免疫学年度回顾。作者手稿；PMC 2015年8月14日发布。
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HMGB1是无菌炎症和感染的治疗靶点
摘要
免疫学中的一个关键问题是无菌损伤如何在没有外来侵略者的情况下激活先天免疫介导破坏性炎症。HMGB1是一种普遍存在的核蛋白，它介导先天免疫反应的激活，这一发现直接导致人们认识到HMGB1在宿主对无菌和感染威胁的炎症反应的交叉点上发挥着关键作用。HMGB1通过外源性病原衍生分子刺激先天免疫系统而主动释放，在没有侵袭的情况下通过缺血或细胞损伤被动释放。HMGB1结合和TLR4信号传导的既定分子机制揭示了介导细胞因子释放和组织损伤的信号通路。选择性靶向HMGB1和TLR4的实验策略可有效逆转和阻止先天免疫激活，并显著减轻各种无菌和感染诱导威胁模型中的损伤。
关键词：细胞因子、宿主防御、细胞死亡、缺血、自身免疫
简介
在整个进化过程中，损伤和感染对物种的生存构成了挑战。先天免疫成为协调应对这些双重威胁的防御前线。这种早期检测系统使用基因组中编码的原始受体，对致病性产物和细胞损伤和死亡期间积累的宿主分子作出反应。先天免疫的激活可以抵御入侵，并使其他器官系统发挥作用，这些系统有助于产生适当的代谢、血液动力学和免疫反应，以根除病原体，促进愈合，并启动向适应性免疫的过渡。十年前的发现表明，HMGB1是一种高度保守的蛋白质，由先天免疫细胞分泌，对致病产物作出反应，并由受伤或死亡的细胞释放，在无菌和感染性炎症的发病机制中发挥着中心作用，填补了理解免疫的关键领域。确立的原则是，宿主产生的细胞损伤产物激活基本防御反应（先天免疫），这些反应与微生物和病原体产生的分子激活的反应没有区别。
虽然直到大约25年前才完全出乎意料，但炎症生物学的进展表明，特定细胞因子是必要的和足够的疾病致病介质，选择性地针对这些单个介质可以减轻炎症的主要临床症状和体征。肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1和IL-6已成为临床上以细胞因子为基础的炎症治疗的主要方法。它们最初被确定为内毒素血症、发热、败血症以及后来的自身免疫性疾病的病理生理学研究的治疗靶点。这些药物确实对人类的状况产生了影响，改善了许多患者的生活质量，并为开发临床药物的新方法铺平了道路。但它们并非对所有患者都有效，还需要其他治疗选择。
在过去十年中，在临床前疾病模型中广泛使用中和HMGB1的拮抗剂，这直接暗示了该分子在健康和关节炎、结肠炎、无菌缺血、创伤、癌症和感染期间调节先天性和适应性免疫。几十年来，研究人员认为HMGB1只是一种结构蛋白，它位于细胞核中，在细胞核中起稳定DNA结构和调节转录活性的作用(1). HMGB1的主要结构特征是它的两个DNA结合域，约80个氨基酸长的同源区域，称为A盒和B盒，以及由天冬氨酸和谷氨酸组成的C末端结构域(). 对介导感染和损伤的破坏性后遗症的可治疗性细胞因子的研究表明，HMGB1是一种积极分泌的细胞因子，由巨噬细胞和其他炎症细胞在对入侵的先天免疫反应中产生(2). 与促炎细胞因子家族的其他成员一样，生物活性HMGB1可以在质膜上表达，也可以被活化的炎性细胞释放出来，在感染和损伤期间在体内积聚；它改变造血细胞、上皮细胞和神经细胞的代谢和免疫活性；它介导发烧、厌食、急性期反应和血管渗漏综合征，这些活动受到细胞因子和病原体衍生分子的协同调节；以及向患有缺血和炎症疾病的动物施用特异性抑制HMGB1活性的药物（抗体、拮抗蛋白、释放抑制剂），可阻断组织损伤的进展并抑制炎症反应。用中和抗体选择性靶向HMGB1提供了关键的致病性见解，并阐明了重要的生物活性。这将HMGB1定位在无菌炎症和感染性炎症之间的交叉点。在这里，我们回顾了HMGB1生物学领域的进展以及HMGB1作为损伤、缺血或感染引起的炎症疾病的治疗靶点的地位。
人类HMGB1的结构，一种含有215个氨基酸的25-kDa蛋白质。请注意，20%的残基是赖氨酸，蛋白质组织在三个结构域中，由两个带正电的DNA-结合结构（A和B盒）和一个带负电的酸性尾（仅由30个谷氨酸和天冬氨酸组成）组成。A盒和B盒是螺旋结构，部分被尾巴覆盖，尾巴折叠在蛋白质上。A盒和B盒的近端分别有两个核迁移信号，可以与CRM1中的核出口结合。如图所示，还有两个核定位信号。HMGB1的一级序列在所有哺乳动物中都是98.5%相同的，三个替换中的两个发生在带有天冬氨酸和谷氨酸开关的重复羧基末端。截短全长HMGB1表明细胞外细胞因子活性位于B盒内。这种活性可以被截短的A盒蛋白竞争性地抑制。B盒中106位半胱氨酸对于其细胞因子作用是不可或缺的，因为该残基的氧化或选择性突变会消除HMGB1信号激活细胞因子释放的活性。
从HMG1到HMGB1
HMGB1被重新发现至少两次，因为它最初是由Johns及其同事在30多年前确定为一组非组蛋白染色体蛋白（称为高迁移率组蛋白）的成员(三). HMGB1于1991年被海基·拉瓦拉（Heikki Rauvala）及其同事重新发现，他们在胚胎脑发育期间从突起的质膜中分离出一种膜结合蛋白(4). 在此期间，我们开始了一项不相关的研究，目的是分离可进行治疗性调节的细胞因子，以防止先天免疫的破坏性影响。所选择的方法是通过纯化暴露于细菌脂多糖（LPS）激活的巨噬细胞释放的蛋白质来识别炎症介质。1999年，我们报道HMG1是作为炎症和器官损伤的细胞因子介体分泌的，抑制其以前未被认识的炎症活性在对感染和损伤的反应中具有治疗优势(2). 随着人们对高迁移率族蛋白质的兴趣从分子生物学领域扩展到免疫学领域，并且随着分离出更多的家族成员，有必要对命名法进行修订。2001年，基于成员化学物理性质的相似性，建立了高迁移率族蛋白超家族。作为该过程的一部分，HMG1被重命名为HMGB1(5).
