Nat Rev癌症。作者手稿；PMC 2015年2月2日提供。
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走向临床的microRNA：验证和靶向microRNA用于癌症治疗的进展
美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学分子、细胞和发育生物学系，邮政信箱208103，邮编06520
摘要
在正常细胞中，多个microRNAs（miRNAs）聚合以维持各种过程的适当平衡，包括增殖、分化和细胞死亡。miRNA失调可能会产生深远的细胞后果，特别是因为单个miRNA可以结合并调节多个mRNA。在癌症中，肿瘤抑制性miRNAs的丢失会增强靶癌基因的表达，而致癌性miRNA（称为癌细胞）的表达增加会抑制靶肿瘤抑制基因。这一认识导致了对这些miRNAs调控的途径的研究体内模型系统，了解靶向致癌miRNA和恢复抑瘤miRNA用于癌症治疗的可行性。在这里，我们讨论了使用小鼠模型来理解miRNAs在癌症中的作用的进展，以及在这些分子走向临床试验的过程中操纵miRNA用于癌症治疗的潜力。
微小RNA（miRNA）是一类小的非编码RNA，在转录后控制mRNA的翻译和稳定性。第一批miRNAs是通过详细的前向遗传筛选鉴定出来的，这使得这些miRNAs能够被放置到明确的遗传途径中，从而提供了大量关于miRNAss在干细胞发育中的生物学作用的信息1–5最近的miRNAs鉴定是通过巨大的高通量生物化学筛选完成的，该筛选揭示了超过1000个人类miRNA6有趣的是，数百种miRNA映射到人类基因组中已知在癌症中发生改变的区域7，在癌组织和/或体液或癌症患者的废物中也有类似数量的异常表达（见REF）。8). 这一新的知识财富表明，miRNAs是新的癌症基因和生物标记物。例如，miRNA表达谱现在用于根据组织类型和疾病阶段对肿瘤进行分类8–10不幸的是，由于缺乏高通量技术来研究miRNA功能，导致了一系列“癌症相关”的miRNA，而这些miRNA没有明确的分子作用。尽管已知数百种miRNAs在癌症中表达失调，但评估其生物学和分子作用及其潜在治疗应用的关键研究仍然很少。然而，如果我们希望揭示这种形式的基因调控在癌症中的作用，并利用这种知识进行治疗，那么了解miRNAs的功能至关重要。
在这篇综述中，我们主要关注特定miRNA过度表达或被敲除的小鼠模型，以了解miRNA在癌症和转移中的生物学和分子作用。我们还回顾了最近的文献，这些主调节器作为直接癌症治疗药物和作为使肿瘤对传统化疗药物敏感的工具，过渡到临床环境。
使用小鼠模型揭示miRNA功能
尽管单个miRNAs在各种疾病中的调节失调，但直到最近才有明确的因果证据表明其在癌症中的作用。具体地说，已经开发出几种缺乏或过度表达癌相关miRNA的小鼠菌株并对其进行了鉴定。这些包括生殖系转基因或敲除小鼠：miR-155；miR-21；miR-17~92及其基源; miR-15和miR-16；miR-146；和miR-29。其他小鼠模型是LIN-28-过度表达菌株（它开始评估体内到期损失第7列)和多重条件DICER公司淘汰赛模型(). 有趣的是，大多数miRNA失调的小鼠模型都存在免疫系统缺陷，其中许多模型进展为造血癌，在某些情况下还发展为实体瘤。
表1
用于评估的生殖系过度表达和敲除模型体内miRNA功能
| 基因产物 | 研究中的表达 | 观察到的表型 | 参考 |
|---|
| 癌基因 | | | |
| miR-155型 | B细胞系过度表达 | 迟发性B细胞恶性肿瘤 | 11 |
| 成熟B细胞过度表达 | 生发中心B细胞比例增加 | 14 |
| 在B单元格中删除 | 生发中心B细胞数量减少 | 14 |
