶活性可在细胞核和细胞质中检测到[27]提示METTL3可以通过多种方式调节RNA的代谢和功能。另一方面，METTL3的表达和功能也可以通过非编码RNA来调节。

METTL3调节信使RNA（mRNA）的成熟、运输和翻译

METTL3参与mRNA的调控，包括mRNA的成熟、运输和翻译[25]. METTL3主要促进mRNA的成熟、剪接和转运6前mRNA中的A与前mRNA成熟的加速有关[27]. 在前mRNA产生后，剪接区域的甲基化会影响前mRNA的剪接，从而产生不同的成熟mRNA序列[28]. 此外，增加m6A on成熟mRNA通过促进细胞质转运降低mRNA的核分数[17]. 在富含METTL3的细胞质中，METTL4通过稳定mRNA显著增强mRNA翻译[29]. 机械方面，m6成熟mRNA的编码序列（CDS）、3′UTR和终止密码子附近的区域经常发生修饰[24]. 特异性识别m的识别蛋白6富含A的区域，用于稳定mRNA并进一步增强mRNA的翻译6依赖A的方式[24]. 此外，特定转录因子和METTL3之间的相互作用也可以促进翻译。例如，METTL3和真核翻译起始因子3亚单位h（eIF3h）之间的功能相互作用是增强翻译和致癌转化所必需的[30]. 除了促进作用外，METTL3还可以增加mRNA的衰减[31]揭示了METTL3对成熟mRNA的双重作用。

METTL3促进非编码RNA的成熟和激活

米6修饰可以调节非编码RNA的成熟、运输、稳定性和降解，最终影响肿瘤细胞的生物功能[32]. METTL3被证明可以促进microRNA（miRNA）的成熟和激活。米6对原miRNA（pri-miRNA）的修饰直接促进了pri-miRNA的成熟，从而促进了肿瘤的进展[33]. 例如，METTL3调节了miR221/222的成熟度6膀胱癌（BC）中的A依赖方式。成熟miR221/222抑制10号染色体（PTEN）上磷酸和张力同源性缺失的表达，以加速肿瘤生长[34]. 此外，METTL3诱导的成熟miR-1246可通过抑制萌发相关EVH1结构域蛋白2（SPRED2）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进结直肠癌（CRC）的侵袭和远处转移[35]. 另一方面，METTL3可以通过调节长非编码RNA（lncRNA）间接促进miRNA的激活。高甲基化lncMALAT1诱导的miR-1914-3p活化明显增强了YAP的表达，导致非小细胞肺癌（NSCLC）的快速进展和治疗耐药性的增强[36].

非编码RNA调节METTL3的表达和功能

非编码RNA，包括miRNA和lncRNA，通过调节METTL3参与肿瘤进展。miRNA作为METTL3的特异转录因子，可以降低METTL4的表达和功能，从而逆转METTL5的促瘤作用[37——39]. lncRNA也参与METTL3的调节。例如，LINC00470和METTL3之间的相互作用促进了PTEN mRNA的降解，并进一步促进了胃癌的发展和进展[40]. 此外，lncRNA Rho GTP酶激活蛋白5（ARHGAP5）-AS1募集METTL3以增强ARHGAP5 mRNA的稳定性，最终导致GC的不良预后和化疗耐药性[41].

METTL3通过RNA甲基化介导肿瘤发生

越来越多的研究表明，METTL3参与肿瘤进展的各个方面，包括肿瘤干细胞的维持、肿瘤生长、侵袭、迁移和耐药性。

胃肠道肿瘤

GC公司

侵袭性GC通常伴有METTL3的高表达，提示METTL4在GC中的致癌作用[42]. METTL3的升高被证明可以促进肿瘤的生长、转移和治疗耐药性6A相关模式[43]. METTL3通过诱导m促进肿瘤生长6糖代谢癌基因和速率限制酶mRNA的沉积。MYC和SEC62以前在GC中被鉴定为致癌基因。丰富的m6不仅在MYC靶向基因的组成分子上检测到沉积，而且还导致MYC的过度表达[44,45]. 另一项研究表明，METTL3促进了SEC62 mRNA在细胞内的稳定性6通过抑制Bax-caspase3通路进一步抑制肿瘤细胞凋亡[46]. 除了致癌基因外，有氧糖酵解在肿瘤发生中也被激活[47]. 机械方面，m6一种修饰增强了肝癌衍生生长因子（HDGF）的表达，HDGF可以激活溶质载体家族2成员4（GLUT4）和烯醇化酶2（ENO2）以增强肿瘤细胞中的有氧糖酵解[48]. 此外，METTL3和lncRNA LINC00470之间的相互作用通过破坏PTEN mRNA的稳定性促进肿瘤生长[40].