HMGB1在无菌损伤和侵入性威胁期间的释放
HMGB1在介导炎症中发挥关键作用的发现，重点研究了HMGB1如何分泌这一重要问题的机制答案。HMGB1的释放主要有两种途径，一种是主动释放，另一种是被动释放。它们根据分子机制、释放动力学和下游信号反应进行区分(). 由细胞完整性受损引发的被动释放几乎是瞬时的(6,7). HMGB1的活性分泌由细胞信号转导通过质膜受体与细胞外产物的相互作用启动，发生得较慢(2,8). 当单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、内皮细胞、血小板和其他免疫活性细胞暴露于微生物相关分子模式（MAMP）、病原体相关分子模式和内源性炎症介质（包括TNF、，IL-1和IFN-γ。与参与前馈调节的其他促炎介质一样，HMGB1在体内和体外诱导自身释放(). 其他可以被刺激积极分泌HMGB1的细胞包括神经元、星形胶质细胞、红白血病细胞、神经母细胞瘤细胞和其他肿瘤细胞。大多数细胞，包括单核细胞和巨噬细胞，在基础条件下组成性表达HMGB1蛋白和mRNA。在巨噬细胞被LPS激活后，HMGB1 mRNA水平在数小时内升高，并在24-48小时内保持升高。HMGB1向细胞外环境的活性分泌开始于结扎Toll样受体（TLR）后8-12小时，并在18-36小时内持续增加，与典型的早期促炎细胞因子TNF和IL-1相比，时间框架明显延迟(2).
HMGB1在感染期间通过激活先天免疫释放，在无菌损伤期间作为一种被动现象释放。暴露于病原体会激活高度保守的先天免疫反应，从而触发宿主防御前线单核细胞、巨噬细胞和其他细胞释放HMGB1。HMGB1从细胞核穿梭到胞浆，在胞浆中积累，然后分泌。此过程可能需要8小时才能完成。在经历坏死细胞死亡的细胞中HMGB1的被动释放要快得多，因为HMGB1松散地附着在活细胞中的核DNA上。HMGB1与染色质的结合在程序性细胞死亡期间增加，导致部分染色质被保留，但巨噬细胞摄入凋亡小体会刺激巨噬细胞大量释放HMGB1（未图示）。因此，感染、坏死和凋亡都会导致HMGB1水平升高。在低水平下，HMGB1介导疾病行为和抗菌活性，有助于炎症反应的解决。然而，大量HMGB1的释放与上皮屏障衰竭、器官功能障碍甚至死亡的发展有关。
图像显示巨噬细胞内HMGB1的胞内定位(一)在和之前(b条)LPS激活24小时后。绿色免疫荧光FITC染色显示，细胞内HMGB1主要定位于静息巨噬细胞的细胞核（如白色箭头在里面一). 在暴露于LPS 24小时后，核HMGB1被磷酸化、乙酰化，并从细胞核主动转运到细胞质。一些核甚至清空HMGB1的内容(白色箭头在里面b条).
HMGB1释放发生在至少两种来源的程序性细胞死亡期间：(一)直接从凋亡细胞和(b条)暴露于凋亡细胞体后激活分泌HMGB1的单核细胞(9,10). 最初，研究人员认为，根据诱导巨噬细胞释放TNF的免疫原性能力，凋亡细胞不会释放大量HMGB1。后来的证据表明，经历凋亡的细胞确实释放出大量免疫可检测的HMGB1，但它在免疫学上是无效的。也就是说，与细胞坏死期间被动释放的HMGB1相比，它不能显著刺激反应性巨噬细胞释放TNF，HMGB1是反应性巨噬细胞产生TNF的有力刺激物。这种二分法的重要答案在于凋亡细胞中线粒体产生的活性氧物种，该活性氧物种通过氧化位于106位的半胱氨酸来抑制HMGB1的炎症活性，半胱氨酸是位于全长蛋白免疫刺激B盒结构域的关键残基(11). 这种机制提供了对为什么凋亡不能激活显著炎症反应的关键性理解，因为实验性阻断HMGB1氧化步骤（为了防止其免疫原性失活）会将凋亡事件从典型的免疫耐受性事件转化为免疫刺激性事件，促炎症事件。先前的结果表明内源性HMGB1（来源于坏死细胞）是刺激单核细胞TNF释放所必需的(7)并且将重组HMGB1（rHMGB1）置于轻度氧化条件下使其具有免疫活性(12)证实C106在HMGB1介导炎症的分子机制中的重要性。因此，内源性HMGB1作为一种信号分子，在通知其他细胞已发生损伤或侵袭时起着至关重要的作用。
炎症细胞反应和HMGB1受体
HMGB1被认为是经典的促炎介质，因为(一)HMGB1的释放受到损伤和侵袭的刺激；(b条)激活免疫活性细胞产生TNF、IL-1和其他促炎反应；(c（c）)在体内介导发热、厌食和疾病综合征；(d日)这些活性在外源性TLR激动剂和其他促炎细胞因子的存在下协同增强；和(e（电子）)它可以专门针对与HMGB1水平升高相关的无菌和感染性疾病综合征的治疗优势。HMGB1的炎症细胞反应列于.