| 普遍删除 | 肺气道重塑；肠道炎症；B和T细胞反应减弱和树突状细胞完整性受损导致保护性免疫受损 | 13 |
| 普遍删除 | 抗原和组织特异性炎症的丧失 | 12 |
| miR-21型 | 巢蛋白表达细胞过度表达 | 前B细胞淋巴瘤 | 21 |
| 普遍过度表达 | 无单独表型；增强的喀斯特G12D系列-诱导性肺肿瘤发生 | 19 |
| 普遍删除 | 衰减喀斯特G12D系列-诱导性肺肿瘤发生 | 19 |
| 普遍删除 | 减少DMBA–TPA诱导的皮肤乳头状瘤 | 20 |
| miR-29‡ | 在未成熟和成熟B细胞中过度表达 | 惰性B-CLL | 59 |
| miR-17~92 | 淋巴细胞过度表达 | 淋巴增生性疾病与自身免疫 | 24 |
| 普遍删除 | 胚胎后早死、肺发育不全和室间隔缺损；抑制pro-B到pre-B的转换；结合miR-106b~25缺失导致妊娠中期死亡 | 23 |
| miR-106a~363§ | 普遍删除 | 无表型 | 23 |
| miR-106b~25§ | 普遍删除 | 无单独表型；与miR-17~92缺失结合时妊娠中期死亡 | 23 |
| 前列腺上皮过度表达（结合其宿主基因，百万立方米7) | 前列腺上皮内瘤变 | 31 |
| 第28行 | 过度表达 | 生长增强和青春期延迟 | 60 |
| 肿瘤抑制物 | | | |
| miR-15~16 | 前体（pre）干环结构的点突变3'-mir-16-1型 | 自身免疫与B细胞淋巴增生性疾病；B-CLL公司 | 36,37 |
| 删除13q14 | 无痛B细胞自主性、克隆性淋巴增生性疾病（单克隆B细胞淋巴瘤、CLL和非霍奇金淋巴瘤）；比mir-15a-和mir-16-1型-无动物 | 38 |
| 删除mir-15a~16-1 | 无痛B细胞自主性、克隆性淋巴增殖性疾病（单克隆B细胞淋巴瘤、CLL和非霍奇金淋巴瘤） | 38 |
| miR-146a型‖ | 普遍删除 | 骨髓增生和血淋巴肿瘤（髓样肉瘤和淋巴瘤）；自身免疫性疾病（脾肿大、淋巴结病、多器官炎症） | 45,47 |
| DICER公司 | 肺中有条件删除 | 年肺肿瘤发展增强喀斯特LSL–G12D老鼠(喀斯特LSL–G12D;骰子1+/−和喀斯特LSL−G12D;骰子1−/−); 生存率降低喀斯特LSL–G12D;骰子1+/−小鼠肺部诱导转基因 | 64,160 |
| 肺或肌肉中条件缺失 | 单倍体不足肿瘤抑制因子；生存率下降喀斯特LSL–G12D;Trp53基因飞行/飞行;骰子1+/−（相对于骰子1+/+或骰子1−/−三重转基因） | 64 |
| 视网膜母细胞中条件删除 | 视网膜母细胞瘤致敏背景中的单倍体低效率肿瘤抑制剂 | 65 |
在讨论这些小鼠模型以及支持细胞培养工作和人体组织分析时，我们根据miRNAs是否有强有力的数据来支持其作为致癌基因或肿瘤抑制剂的作用，对以下部分进行了细分。接下来我们讨论了miRNAs，有证据表明其具有环境依赖性效应，然后我们概述了参与转移的miRNAs。
致癌miRNA
miR-155型
转基因的独立一代，mir-155型-过度表达小鼠和mir-155型-基因敲除小鼠证明该基因在免疫系统中具有关键作用11–14; miR-155的野生型水平对于维持正常免疫系统功能至关重要，包括维持免疫系统的两大类细胞（B淋巴细胞和T淋巴细胞）适应性免疫反应树突状细胞参与固有免疫应答13,14.尽管mir-155型-由于这些细胞谱系的缺陷，敲除小鼠的免疫功能受到损害，miR-155在B细胞谱系中的过度表达导致了白血病前B细胞在脾脏和骨髓中的增殖，随后在以后的生活中发生B细胞恶性肿瘤11恶性肿瘤的延迟可能是由于积累必要的二次突变所需的时间，因为miR-155最近被证明可以抑制编码DNA损伤反应蛋白的基因15在这个模型中，miR-155的过度表达代表了“第一次击中”，从而建立了癌前环境，进一步的突变可能会将其推向恶性肿瘤。