肿瘤转移和治疗耐药是侵袭性GC的特征[43]. 上皮间充质转化（EMT）和血管生成为细胞迁移提供了适当的条件。METTL3诱导含1的锌指MYM型（ZMYM1）的过度表达，从而通过抑制E-cadherin的激活促进EMT过程[49]. 同时，在METTL3的调节下，EMT相关标记物的表达水平显著增加，尤其是生长因子非依赖性1（GFI-1）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）[43]. 血管生成过程，尤其是人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖和导管的形成，与METTL3的过度表达相关，随后促进癌细胞的侵袭和远处迁移[48]. METTL3对耐药性的贡献也得到了验证。从机制上讲，METTL3在被lncRNA ARHGAP5-AS1招募后有助于ARHGAP05 mRNA的稳定，然后诱导化疗耐药[41].

另一方面，METTL3在一定条件下可以抑制肿瘤的进展。Xie等人报告说，METTL3促进了6碱性亮氨酸拉链ATF-like转录因子2（BATF2）mRNA的修饰甲基化BATF2通过稳定p53蛋白和抑制细胞外调节激酶（ERK）磷酸化发挥抑瘤作用[50]. 此外，METTL3-high GC细胞更倾向于通过mTOR（雷帕霉素）抑制剂6A-DGCR8-相关机构[51].

肝细胞癌（HCC）和胆囊癌

METTL3的增加不仅与肿瘤的发生有关，而且与HCC的快速进展和不良预后有关[52,53]. METTL3通过调节细胞因子信号转导抑制因子2（SOCS2）促进肿瘤进展[54]，RAD52图案1（RDM1）[55]和蜗牛[56]. 取决于m6SOCS2 mRNA的修饰在功能上被沉默，从而促进肝癌细胞的增殖、迁移和干细胞的维持[54]. METTL3诱导的RDM1超甲基化抑制了RDM1的表达，导致肿瘤进展中Ras/Raf/ERK通路的激活[55]. 此外，METTL3加速了蜗牛的积累，这对致癌特性的持久性至关重要[56]. 另一方面，METTL3也对致癌非编码RNA起作用[57]. METTL3的升高有助于增强miR-6079和lncRNA LINC00958的表达，从而增强有氧糖酵解[57,58]. 最近还报道了METTL3对肝癌细胞的化学敏感性调节。在机械方面，METTL3增强了METTL3-m中叉头盒O3（FOXO3）mRNA的稳定性6A-YTHDF1依赖性方式，随后促进索拉非尼敏感性并抑制血管生成和自噬相关途径[59].

与肝癌一致，METTL3的促肿瘤作用最近在胆囊癌中被发现。METTL3通过m6A诱导miR-92b-3p成熟，随后激活磷脂酰肌醇3′-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）途径[60].

CRC公司

METTL3的异常表达被认为是大肠癌发展过程中的常见事件，在大肠癌的发展过程中，METTL4通过调节靶基因和通路介导肿瘤的发生6依赖A的方式。Li等人报告说，SRY-box 2（SOX2）mRNA的甲基化有效地阻止了SOX2 mRNA的降解，从而引发CRC细胞的自我更新、增殖和迁移[61]. 此外，上调细胞周期蛋白E1[62]，激活miR-1246-SPRED2-MAPK轴[35]以及抑制SOCS2[63]和yippee-like 5（YPEL5）[31]也由METTL3催化的m6修改。METTL3也调节有氧糖酵解的限速酶。己糖激酶2（HK2）和GLUT1的过度表达归因于METTL3-m6A-IGF2BP2/3依赖机制和进一步加速糖酵解以加速肿瘤生长[64]. 除了促进肿瘤的作用外，一些研究还证明了METTL3在细胞迁移中的抑癌作用，这意味着METTL4在CRC中的作用是一把双刃剑[65]. 此外，METTL3对治疗耐药性也有双重影响。超甲基化显著提高了p53 R273H突变和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5）的总蛋白水平，从而增强了耐药性[66,67]. 相反，METTL3/14的缺失通过激活干扰素-γ（IFN-γ）/信号转导子和转录激活因子1（STAT1）/干扰素调节因子1（IRF1）通路增强了抗PD-1治疗的敏感性[68].