表1
| 目标单元格 | 细胞对HMGB1的反应（参考文献） |
|---|
|
巨噬细胞/单核细胞
| ■ 诱导细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶的合成；单核细胞的跨内皮迁移(7,15,25,127) |
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树突状细胞
| ■ 成熟和转移到淋巴结；处理抗原的免疫原性增强；促炎介质的分泌(14,16,120) |
|
中性白细胞
| ■ 激活；趋化性(18,23,128) |
|
血小板
| ■ 活化血小板表面膜HMGB1的促凝血活性(99,111) |
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T淋巴细胞
| ■ 原始T淋巴细胞增殖；Th1极化(16,120) |
|
B淋巴细胞
| ■ VDJ重组中的核辅助；HMGB1-DNA-IgG配合物的增强活化(129,130) |
|
上皮细胞
| ■ 高渗导致胃肠道和呼吸道屏障功能障碍；杀菌作用(51,60,61,126,131,132) |
|
内皮细胞
| ■ 促血管生成；粘附分子的上调(112,113,133,134) |
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平滑肌细胞
| ■ 迁移；增殖；细胞骨架重组(108,135) |
|
血管相关干细胞（系膜成血管细胞）
| ■ 增殖；跨内皮迁移(136,137) |
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心肌细胞
| ■ 用于修复的前体细胞的招募和激活(107)
■ 负性肌力作用(138,139) |
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破骨细胞
| ■ 迁移；HMGB1与TNF启动子相互作用促进破骨细胞生成和TNF合成(80,140) |
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神经元
| ■ 胚胎发生过程中神经突起生长(4,13) |
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星形细胞
| ■ 促炎激活；谷氨酸释放(97) |
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小胶质细胞
| ■ 促炎激活；谷氨酸释放(92,95,96) |
|
肿瘤细胞
| ■ 增殖；诱导蛋白水解酶使其具有侵袭性；促进转移形成(121,141) |
与典型促炎细胞因子（如TNF和IL-1）的一个区别是，HMGB1通过以前识别的受体与外来分子相互作用的信号转导，引发细胞和生物炎症反应。与TNF和IL-1（其同源质膜受体家族已明确定义）不同，HMGB1与几种看似无关的受体相互作用，这些受体先前已被鉴定为具有从外源（TLR2、TLR4和TLR9）和内源性（RAGE）配体转导激活信号的能力。免疫学家认为，功能性细胞因子受体家族在生化上必然局限于有限的同源细胞因子储备，他们惊讶地发现HMGB1通过可被外源性、外源性配体激活的受体特异性调节细胞反应。这揭示了一个优雅而简单的系统，因为HMGB1是一种高度保守且进化上古老的蛋白质，能够激活对感染或无菌损伤的统一的炎症反应盒。如下所述，通过观察服用HMGB1拮抗剂后促炎活性的丧失以及通过基因敲除技术去除HMGB1或其受体，揭示了HMGB1在控制无菌损伤和感染相关临床综合征炎症反应程度方面的中心作用。
第一个与HMGB1结合的受体是晚期糖基化终产物（RAGE）受体，RAGE是免疫球蛋白超家族的跨膜、细胞表面、多基因成员(13). HMGB1信号通过RAGE介导趋化和刺激细胞生长、免疫细胞分化、免疫细胞和平滑肌细胞迁移以及细胞表面受体（包括RAGE和TLR4）的上调(14,15,16,17,18). HMGB1与RAGE有物理上的相互作用，但与TLR4的相互作用是HMGB1激活巨噬细胞释放细胞因子所必需的，因为RAGE敲除巨噬细胞和TLR2敲除巨噬细胞在接触HMGB1时产生TNF，而TLR4敲除巨噬细胞不产生TNF() (19). HMGB1与TLR4-MD2结合，通过表面等离子共振测量，并传递刺激巨噬细胞释放TNF的信号。结合和信号传递都需要106位的氧化还原敏感半胱氨酸，该位置的替换阻止HMGB1与TLR4结合(19). TLR4是内源性细胞外HMGB1在介导巨噬细胞活化、细胞因子释放和组织损伤中的主要受体(6,20——23). 这种信号传导激活IKB激酶（IKK）-β和IKK-α（内毒素仅激活IKK-β）以及激活的NF-κB的核转位(24). HMGB1和内毒素介导的信号传导存在显著差异，因为HMGB1与TLR4的亲和力比LPS低得多，并且它激活了与内毒素介导表达模式不同的基因表达模式(18,19,24). HMGB1和LPS均显著增加NF-κB的核转位以及Akt和p38 MAPK的磷酸化，但与HMGB1相比，LPS导致NF-κ）B的活化和TNF的释放显著增加(18). 此外，HMGB1诱导TNF释放呈现出双相动力学特征，而内毒素诱导TNF的单相刺激释放(25).
