细胞利用多种机制维持蛋白质合成、折叠和降解的微妙平衡，统称为蛋白质平衡。1通过蛋白酶体抑制破坏蛋白质平衡在多发性骨髓瘤中产生了有益的效果，但其他癌症很少。2这一观察表明，癌细胞可能对蛋白质平衡机制具有上下文特异性依赖性，并为细胞生物学提供精确治疗的机会。
为了揭示和剖析这种癌症特异性依赖性，我们在一组患者衍生癌症细胞系中测试了热休克蛋白-70 kgDalton（HSP70）伴侣的化学抑制剂MAL3-101。三HSP70家族成员帮助新生的和错误折叠的蛋白质正确折叠或以降解为目标，使其成为蛋白质平衡的重要守护者。4令我们惊讶的是，来自肌源性肿瘤横纹肌肉瘤（RMS）的细胞系对HSP70的抑制比任何其他被测试的细胞系都更敏感。根据组织学和基因组学，RMS肿瘤可分为两类：肺泡肿瘤具有反复发生的PAX3-FOXO1易位，而胚胎性肿瘤常被发现在MAP激酶途径中存在激活突变。5有趣的是，HSP70抑制在两种背景下都表现出相同的效果，这表明RMS对这种伴侣的依赖性不是由单个基因组事件决定的，而是这种个体发育的一个更广泛的特征。
通过转录组测序，我们确定未折叠蛋白反应（UPR）的激活是HSP70抑制后RMS细胞的特征。UPR是一组保守的信号通路，将内质网（ER）内蛋白质折叠状态的信息传递给细胞的其余部分。1我们从遗传学上证明，末端UPR效应CHOP是HSP70抑制后细胞凋亡所必需的，其转录和翻译均通过激活UPR传感器PERK而增强。这些数据表明，RMS细胞特别容易受到内质网内蛋白质质量控制失败的影响，因为这会激活促凋亡UPR信号。
有14种人类HSP70亚型具有不同的定位和行为。4出乎意料的是，有针对性地消除细胞溶质HSP70而非ER-localized HSP70足以重述药物的作用，从而得出令人惊讶的结论：RMS细胞依赖细胞溶质伴侣来沉默致命的ER应激。
综上所述，我们的研究结果强调了一个令人兴奋的新机会，即在转移性环境中生存率极低的疾病中进行靶向治疗。该药物和其他细胞溶质HSP70抑制剂的未来临床前测试将作为临床试验的前奏。然而，对RMS中HSP70依赖性的基础进行更深入的分子理解，将通过确定RMS或其他癌症的特定患者，从而增强此类试验的影响，这些患者将通过这种方法获益最多。需要在实验室中回答一个主要问题，以实现HSP70抑制剂反应的生物标志物：RMS的哪些分子特征决定了对HSP70的依赖，从而使细胞存活？
一种可能性是RMS细胞表达一种特定的谱系因子，该因子是HSP70的专属性客户，关键伴侣活性的丧失会导致快速错误折叠的底物积累和灾难性的UPR激活。许多人类疾病（包括视网膜营养不良）的特征是单个突变客户的错误折叠导致细胞凋亡。6此外，一些遗传性肌病是由于结构肌原元件的错误折叠和随后的UPR激活引起的，7提名RMS细胞作为其异常分化程序的一部分而被赋予的潜在“坏种子”。如果是这样的话，识别HSP70高表达的肿瘤将是至关重要的，因为它们具有最强大的伴侣抑制作用().
RMS HSP70依赖模型。最重要的是，RMS ER携带一个特定的HSP70客户端，该客户端在治疗后错误折叠，激活UPR。表达客户的肿瘤对HSP70的抑制作用敏感。下面，RMS UPR在休息时“启动”，HSP70抑制的轻微扰动达到凋亡阈值。据预测，HSP70抑制剂对静息期UPR敏感性高的细胞最有效。
另一种并非相互排斥的观点是RMS细胞的内质网应激网络本质上倾向于凋亡。因此，即使RMS ER“有毒土壤”中蛋白质折叠的微小扰动也可能导致不可逆转的细胞凋亡。这方面的一个潜在例子是一些RMS患者中出现的反复12q13-14扩增，其中包括CHOP的基因组位点，因此可能引发UPR。在这个模型中，UPR启动是HSP70依赖性的最重要的生物标志物，可以通过转录组学或蛋白质组学对活检进行评估().
大体上，我们的工作证实了对蛋白质稳态网络的癌症特异性连线的了解可以为疾病机制提供信息，并为精确癌症治疗创造机会。