胰腺癌（PC）

累积的研究已确定METTL3是PC的独立预后因素[69]. METTL3的高表达通过促进miR-25-3的成熟和PI3K/AKT通路的激活促进肿瘤生长和转移[70]. 同时，超甲基化依赖于MAPK级联、泛素修饰和RNA过程调节的失调，从而导致化疗和放射耐受[71]. 功能富集分析进一步证明METTL3可以参与肾上腺素刺激反应和中性粒细胞介导的免疫反应，但其潜在机制有待进一步研究[72].

呼吸道肿瘤

鼻咽癌（NPC）和口腔鳞状细胞癌（OSCC）

众所周知，较高的METTL3与晚期和远处转移相关，表明METTL 3在鼻咽癌中的促瘤作用[73,74]. 据报道，METTL3通过调节鼻咽癌相关基因的功能促进肿瘤生长和转移。锌指蛋白750（ZNF750）和zeste同源物2增强子（EZH2）被鉴定为鼻咽癌的抑癌基因，可抑制鼻咽癌细胞的生长和转移[75]. METTL3促成了m6ZNF750的修饰通过抑制ZNF750/成纤维细胞生长因子14（FGF14）信号传导抑制细胞凋亡[76]. METTL3还抑制EZH2的翻译，从而增加细胞周期素依赖性激酶抑制剂1C（CDKN1C）的表达以促进细胞存活[74]. 此外，Snail在METTL3的调节下可以促进肿瘤的侵袭和转移。从机械上讲，鼻咽癌细胞的流动性可以通过METTL3-m增强蜗牛的表达6A-IGF2BP2相关机构[77].

与NPC一致，METTL3的过度表达与OSCC的肿瘤发生有关。Liu等人发现METTL3可以通过METTL3-m促进OSCC的生长和转移6A-IGF2BP1-BMI1轴[78]. 此外，METTL3增强了METTL3-m中MYC的稳定性6A-YTHDF1介导的方式，从而刺激肿瘤进展[79]. 综上所述，METTL3可能在OSCC中发挥致癌作用。

肺癌

METTL3先前被确定为非小细胞肺癌治疗的潜在靶点。METTL3的异常表达在多方面参与了非小细胞肺癌的发生。METTL3介导的m6METTL3-m中YAP mRNA的修饰增强翻译6A-YTHDF3依赖方式，随后促进肿瘤干细胞的生成[36]. METTL3安装m6在lncRNA ABHD11-AS1上沉积，然后增强有氧糖酵解以促进肿瘤进展[80]. 此外，METTL3的功能激活可促进肿瘤快速生长和EMT，这取决于PI3K/AKT通路的激活和EZH2的过度表达[38,80]. 特别是，METTL3诱导miR-143-3p和血管抑制素-1（VASH1）的消除导致脑转移增强[81]. 此外，METTL3能积极介导自噬相关通路，并进一步诱导吉非替尼耐药，表明METTL 3在非小细胞肺癌治疗中的潜在作用[82].

除非小细胞肺癌外，数据集分析显示肺腺癌（LUAD）中METTL3上调，这与患者预后不良有关[83]. 尽管METTL3被认为是LUAD的潜在生物标志物，但其具体机制仍有待进一步探讨。

泌尿系肿瘤

肾细胞癌

据报道，METTL3在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中频繁改变，这意味着METTL 3在ccRCC中具有潜在的预测价值[84]. 此外，METTL3与关键生物过程（包括EMT、氧稳态、白细胞迁移等）之间的密切联系被新发现[85,86]. 由于到目前为止，潜在机制尚不充分，因此有必要进行功能研究，以探讨METTL3在ccRCC中的潜在机制。