HMGB1通过与TLR4结合来激活巨噬细胞/单核细胞因子释放(左边)并通过与RAGE结合调节内皮细胞和肿瘤细胞功能(正确的). 在单核细胞/巨噬细胞中，HMGB1通过一种需要半胱氨酸位于106位的机制结合MD2中的TLR4。向HMGB1中添加二硫苏糖醇（DTT）会使这种相互作用变性。HMGB1-TLR4信号通路激活NF-κB的MyD88依赖性核移位，从而上调细胞因子和其他炎症介质的表达。在内皮细胞和其他体细胞，例如肿瘤和平滑肌中，HMGB1与RAGE相互作用。这种对DTT不敏感的信号转导机制尚不完全清楚，但在Cdc42和Rac上达到顶峰。可能需要其他结合伙伴，但RAGE信号与细胞生长、分化、迁移和细胞表面蛋白的表达有关。HMGB1与CD24和Siglec-10的相互作用可以介导抑制NF-κB活化的信号，并阻止HMGB1-TLR4信号介导的细胞因子释放。
动物模型研究表明，HMGB1水平在缺血再灌注损伤期间显著升高，在再灌注后1 h内升高，并在24 h内保持升高(26) (). 用抗HMGB1抗体治疗野生型（C3H/HeOuj）小鼠可显著保护小鼠免受肝损伤，但抗体给药无法保护TLR4-defective（C3H/Hej）小鼠，与野生型（C3H/HeOuj）小鼠相比，后者的损伤也较小。通过TLR4的HMGB1信号通路是辐射或化疗后实体肿瘤抗原交叉呈现所必需的(20,21). 死亡供肾肾小管中TLR4的表达与HMGB1呈正相关，这直接表明HMGB1-TLR4信号在人类肾移植炎症和无菌损伤的发展中(27). 此外，近距离结扎实验可以揭示类风湿关节炎（RA）患者滑膜成纤维细胞中HMGB1与TLR4的结合，表明这些分子在炎症细胞环境中相互作用(19).
HMGB1是无菌损伤的早期介质，也是感染的晚期介质。感染会激活固有免疫细胞产生HMGB1，这是在显著延迟后发生的，将其置于早期TNF反应的下游。在缺血和其他形式的无菌细胞损伤期间，HMGB1作为早期介质被释放，反过来激活TNF和其他细胞因子的后期释放。
其他HMGB1-binding蛋白是否参与细胞因子释放以及感染和无菌损伤的发病机制，包括TLR2、TLR9、CXCL12、血小板反应蛋白、syndecan、TREM1和MAC1，尚不明确。几十年来，人们已经知道HMGB1可以促进细胞对DNA的摄取，最近的证据将这一机制置于炎症的背景下(28). 建立的原理是HMGB1通过TLR4受体信号调节无菌和感染威胁的炎症反应(19). HMGB1还与CD24结合，CD24是免疫细胞表达的一种膜蛋白，而CD24又与Siglec-10结合，选择性抑制HMGB1介导的TLR4活化诱导的NF-κB核移位，但不抑制病原介导的TLR活化(29). 总之，这些结果表明，在无菌损伤或感染的情况下，通过TLR4的HMGB1信号传导可以通过与通过CD24-Siglec-10的HMGB1信号传导的串扰进行差异调节。
HMGB1的生理和病理反应
由于空间限制，无法提供有关无菌和感染性炎症中HMGB1生物学的所有可用数据。HMGB1在器官系统中的生理活性摘要见中总结了选择性抑制HMGB1在实验性疾病中作用的临床前模型的结果在这里，我们讨论了以HMGB1释放、生物活性和受体信号转导为靶点的实验性治疗模式，重点讨论了在与细胞外HMGB1水平增加、发病率和死亡率相关的条件下减轻炎症和损伤的机制。
表2
| 器官系统 | 对HMGB1的回应（参考文献） |
|---|
|
中枢神经系统
| ■ 厌食、发烧、体重减轻、疾病综合征(98,142) |
|
心血管
| ■ 血管渗漏综合征，心输出量抑制(131,139) |
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肺的
| ■ 缺氧、炎症、中性粒细胞募集、ARDS样综合征、肺基质降解(60,64) |
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胃肠道
| ■ 炎症、细菌移位、上皮屏障功能丧失(48,51) |
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肾-肝
| ■ 上皮屏障功能丧失、肾小管损伤、肝缺血再灌注损伤(114,143) |
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血液学
| ■ 纤溶酶原激活的调节(144) |
表3
| 实验模型 | HMGB1靶向治疗模式（参考文献） |
|---|
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内毒素血症
| ■ 中和多克隆抗HMGB1抗体(2,31) |
| ■ 血栓调节蛋白介导的失活(31,32) |
| ■ 核滞留导致释放减少(35,36) |
|
致命性腹膜炎引起的败血症
| ■ 中和单克隆抗HMGB1抗体(9) |
| ■ 中和多克隆抗HMGB1抗体(37,38) |
| ■ 拮抗剂HMGB1 A盒肽(37) |
| ■ HMGB1-RAGE信令封锁(39) |
| ■ 多特异性静脉IgG中和(40) |
| ■ 多粘菌素B过滤疗法(42) |
| ■ 核滞留导致释放减少(35,36,43——47) |
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胃肠道疾病
| ■ 中和多克隆抗HMGB1抗体(49,50) |
| ■ 核滞留导致释放减少(52,53) |
|
胰腺炎
| ■ 中和多克隆抗HMGB1抗体(58) |
| ■ 拮抗剂HMGB1 A盒肽(57) |
| ■ 核滞留导致释放减少(56) |
|
呼吸系统疾病
| ■ 中和多克隆抗HMGB1抗体(60,61,64,67,132) |
| ■ 拮抗剂HMGB1 A盒肽(62) |
| ■ 血栓调节蛋白介导的失活(145) |
| ■ 多粘菌素B过滤疗法(59) |
|
关节炎
| ■ 中和多克隆抗HMGB1抗体(67,74) |
| ■ 拮抗剂HMGB1 A盒肽(74) |
| ■ 血栓调节蛋白中和(75) |
| ■ HMGB1-RAGE信令封锁(76) |
| ■ 核滞留导致释放减少(46,77,78) |