miR-21型
最早发现的致癌miRNA之一是miR-21。因为它在许多不同癌症中的水平升高16–18，生成了三个组第21页-击倒或mir-21型-过度表达小鼠19–21在miR-21的控制下，强迫15–30倍诱导miR-21过度表达巢蛋白启动子导致严重的前B细胞淋巴瘤21一致的是，在癌症患者的血清和肿瘤中，miR-21的水平即使不是更高，也与之类似16,22当miR-21恢复到内源性水平时，小鼠肿瘤消失。值得注意的是，这是第一份表明肿瘤对单个致癌miRNA成瘾的报告（称为“oncomir成瘾”）。在一系列单独的模型中也观察到miR-21效应19miR-21的普遍表达是内源性水平的四到六倍，导致没有明显的表型；然而，miR-21的过度表达可以增强潜伏期喀斯特G12D系列等位基因(喀斯特拉丁美洲2)是KRAS原蛋白的组成激活版本。双转基因动物的肺部肿瘤负担相对于喀斯特拉丁美洲2小鼠，但从腺瘤到腺癌的转化率没有增加。相比之下，肺肿瘤负担在喀斯特拉丁美洲2;mir-21型−/−动物，相对于喀斯特拉丁美洲2控制。与之前的研究不同21在这里，miR-21参与肿瘤发生的后期阶段，而不参与肿瘤的促进，因为在没有致癌KRAS的情况下，它对肿瘤的发生没有影响。
第三项研究报告了miR-21在皮肤致癌中的致癌作用20.在此DMBA–TPA模型，野生型动物早期皮肤发育乳头状瘤发展成浸润性癌。在相同处理中mir-21型−/−动物，乳头状瘤的多样性和发病率降低。分子解释可能涉及促凋亡miR-21靶基因芽状同源物1的表达增加(喷雾1),PTEN公司和程序性细胞死亡蛋白4(PDCD4（PDCD4）)分别负调控RAF、PI3K和RAL鸟嘌呤核苷酸解离刺激物（RALGDS）促生存信号通路。根据，mir-21型丢失与细胞凋亡增强和增殖中度减少有关。
这些研究，结合人类组织数据和细胞培养实验，证实miR-21是一个癌基因，并为miR-21的治疗性抑制提供了理论基础。
miR-17~92
miRNAs通常存在于表达的大簇中多顺反子; 在这些情况下，评估簇和簇内单个miRNAs的功能通常很有价值。这个mir-17~92集群及其Paralogue，mir-106b~25和mir-106a~363有几个这样的地区已经被广泛研究过了吗23,24. Themir-17~92集群，包含在易碎场地在基因组中7，在实体瘤和造血恶性肿瘤中都被扩增25–29正如预期的那样，在淋巴细胞中过度表达miR-17~92簇的小鼠会发展成淋巴增生性疾病和自身免疫，并过早死亡24注意，即使没有基因组扩增，也可以通过MYC或MYCN的反式激活直接诱导miR-17~92的表达30在B细胞淋巴瘤小鼠模型中证明了MYC和miR-17~92之间的相互作用。用造血干细胞重建的动物体内的肿瘤发展速度加快，这些造血干细胞表达的是一个截短的簇，mir-17–19b-1、和E类μ-被驱动的Myc公司可能通过抗凋亡机制27这可能包括miR-17~92靶点PTEN和BCL-2样蛋白11（BCL2L11，也称为BIM）的下调24.基因缺失mir-17~92证实了其对B细胞发育的重要性，而副录的删除，mir-106b~25或mir-106a~363，无明显表型23相反mir-106b~25its过度表达与簇合宿主基因，微染色体维持蛋白7(麦克姆7)诱导前列腺上皮内瘤变。这提供了一个单一基因位点过度表达导致两个“致癌点击”的例子：MCM7水平升高和致癌miR-106b~25（REF）表达增加。31).