不列颠哥伦比亚省

METTL3升高与BC患者预后不良相平行，提示METTL_3在BC患者中的预后价值和促癌作用[87]. 研究表明，METTL3通过不同机制促进肿瘤快速生长、侵袭性侵袭和自我更新维持。丰富的m6CUB结构域包含蛋白1（CDCP1）mRNA在3'UTR上的沉积通过METTL3-m刺激细胞增殖和转化6A-YTHDF1轴在体内和体外[88]. 类似地，m6粘附分子整合素α-6（ITGA6）mRNA 3’UTR内的修饰使ITGA6以YTHDF1/3依赖的方式表达，从而调节BC的侵袭性表型[89]. 此外，METTL3正向调节内源性AF4/FMR2家族成员4（AFF4）的表达。肿瘤的快速生长和侵袭性归因于METTL3诱导的AFF4/NF-κB/MYC通路，而BC干细胞的自我更新维持是通过METTL3-AFF4-SOX2轴实现的[90,91]. 肿瘤抑制基因，如含有SET结构域7（SETD7）和Kruppel-like factor 4（KLF4），在METTL3的调节下迅速降解[92]. 此外，METTL3对与PTEN抑制相关的pri-miR221/222进行成熟，导致BC患者预后不良[34].

前列腺癌（PCa）

METTL3作为PCa的癌基因，促进肿瘤的发病和转移[93]. 从机制上讲，METTL3显著增强MYC的表达，导致前列腺癌的发展和进展[94]. 此外，METTL3-淋巴增强因子1（LEF1）轴激活了METTL3-m中的Wnt通路6A-IGF2BP2依赖方式，从而促进细胞增殖和迁移能力[95]. 此外，METTL3的缺失通过抑制声波刺猬（SHH）通路中的GLI1，干扰肿瘤细胞的增殖和永生[96]. 除肿瘤生长外，骨转移与较高水平的METTL3呈正相关。METTL3诱导的人类抗原R（HuR）的激活导致整合素β1（ITGB1）mRNA的稳定性，从而增强前列腺癌的骨转移[97].

神经系统肿瘤

胶质母细胞瘤（GBM）

米6一种修饰确实参与了GBM的肿瘤发生，但METTL3的作用存在争议。甲基化富集分析表明6沉积通常集中在介导细胞生长、自我更新和代谢调节途径的转录物中[98]. 上调METTL3通过调节RNA编辑酶和YTHDF2介导的RNA衰变，在机制上维持胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的激活[99]. 此外，METTL3还独立于甲基化酶催化介导GBM的肿瘤发生。METTL3和组蛋白介导的修饰之间的直接相互作用提高了癌基因的翻译，包括SOX2、层裂样转录因子2（SALL2）、少突胶质细胞谱系转录因子2和POU类3同源异型盒2（POU3F2）[99]. 另一方面，METTL3通过调节m来增强抗γ辐射能力6SOX2的修饰，表明METTL3在治疗耐药性中的重要作用[100].

GSC与m呈负相关6最近对一项修改进行了说明。METTL3/14的耗尽反过来增强了细胞增殖和自我更新能力，从而增强了GSC的致瘤特性[101]. METTL3还可损害胶质瘤细胞的增殖和迁移，表明METTL4在GBM中具有双重作用[102].

妇科肿瘤

乳腺癌

先前的研究报道，METTL3通过调节BCL-2、乙型肝炎X相互作用蛋白（HBXIP）和p21的表达，促进乳腺癌细胞增殖6A类[37,103,104]. 乳腺癌的治疗耐药性也依赖于6基于A的外转录机制。METTL3产生的阿霉素抗性诱导了前miRNA-221-3p的成熟[105]而三苯氧胺耐药性是由METTL3介导的腺苷酸激酶4（AK4）过度表达引起的[106]. 相反，三阴性乳腺癌（TNBC）预后不良与METTL3的低表达有关，提示METTL 3的抑瘤作用[107]. METTL3通过增加细胞外基质（ECM）的分子量，在机械上抑制TNBC细胞的流动性和对ECM的粘附6III型胶原α的修饰METTL3通过增加细胞外基质（ECM）的数量，抑制TNBC细胞的流动性和对细胞外基质的粘附6胶原III型α1链（COL3A1）的修饰[107]. 总之，评估了METTL3在乳腺癌中的不同功能，METTL3的各种功能值得进一步验证。

卵巢癌和子宫内膜癌

据报道，METTL3可促进卵巢癌的肿瘤进展。METTL3诱导m6子宫内膜样上皮性卵巢癌靶基因转录本的修饰，包括eIF3c、AXL、集落刺激因子1（CSF-1）、卷曲类受体10（FZD10）等[108]. 甲基化诱导的上调AXL特异性促进EMT加速肿瘤进展[109]. METTL3还参与卵巢癌致癌途径的调控。METTL3下调BCL-2相关的凋亡途径以抵抗卵巢癌细胞的凋亡[110]. 此外，METTL3通过促进miR-126-5p的成熟和进一步增强PTEN的抑制来介导AKT通路的激活，而PTEN是miR-126-5的靶向物[111].