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出血性休克
| ■ 抗HMGB1单克隆抗体中和(51,61) |
| ■ 核滞留导致释放减少(89,146) |
|
(打、击等的)一下
| ■ 中和单克隆抗HMGB1抗体(100) |
| ■ 中和多克隆抗HMGB1抗体(101) |
| ■ 拮抗剂HMGB1 A盒肽(101) |
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心肌梗死
| ■ 拮抗剂HMGB1 A盒肽(103) |
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移植
| ■ 拮抗剂HMGB1 A盒肽(119) |
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缺血再灌注损伤
| ■ 中和多克隆抗HMGB1抗体(26) |
| ■ 拮抗剂HMGB1 A盒肽(103) |
| ■ 核滞留导致释放减少(114,115,116) |
内毒素血症
内毒素血症期间释放的HMGB1介导早期炎性细胞因子下游的致死性(2,30——33). 给哺乳动物注射致死剂量的内毒素可激活双相细胞因子反应，该反应可分为早期和晚期动力学特征。典型的促炎细胞因子反应发生相对较早，TNF或IL-1在数小时内达到峰值。HMGB1的释放明显较晚，在内毒素血症发作后16至32小时达到稳定(2). HMGB1的这种迟发是内毒素血症中致命炎症的充分表达所必需的。服用无毒量的HMGB1和无害剂量的LPS具有协同毒性或致死性(2). 在TNF早期高峰数小时后，给内毒素血症动物注射抗HMGB1抗体，可显著防止致死。这种抗HMGB1抗体的延迟给药表明，内毒素血症可以通过比先前描述的早期促炎细胞因子更宽的窗口进行治疗性调节(2,31). 另一种中和细胞外HMGB1活性的策略是给予重组可溶性血栓调节蛋白，该蛋白通过血栓调节蛋白的N末端凝集素结构域与HMGB1结合，并显著提高致死性内毒素血症后小鼠的存活率(31,32). 在致死性内毒素血症模型中，阻止HMGB1从激活的单核细胞核输出并阻止其细胞释放的药物也被用于治疗优势。传出的迷走神经信号通过α7-烟碱型乙酰胆碱受体介导的信号传导阻止HMGB1的核输出，这是一种由胆碱能抗炎途径介导的机制(30,33——36). 电刺激迷走神经和给予选择性α7-烟碱乙酰胆碱受体激动剂可降低细胞外HMGB1水平并预防致死性内毒素血症的死亡率(35,36).
活细菌感染引起的败血症
HMGB1生物学的主要发现来源于内毒素中毒的研究，已在复制细菌感染引起的真正脓毒症的研究中进行了总结。在啮齿动物盲肠结扎穿孔所致多菌革兰氏阴性败血症（CLP败血症模型）的标准动物模型中，HMGB1血清水平在感染开始后24至48小时内升高。即使在感染开始后24小时施用第一剂抗体，施用中和性多克隆和单克隆抗HMGB1抗体也能显著提高败血症的存活率(9,37). 相对于其他选择性靶向脓毒症细胞因子介质的药物，这是一个广阔的治疗窗口。重要的是，在该模型中，抗肿瘤坏死因子抗体降低了脓毒症患者的存活率，突显了肿瘤坏死因子与HMGB1之间的重要区别：急性休克和组织损伤由肿瘤坏死因子介导，而无休克的致命器官衰竭和上皮屏障衰竭由HMGB1介导。抗HMGB1抗体的治疗干预也是限制严重创伤后全身炎症反应综合征的有效策略(38). 这些结果强调了HMGB1在感染性和无菌性全身炎症环境中炎症和器官损伤的启动和传播中的普遍作用。
在CLP模型中抑制HMGB1活性的另一个成功策略是给药重组HMGB1 A盒(37). 截短蛋白是HMGB1的竞争性拮抗剂，取代HMGB1与细胞的结合。反复注射HMGB1 A盒可显著提高已确诊败血症动物的存活率。对A盒的反应具有时间和剂量依赖性，当盲肠穿孔后12或24小时首次注射A盒时，疗效最高，这与服用抗HMGB1抗体的结果一致。CLP后延迟向野生型小鼠注射单克隆抗RAGE抗体长达24小时可显著提高生存率(39). 静脉注射用多特异性IgG（IVIG）治疗CLP已成功应用，导致血清和肺组织HMGB1水平下降，这归因于混合IVIG中存在HMGB1特异性抗体(40,41). 多粘菌素B固定化纤维柱血液灌流可有效清除CLP仔猪循环中的HMGB1，并显著降低休克患者的血清HMGB1水平(42).
化疗药物顺铂产生的共价DNA加合物可隔离核HMGB1，无毒剂量的顺铂可显著降低CLP后的死亡率(43). 治疗还导致HMGB1的系统释放减少，并保护其免受终末器官损伤。给顺铂治疗的脓毒症小鼠注射rHMGB1可再次证明CLP的致死性(43). 在胆碱能抗炎途径激活后观察到HMGB1的核滞留，这也显著提高了CLP模型的存活率。经皮迷走神经刺激和给予选择性α7-烟碱乙酰胆碱受体亚单位激动剂可降低HMGB1血清水平并显著提高CLP患者的存活率(44). 根据该模型中HMGB1释放的延迟动力学曲线，这些治疗干预可以在盲肠穿孔发生后延迟24小时，并且仍然具有保护作用。丙酮酸乙酯是一种来源于丙酮酸的脂肪族酯，可减少NF-κB的核转位，显著抑制HMGB1的释放，改善器官功能障碍，提高CLP患者的生存率，即使在感染发生后延迟治疗24小时也是如此(45). 内源性促食欲肽ghrelin、神经肽urocortin和血管活性肠肽（VIP）已被确定为HMGB1分泌抑制剂。在CLP模型中，即使在疾病诱导24小时后注射这些肽中的每一种，也可以使小鼠免于死亡，而重组HMGB1的施用完全逆转了肽的保护作用(46,47). 总之，在致命败血症中中和或抑制HMGB1的大量证据表明，HMGB1在最终常见的死亡途径中发挥着主要的致病作用，可作为治疗优势的靶点。
胃肠道炎症
HMGB1介导毒性的一个基本机制是上皮功能障碍(48). 基于化学诱导结肠炎的炎症性肠病模型对HMGB1抗体治疗反应良好(49). 此外，抗HMGB1可降低结肠炎相关癌症模型中的肿瘤发病率。腹膜内注射LPS、盲肠穿孔和失血性休克都会导致血清和胆汁中HMGB1水平升高，这些升高的水平会介导肠道高渗透性和细菌移位的发展。通过抗HMGB1抗体、丙酮酸乙酯或ghrelin治疗，可以显著恢复肠道屏障功能障碍(50——53).