与卵巢癌相比，METTL3在子宫内膜癌的发病机制中起到抑癌作用。从机制上讲，METTL3降低可能导致AKT通路激活，从而促进子宫内膜癌细胞的快速增殖[112].

宫颈癌（CC）

METTL3被确定为CC的一个独立预后因素，因为它与肿瘤进展和患者的低生存率有明显的相关性[113,114]. 增加METTL3可以通过不同的机制促进CC的快速生长。METTL3的过度表达稳定了RAB2B mRNA，以IGF2BP3依赖的方式促进细胞增殖[115]. 此外，METTL3参与了6A调节的糖酵解是肿瘤生长的重要标志之一。METTL3增强了METTL3-m中丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）和HK2 mRNA的稳定性6A-YTHDF1依赖方式，最终促进肿瘤生长和化疗耐药[116].

恶性血液病

急性髓细胞白血病（AML）

AML是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤（HM），以各种遗传异常和表观遗传失调为特征[117,118]. 与正常祖细胞相比，METTL3在AML细胞中更为丰富，体内外细胞分化和凋亡均下降[119,120]. 从机制上讲，METTL3的表达增加促进了MYC、BCL-2和PTEN mRNA的翻译，同时抑制了AKT的促分化作用[119].

其他类型的血液恶性肿瘤

最近的研究表明，METTL3参与了B细胞源性血液恶性肿瘤的发展和进展。最近报道了METTL3在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中的异常表达。ETV6/RUNX1（E/R）阳性队列中METTL3的低表达与高复发率相关[121]. 与B-ALL相比，B细胞淋巴瘤中METTL3表达上调。与ALL相比，m6在细胞分裂和RNA代谢的调节途径中增加了一个修饰，但也涉及到套细胞淋巴瘤（MCL）的良好生存[122]. 此外，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中METTL3的升高促进了色素上皮衍生因子（PEDF）转录物的表达，从而激活Wnt通路加速细胞增殖[123]. 由于目前METTL3的具体机制尚不充分，因此仍需对HM中METTL3.进行进一步研究。

头颈部鳞状细胞癌和甲状腺癌

新的研究已经证明METTL3在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和甲状腺癌（TC）中的关键作用。数据集分析显示，METTL3在HNSCC中的表达水平较高，这与OS较差和肿瘤分级进展有关[124]. 同样，METTL3高表达，与TC预后不良密切相关[125]. METTL3在机械上调节METTL3-m中HNF1同源盒A（HNF1A）的表达6A-IGF2BP2依赖的方式，最终增强肿瘤细胞的迁移能力并激活Wnt途径[125].

靶向METTL3的抗肿瘤治疗

基于METTL3的多种功能，靶向METTL4可能为癌症的个体化治疗带来新的前景。同时，根据METTL3抑制剂的结构和功能特点，其开发是可行的。METTL3的功能域可以被视为抑制剂的靶点[126]. 特别是，METTL3中的辅因子S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）负责甲基转移，其中小分子络合物的竞争性结合可以有效降低甲基转移酶的活性[127]. 从另一个角度来看，METTL3通常与肿瘤的耐药性有关。在几种癌症中检测到METTL3诱导的化疗耐药性[41,66,82,105]表明METTL3的功能抑制可能会恢复肿瘤细胞的化疗敏感性[127]. 此外，METTL3/14的缺失可通过激活IFN通路增强抗PD-1治疗的疗效[68]. 因此，靶向METTL3可能被认为是一种有希望的肿瘤靶向治疗方法。

讨论

METTL3介导的多功能m6已经确定了肿瘤发病机制和进展的改变（表1)这是通过调节靶基因的表达和功能来实现的（图2). 鉴于METTL3的促肿瘤作用，靶向METTL4为肿瘤靶向治疗带来了光明的前景。然而，还需要更多的研究来探索METTL3的新功能。