胰腺炎
急性胰腺炎患者血清HMGB1水平显著升高，其水平与临床病程和生存期的严重程度相关(54,55). 在急性胰腺炎的临床前动物模型中也观察到类似的结果(54). 在五种急性胰腺炎模型中使用多克隆抗HMGB1抗体、A盒蛋白或丙酮酸乙酯进行HMGB1阻断治疗，可降低多器官衰竭综合征的发病率，并显著提高生存率(56——58).
呼吸系统疾病
多粘菌素B固定化纤维柱血液灌流治疗脓毒症和炎症性肺损伤患者降低血清HMGB水平(59). HMGB1阻断疗法改善急性肺损伤的疾病表现，包括抗HMGB1抗体和A盒(60——62). 长期接受呼吸机治疗的患者支气管肺泡灌洗液中HMGB1水平显著升高(63). 在呼吸机诱导的兔肺损伤中也进行了类似的观察，气管内安装抗HMGB1抗体可以减轻损伤(64). 在博莱霉素诱导的肺损伤小鼠模型中，抗-HMGB1抗体和丙酮酸乙酯抑制肺纤维化的发展(65). 囊性纤维化患者痰中HMGB1水平升高，并通过CXC趋化因子受体依赖机制参与介导中性粒细胞趋化性；痰中添加抗HMGB1抗体可显著降低趋化性(66).
关节炎和其他自身免疫疾病
RA患者血清和滑液HMGB1水平升高(67——70). 类风湿性滑膜炎的活检标本显示HMGB1异常表达，特别是在滑膜组织（血管翳）侵犯关节内软骨和骨的区域，这会导致关节破坏(67——69). 关节内注射皮质类固醇可改善关节炎症，降低RA患者滑膜细胞外HMGB1的表达(71). 服用金盐（RA的传统疗法）抑制活化巨噬细胞释放HMGB1(72). 将重组HMGB1注射到膝关节会诱发持久性破坏性关节炎(73). 用于研究RA新治疗方法的典型实验模型是啮齿动物II型胶原诱导关节炎（CIA）。CIA激活的滑膜巨噬细胞和成纤维细胞在关节炎病灶内积极分泌HMGB1；HMGB1异常表达与组织缺氧有明显的共定位(67). 使用单克隆抗HMGB1抗体、多克隆抗HMGB抗体、A盒蛋白、重组血栓调节蛋白、可溶性RAGE、α7烟碱性乙酰胆碱受体亚单位或HMGB1释放抑制剂奥沙利铂、PACAP或ghrelin可显著减轻CIA的关节炎和炎症(46,67,74——78). 重要的是，HMGB1的中和作用可以显著保护关节软骨和骨骼免受破坏，这是RA永久性残疾的标志。HMGB1作为一种转录因子上调破骨细胞中TNF的表达，并作为TNF和IL-1转录的辅激活剂，可能介导损伤机制(76——80). 单次注射DNA-铂化化合物奥沙利铂治疗CIA动物可获得与核内HMGB1包封相一致的强而有益的短暂临床改善。奥沙利铂停药后，临床反弹效应与细胞外HMGB1释放相一致，可能是因为DNA铂化被逆转(78). 在一种重要的自发性关节炎新模型中，DNase II−/−x干扰素-IR−/−小鼠发生对称性多关节炎，滑膜组织细胞溶质和细胞外HMGB1表达显著增强(81). 服用中和性抗HMGB1单克隆抗体或A盒可减轻关节炎的严重程度，并对关节破坏提供显著保护(81).
病理学HMGB1表达也与多发性肌炎、皮肌炎（肌肉组织）和系统性红斑狼疮（SLE）（血清和皮肤组织）有关(82——84). 糖皮质激素治疗慢性肌炎患者导致肌肉组织HMGB1表达降低与临床改善(82). 小鼠骨骼肌暴露于HMGB1可减少肌浆网在反复强直收缩过程中的钙释放，并上调MHC I类的表达，这表明其在肌肉疲劳的发展中起致病作用(85).
活动性狼疮患者血清HMGB1水平显著升高，并与疾病活动性相关(86). 死亡细胞的积累也与SLE的发病机制有关，最近的证据表明，将凋亡细胞中的HMGB1-核小体复合体注射到正常小鼠体内能够打破免疫耐受性，导致产生抗双链DNA抗体(87). HMGB1的过度表达可能对发病机制至关重要，因为来自活细胞的无HMGB1核小体或来自HMGB1基因缺陷动物的凋亡体都无法打破耐受或激活树突状细胞或巨噬细胞(87).
出血性休克/创伤
早期临床观察表明，失血性休克刺激主动脉瘤破裂后数小时内血清HMGB1水平升高(88). 在动物模型中，HMGB1的释放也发生在失血性休克的早期，在发病机制中起着重要作用(23,51,89,90). 坏死的体细胞和活化的血小板迅速传递细胞外和细胞膜呈现的HMGB1。用中和性HMGB1抗体治疗可提高生存率并改善出血引起的急性肺损伤和肠道屏障功能障碍(51). 出血性休克诱导的肺损伤和中性粒细胞NADPH氧化酶激活是HMGB1-TLR4介导的事件(23,61,90). 其他HMGB1靶向治疗干预措施改善了实验性失血性休克的结果，包括使用可溶性RAGE蛋白，该蛋白结合HMGB1，或激活胆碱能抗炎途径，该途径抑制HMGB1的释放(89).
脑缺血与损伤
HMGB1参与了神经系统缺血损伤期间介导组织损伤的分子机制。HMGB1依赖性细胞神经元死亡有两条主要途径：(一)谷氨酸兴奋性毒性诱导缺血核心神经元死亡(b条)半影延迟炎症损伤。脑缺血患者在症状出现后数小时内循环HMGB1水平升高(91). 啮齿类动物血管闭塞模型中的组织缺血表明HMGB1立即释放到细胞外空间(92——94). 大脑中动脉闭塞开始后1小时内，核HMGB1从神经元细胞核转移到细胞质，然后从细胞中输出(92). 在再灌注期间，活化的小胶质细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞和内皮细胞在半影区异常表达HMGB1(92). 短发夹状RNA介导的HMGB1下调显著降低缺血期间的组织损伤(93). 细胞外HMGB1水平的增加刺激谷氨酸的释放，而谷氨酸又介导神经细胞毒性(95,96). HMGB1水平升高导致单核细胞/巨噬细胞的募集、星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，并诱导TNF和IL-6的产生(96——98). HMGB1增强促凝血活性，通过凝血微血管和加重缺血促进损伤传播(99). 对大脑中动脉闭塞动物使用中和性单克隆抗HMGB1抗体可显著保护神经并降低细胞死亡程度(100). 脑室内注射rHMGB1可显著加重缺血期间组织丢失的严重程度。基于多克隆抗HMGB1抗体、A盒和可溶性RAGE的治疗在闭塞期间具有显著益处(101). 在注射红藻氨酸之前，将HMGB1直接注射到海马内可显著提高癫痫发作的严重程度(102). TLR4缺陷的C3H/HeJ小鼠对癫痫发作具有抵抗力，野生型小鼠服用A盒可显著减轻癫痫发作的严重程度。与其他结果一起，HMGB1-TLR4信号与创伤诱导癫痫的发生和持续有关(102).
心肌梗死
急性心肌梗死（MI）患者的血清HMGB1水平显著升高，升高的HMGB1与不良临床结局相关，包括泵衰竭、心脏破裂和住院死亡(91). 迄今为止，针对HMGB1在急性心肌梗死中是否发挥有益或有害作用的研究产生了相互矛盾的结果(103——106). 在小鼠短暂冠状动脉闭塞模型中使用HMGB1 A盒与组织损伤显著减轻相关。与此机制一致，系统性服用rHMGB1显著加重了损伤的严重性(103). 急性短暂冠状动脉闭塞期间给予中和单克隆抗HMGB1抗体的治疗性研究观察到了相互矛盾的结果：经抗体治疗的动物梗死明显增加(105). 心肌特异性HMGB1过度表达对心肌梗死期间的组织损伤具有显著的保护作用，与对照组相比与心功能改善相关(106). 在急性心肌梗死期间，rHMGB1直接注入心肌，通过在愈合过程中激活常驻心肌c-kit+细胞形成新的心肌细胞，增强心肌组织再生(106). 心肌内直接注射rHMGB1被认为是促进心肌梗死后组织修复的一种方法(106,107).
动脉粥样硬化
从动脉粥样硬化斑块而非正常动脉中分离出来的平滑肌细胞，在负载胆固醇时分泌细胞外HMGB1，当暴露于HMGB1时，它们增殖、迁移并被激活以分泌更多HMGB1(108). 动脉粥样硬化斑块中的几种细胞类型有助于HMGB1的释放，包括内皮细胞、平滑肌细胞、新生内膜泡沫细胞、巨噬细胞和活化血小板(108——111). 重组HMGB1刺激内皮细胞的炎症反应，包括增强细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1），RAGE、TNF、CXCL8、CCL2、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）和组织纤溶酶酶原激活剂（tPA）的表达(112). 内皮细胞中的这些炎症反应可通过B盒进行重现，B盒可显著增强ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、CXCL8和G-CSF的表达(113). HUVEC暴露于HMGB1显著增加ELK-1信号转导蛋白的磷酸化和NF-κB的核转位(113).
缺血再灌注损伤与移植
缺血再灌注激活固有免疫，由此产生的细胞因子释放直接介导全身炎症反应和局部组织损伤的发展。HMGB1作为缺血再灌注损伤的早期介体被释放(26,27,88,103,114——116). 使用中和HMGB1抗体减轻肝脏缺血再灌注期间的肝损伤(26). 丙酮酸乙酯抑制HMGB1的释放并减轻脊髓或肾脏缺血再灌注后的组织损伤(114,115). 在肝脏缺血再灌注模型中，给予顺铂和甘草酸苷可显著保护组织免受损伤，并防止细胞外HMGB1的释放(116). 缺血和HMGB1动物模型的数据优势直接表明TLR4是介导细胞因子释放和导致组织损伤的受体(6,26,117).