表1

METTL3在人类癌症中的多种功能

癌症类型表达式角色目标生物功能和潜在机制参考
GC公司向上癌基因MYC公司通过增强MYC表达促进肿瘤进展[44,45]
第62节通过抑制凋亡途径促进抗凋亡[46]
高密度生长因子通过GLUT4和ENO2激活有氧糖酵解，促进肿瘤生长[48]
LncRNA LINC00470通过功能性抑制PTEN促进肿瘤生长[40]
ZMYM1型通过抑制E-钙粘蛋白表达促进EMT[49]
GIF-1和α-SMA增强细胞流动性和即时转移[43]
ARHGAP5号机组通过稳定ARHGAP5 mRNA增强化学放射抗性[41]
抑制器电池2通过抑制ERK通路抑制肿瘤进展[50]
DGCR8提高mTOR抑制剂的化疗敏感性[51]
肝癌向上癌基因SOCS2系列增强细胞增殖、迁移和干细胞维护[54]
RDM1型激活Ras/Raf/ERK通路促进肿瘤进展[55]
蜗牛通过调节蜗牛来保持致癌特性[56]
miR-6079和LINC00958通过激活mTOR途径增强有氧糖酵解[57,58]
抑制器FOXO3公司促进索拉非尼敏感性，抑制血管生成和自噬[59]
胆囊癌向上癌基因miR-92b-3p基因抑制PTEN促进肿瘤进展[60]
CRC公司向上癌基因SOX2标准促进自我更新、细胞生长和转移[61]
细胞周期蛋白E1促进肿瘤生长[62]
miR-1246通过激活MAPK通路促进肿瘤进展[35]
SOCS2和YPEL5促进肿瘤进展[31,63]
HK2和GLUT1加速有氧糖酵解促进肿瘤生长[64]
P53和LGR5诱导化疗耐药[66,67]
STAT1和IRF1通过抑制干扰素途径增强抗PD-1治疗的抵抗力[68]
个人计算机向上癌基因miR-25-3p通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤生长和转移[70]
MAPK公司诱导化学和放射抗性[71]
NPC公司向上癌基因ZNF750型通过抑制ZNF750-FGF14通路抑制细胞凋亡[75]
EZH2型上调CDKN1C促进转移[74]
蜗牛通过增加蜗牛mRNA的翻译增强转移[77]
OSCC公司向上癌基因BMI1公司促进细胞增殖和转移[78]
MYC公司通过增加MYC的表达促进肿瘤进展[79]
非小细胞肺癌向上癌基因YAP公司刺激干细胞生成并促进肿瘤进展[36]
lncRNA ABHD11-AS1增强有氧糖酵解促进肿瘤进展[80]
PI3K系列通过激活AKT途径加速肿瘤生长[38]
EZH2型通过抑制EZH2的表达促进肿瘤转移[80]
miR-143-3p和VASH1通过消除miR-143-3p和VASH1促进脑转移[81]
自噬诱导化疗耐药[82]
不列颠哥伦比亚省向上癌基因CDCP1型通过增强CDCP1表达刺激细胞增殖和转化[88]
ITGA6公司通过增强ITGA6表达增强肿瘤细胞的侵袭性特征[89]
楼面竣工标高4通过激活MYC加速肿瘤生长和侵袭[90]
通过激活SOX2维持干细胞的自我更新能力[91]
SETD7和KLF4通过抑制SETD7和KLF4的表达促进肿瘤进展[92]
221/222年初PTEN功能抑制导致BC预后不良[34]
PCa公司向上癌基因MYC公司促进肿瘤进展[94]
LEF1级通过激活Wnt通路促进细胞增殖和转移[95]
GLI1型通过激活SHH途径促进细胞生长和存活[96]
HuR公司通过增强ITGB1的表达促进骨转移[97]
GBM公司向上癌基因SOX2、SALL2、OLIG2和POU3F2提高癌基因的翻译以激活干细胞[99]
SOX2标准通过提高SOX2表达增强γ辐射抗性[100]
乳腺癌向上癌基因BCL-2、HBXIP和p21通过增强癌基因的表达促进细胞增殖[37,103,104]
前miRNA-221-3p通过促进miRNA成熟诱导阿霉素耐药[105]
AK4型诱导三苯氧胺抵抗[106]
TNBC公司向上抑制器COL3A1系列抑制细胞流动性和ECM粘附[107]
卵巢癌向上癌基因eIF3c、CSF-1和FZD10促进肿瘤进展和不良预后[108]
AXL公司通过增加AXL的翻译促进肿瘤进展[109]
BCL-2型通过抑制BCL-2相关通路抑制细胞凋亡[110]
miR-126-5p通过抑制PTEN促进细胞生长、迁移和侵袭[111]
子宫内膜癌向上抑制器AKT调节器通过抑制AKT途径抑制增殖和致瘤性[112]
科科斯群岛向上癌基因RAB2B型通过增加RAB2B表达增强细胞增殖[115]
PDK4和HK2增强有氧糖酵解，促进肿瘤生长和化疗耐药性[116]
反洗钱向上癌基因MYC和BCL-2促进细胞生长和抗凋亡[119]
PTEN公司通过抑制AKT通路抑制细胞分化
DLBCL（DLBCL）向上癌基因佩德夫通过激活Wnt途径促进细胞增殖[123]
HNSCC公司向上癌基因lncRNA LNCAROD促进细胞增殖和转移[124]
总费用向上癌基因HNF1A公司通过激活Wnt途径增强迁移[125]
保存图片、插图等的外部文件。对象名为40364_2021_278_Fig2_HTML.jpg

METTL3通过靶向下游底物调节肿瘤发生和肿瘤进展。METTL3参与许多细胞过程，包括肿瘤生长(一)，治疗反应(b条)和转移(c（c）)

先前的研究表明，METTL3通常调节靶基因6依赖A的方式。此外，METTL3的生物学功能可以独立于甲基化酶催化活性。例如，METTL3与核糖体的直接结合促进了METTL 3与翻译起始的相互作用，从而增强了mRNA的翻译，促进了肺癌的肿瘤进展[128]. 此外，METTL3还通过调节组蛋白修饰表现出共转录相互作用[129]表明METTL3可以与其他类型的表观遗传修饰相互作用。另一方面，对METTL3的机理研究仍然不足。例如，富集分析揭示了METTL3在糖脂代谢中的重要性[130]但METTL3在肿瘤脂质代谢中的具体机制尚处于婴儿期。此外，METTL3在某些类型癌症中的机制研究尚不完整，例如ccRCC、HNSCC和TC。综上所述，METTL3的潜在机制值得进一步调查。

除了探索METTL3的新功能外，基础研究还旨在实现临床转化。基于METTL3的促瘤作用，靶向METTL3有望成为抗肿瘤治疗的有效策略。体外实验发现METTL3的功能性抑制可以恢复肿瘤细胞的化疗敏感性，这意味着METTL 3的抑制在体内可能具有潜在价值。换言之，应用METTL3抑制剂可能产生抗肿瘤效果，并为具有难治性特征的患者提供解决方案。METTL3靶向治疗的研究是一个不可阻挡的趋势。

结论

METTL3在肿瘤进展中的重要性已在人类癌症中得到广泛确认。METTL3主要促进肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移、代谢重编程和耐药性。对METTL3的潜在机制和靶向抑制剂的进一步研究对于深入了解METTL_3与mRNA的关系具有重要意义6一种修饰和人类癌症。