HMGB1在器官移植过程中被动地从受损细胞中释放，导致血浆HMGB1水平升高，这与人类肝脏的肝细胞损伤有关(118). 移植肝脏冷缺血后的再灌注与移植物中HMGB1的立即和广泛流出有关；在小鼠心脏移植中也观察到类似的结果(119). 治疗性服用HMGB1 A盒可显著提高心脏移植存活率(119). 在混合淋巴细胞反应中，HMGB1是未成熟树突状细胞在初始T淋巴细胞启动和Th1极化过程中成熟和迁移所必需的(16,120). A盒延长移植物存活的机制取决于延迟同种异体识别反应，导致同种异体免疫反应降低和同种异体排斥反应延迟。
肿瘤
与TNF和其他同时具有生长因子和细胞毒性活性的细胞因子一样，HMGB1在肿瘤生物学中具有多种作用。它可以介导肿瘤细胞生长和免疫细胞依赖性细胞毒性(21,121——123). 未分化细胞和肿瘤表达高水平HMGB1。快速生长的肿瘤可能超过其血液供应，由此产生的瘤内缺血可能有助于HMGB1的释放。肿瘤微环境中的细胞外HMGB1刺激肿瘤细胞增殖，促进新生血管生成，招募巨噬细胞，增强纤溶酶和金属蛋白酶的形成，促进肿瘤侵袭，并促进转移瘤的形成(121——123). 在某些情况下，服用HMGB1拮抗剂可以有效减缓肿瘤生长(121——123). 然而，HMGB1是招募和激活树突状细胞以及在放射治疗期间对肿瘤细胞产生细胞毒性T细胞反应所必需的(20,21). 在化疗或放疗期间，HMGB1通过TLR4和MyD88激活树突状细胞信号，导致肿瘤抗原的交叉呈现。最近对乳腺癌患者的研究揭示了HMGB1-TLR4信号级联的临床重要性，因为与正常TLR4等位基因携带者相比，具有TLR4功能丧失等位基因的个体复发速度明显更快(21). 总之，这些结果表明HMGB1的释放和通过TLR4的信号转导具有显著的抗癌保护作用，目前正在进行更多的研究以探讨潜在的治疗优势。
HMGB1在无菌和感染威胁的交叉点：未来问题
HMGB1范式使我们能够理解无菌损伤是如何引起先天性免疫反应的，而这些免疫反应在性质上与由外源微生物衍生分子激活的反应没有区别。由细胞因子释放引起的主要临床症状和体征不能确定激发事件是无菌的还是传染性的。正如我们在这里回顾的，HMGB1是一种释放到细胞外环境中的可溶性因子，可激活反应细胞的炎症反应。然而，还应该提出另一个论点：细胞内和细胞外HMGB1在早期检测侵袭和损伤（最终激活先天免疫）中起着关键作用。HMGB1在细胞外环境和组织培养条件下普遍存在（健康哺乳动物的血清水平约为10 ng/ml，在感染和损伤期间高达200 ng/ml）。细胞外HMGB1在入侵的早期阶段结合内毒素、细菌DNA、病毒RNA和其他致病分子，这些复合物的形成协同增加了先天免疫激活的能力(2,124). 感染性损伤或无菌损伤释放的IL-1β也与HMGB1形成复合物，协同增强对这两种因子的先天免疫反应(124,125).
细胞生物学家倾向于将受体-受体对的质膜结合成员作为受体，而免疫学家长期以来研究了大量细胞因子受体的例子，这些细胞因子受体在细胞外环境中起可溶性因子的作用。在这种情况下，这些可溶性受体与结合伴侣相互作用，形成复合物，进而激活或抑制反应细胞中的生物反应。根据细胞外环境中其他因素的性质，可溶性受体能够增加或减少其结合伙伴的活性，并在反应细胞中介导多效性免疫和代谢反应。细胞外环境中的HMGB1与致病分子形成复合物，可以协同增加先天免疫反应的程度。在这里引用的数十种无菌和感染性炎症动物模型中，以及由于空间限制而无法包括在内的其他动物模型，绝大多数证据表明，去除或中和HMGB1可以显著抑制先天免疫反应的激活，并减少组织损伤。
基因敲除技术的进展，中和抗HMGB1单克隆抗体和抑制HMGB1释放的试剂的可用性，对半胱氨酸106翻译后修饰重要性的认识，HMGB1通过TLR4结合并发出信号以介导组织损伤的证据表明，内源性HMGB1在调节先天免疫和介导损伤中起着核心作用。其他知识应能帮助开发HMGB1临床研究的治疗学。
与已经获得临床批准的其他细胞因子靶点一样，重要的是要产生抗体来抑制损伤并阻止TLR4依赖性信号传导，而不显著干扰HMGB1的有益反应。这些包括CD24介导的炎症反调节、细胞迁移、抗菌作用、潜在的抗肿瘤活性和增强组织修复(20,29,126). 生产中和性单克隆抗体和A盒的技术考虑应包括基于选择性调节TLR4介导的炎症反应中HMGB1生物活性的知识，与RAGE介导的HMGB1生长和迁移特性不同。中和抗体的开发可能会包含关于应激、缺氧或坏死细胞释放的内源性HMGB1分子结构和潜在翻译后修饰的额外知识。显然，现在是将实验模型的生理学相关结果转化为临床试验的治疗方法的时候了。
总结要点
HMGB1位于激活先天免疫的外源和内源分子的交叉点：在缺乏外源性因子的情况下，由受损细胞释放，并由暴露于病原衍生分子的细胞释放。
HMGB1是一种促炎细胞因子，可调节细胞因子释放、炎症、树突状细胞成熟、上皮屏障破坏和内皮细胞激活。
HMGB1的两个DNA结合结构域具有不同的生物活性：B盒可重现全长蛋白的炎症活性，而A盒可拮抗它。
HMGB1结合和通过TLR4的信号传导在感染、缺血和损伤动物模型中介导细胞因子释放和组织损伤。
抗-HMGB1抗体对感染、自身免疫和缺血引起的各种急慢性疾病具有显著的保护作用。
MAMP公司：微生物相关分子模式
PAMP公司：病原体相关分子模式
TLR公司：Toll样受体
致谢
HMGB1在作者实验室中的研究得到了卡罗林斯卡大学医院、卡罗林斯卡研究所、瑞典研究委员会（U.Andersson）和国家普通医学研究院（K.J.Tracey）的支持。
脚注
披露声明
作者不知道任何可能影响本次审查客观性的附属关系、成员资格、资金或财务持有。
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