致谢

不适用。

缩写

交流电4C类N4-乙酰胞苷
楼面竣工标高4AF4/FMR2家族成员4
AKT公司蛋白激酶B
AK4型腺苷酸激酶4
反洗钱急性髓细胞白血病
ARHGAP5号机组Rho GTPase激活蛋白5
B-全部急性B淋巴细胞白血病
电池2碱性亮氨酸拉链ATF-like转录因子2
不列颠哥伦比亚省膀胱癌
CBLL1公司Cbl类原癌基因1
科科斯群岛宫颈癌
ccRCC公司透明细胞肾细胞癌
CDCP1型含CUB结构域的蛋白质1
CDKN1C公司细胞周期素依赖性激酶抑制剂1C
客户尽职调查编码顺序
COL3A1系列III型胶原α1链
CRC公司大肠癌
CSF-1型集落刺激因子1
DLBCL（DLBCL）弥漫性大B细胞淋巴瘤
发动机控制模块细胞外基质
eIF3小时真核翻译起始因子3亚基h
电子病历上皮间质转化
ENO2公司烯醇化酶2
电气/继电器ETV6/RUNX1型
ERK公司细胞外调节激酶
EZH2型zeste同源物2增强子
2014财年FGF成纤维细胞生长因子14
FOXO3公司叉箱O3
FZD10型卷发类受体10
千兆字节胶质母细胞瘤
GC公司胃癌
GFI-1型独立于生长因子1
GLUT4公司溶质载体系列2成员4
GSC公司胶质母细胞瘤干细胞
HBXIP公司乙型肝炎X相互作用蛋白
肝癌肝细胞癌
高密度生长因子肝癌衍生生长因子
香港2号己糖激酶2
HM公司血液恶性肿瘤
嗯5C类5-羟甲基胞苷
HNF1A公司HNF1同源盒A
HNSCC公司头颈部鳞状细胞癌
HuR公司人类抗原R
HUVEC人脐静脉内皮细胞
干扰素-γ干扰素-γ
红外1干扰素调节因子1
ITGA6公司整合素α-6
ITGB1标准整合素β1
KLF4型类克鲁珀因子4
LEF1级淋巴增强因子1
LGR5级富含亮氨酸的重复性G蛋白偶联受体5
lncRNA长非编码RNA
夏威夷群岛肺腺癌
米6A类N6-腺苷甲基化
MAPK公司有丝分裂原活化蛋白激酶
米5C类胞嘧啶羟基化
MCL公司外套细胞淋巴瘤
梅特尔3甲基转移酶样3
微小RNA微小RNA
信使核糖核酸信使RNA
多媒体电话通信N6甲基转移酶复合物
mTOR公司雷帕霉素的哺乳动物靶点
NPC公司鼻咽癌
非小细胞肺癌非小细胞肺癌
奥利2少突胶质细胞谱系转录因子2
OSCC公司口腔鳞状细胞癌
个人计算机胰腺癌
PCa公司前列腺癌
客运专线4丙酮酸脱氢酶激酶4
佩德夫色素上皮衍生因子
PI3K系列磷脂酰肌醇3'-激酶
前miRNA初级miRNA
POU3F2POU 3类同源盒2
PTEN公司铬十上磷酸和张力同源性缺失
加拿大皇家银行15RNA结合基序蛋白15
RDM1型RAD52图案1
SALL2公司Spalt-like转录因子2
山姆S-腺苷-L-甲硫氨酸
设置D7SET域包含7
SHH公司音猬因子
SOCS2系列细胞因子信号转导抑制因子2
SOX2标准SRY箱2
铺展2芽孢相关EVH1结构域蛋白2
STAT1（状态1）信号转导子和转录激活子1
总费用甲状腺癌
TNBC公司三阴性乳腺癌
VASH1（VASH1）血管抑制素-1
WTAP公司Wilms肿瘤1相关蛋白
类型15Yippee-like五
ZC3H13型锌指CCCH-型含13
ZMYM1型锌指MYM型，含1个
锌f750锌指蛋白750
α-SMAα-平滑肌肌动蛋白

作者的贡献

XW和XZ在本手稿的整个编写过程中提供了指导和指导。YC、RF、TL和XC编写并编辑了手稿。XW和XZ审查并修订了手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。

基金

本研究得到国家自然科学基金资助（No.81800194、No.82070203、No.51770210、No.81473486、No.81270598）；山东省重点研发计划项目（No.2018CXGC1213）；山东省高校青年创新团队发展项目（No.2020KJL006）；中国博士后科学基金（No.2020 M672103）；山东省科技发展项目（No.2017GSF18189）；NCRCH转化研究经费（No.2021WWB02，No.2020ZKMB01）；山东省自然科学基金项目（No.ZR2018BH011）；济南市科技发展项目（No.201805065）；山东省泰山学者项目；山东省淋巴瘤工程研究中心；山东第一医科大学学术促进计划（No.2019QL018，No.2020RC006）。

数据和材料的可用性

不适用。

声明

道德批准和参与同意

不适用。

出版同意书

所有作者均同意出版。

竞争性利益

提交人声明，他们没有潜在的利益冲突。

脚注

出版商笔记

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

蔡一清和芮峰为这项工作做出了同样的贡献。

参与者信息

周向祥，moc.361@09gnaixgnaixuohz.

王欣，nc.ude.uds@wnix.

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文章来自生物标志物研究由以下人员提供BMC公司