尽管这些簇在肿瘤发生中的作用已被记录在案，但簇内单个miRNAs的因果作用才刚刚开始确定。miR-17~92簇中有6个独立的成熟miRNAs，根据miR-17、miR-20a和miR-18a；miR-19a和miR-19b；以及miR-92a的序列同源性，将其细分为三个不同的家族种子区在这三个家族中，miR-19家族已被两个小组证实含有关键的致癌物质32,33miR-17~92簇的过度表达缺乏miR-19家族成员E类μ-Myc公司当将B细胞淋巴瘤细胞注射到裸鼠队列中时，相对于完整集群的细胞，这些细胞增加了淋巴瘤的潜伏期32此外，簇内单个miRNAs的过度表达，或两者的失活突变mir-19a和mir-19亿，证实miR-19对促进MYC诱导的淋巴腺病既充分又必要33此外，miR-17~92簇的多个成员miR-19b、miR-20a和miR-92能够在小鼠模型中单独促进NOTCH1诱导的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）34与上述认为miR-19是集群中主要致癌物的实验相反，miR-20b和miR-92即使没有增强，也具有相似的降低疾病潜伏期的能力。这些miRNAs减少肿瘤抑制因子PTEN和BIM的表达，这两种抑制因子在T-ALL中经常下调。
肿瘤抑制miRNAs
miR-15~16
与miR-17~92的过度表达类似，在缺乏miR-16和/或miR-15a的小鼠中观察到B细胞淋巴增生性疾病，miR-16和/或miR-15a是第一批与癌症有关的miRNA35这两个miRNA构成一个小的miRNA簇，位于13q14，基因组中的一个脆弱位点，在超过50%的B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）病例中被删除。一种自然发生的小鼠模型，新西兰黑（NZB）小鼠，出现与人类B-CLL相似的症状，一项全面的遗传研究确定了一个位于B-CLL 3′侧翼区域的致病点突变mir-16减少miR-16表达36将miR-15a~16重新导入来自NZB小鼠的细胞中，可恢复细胞周期控制并增加凋亡，同时细胞周期调节器和miR-15和miR-16靶点cyclin D1（REF）水平降低。37). 为了进一步验证13q14缺失区域内的致病基因是mir-15a~16集群、Dalla-Favera和同事38产生了两株转基因小鼠。第一株缺乏13q14最小缺失区（MDR）；此删除操作将删除mir-15a~16白血病2中缺失的簇及其宿主基因(Dleu2型). 第二种菌株只缺少mir-15a~16集群。在这两种菌株中，随着小鼠的衰老，B细胞的克隆群体变得明显。此外，该疾病被确定为B细胞自主性疾病；无论缺失是普遍存在的还是严格限制于B细胞系，都获得了类似的病理结果。虽然缺乏MDR的小鼠的病程更具侵略性，这表明MDR基因座中的一个额外遗传元素有助于肿瘤抑制功能，但miR-15a~16的恢复，而DLEU2的恢复，降低了细胞增殖在体外.
这些模型表明DLEU2/mir-15a~16B细胞位点；然而，该区域的缺失也发生在其他癌症中，如多发性骨髓瘤和前列腺癌，这表明其在其他细胞环境中的重要性39,40例如，miR-15a和miR-16在前列腺癌基质中经常下调，这意味着该簇的非细胞自主机制39支持成纤维细胞的miR-15a和miR-16表达增加会损害前列腺癌的扩张异种移植物通过直接下调成纤维细胞生长因子2（FGF2）和FGF受体1（FGFR1）39; 该途径通过激活RAS–MEK–ERK和PI3K–AKT途径促进细胞存活。（注意FGFs和FGFRs的异常表达在多种癌症中发现，包括前列腺癌41.)
这些模型支持肿瘤抑制作用mir-15a~16集群体内因此，对于失去miR-15a和miR-16表达或同源靶基因表达升高的肿瘤，应考虑使用miR-15和miR-16-替代疗法。
上下文相关的miRNA
miR-146型
一些miRNAs，如miR-146，在肿瘤发生中具有似乎相反的作用，这取决于细胞环境。miR-146家族成员的表达水平，mir-146a型和反光镜-146b-5p由单独的基因编码，在乳腺癌、前列腺癌、内分泌胰腺癌、宫颈癌、甲状腺癌和卵巢癌中升高18,42–44目前尚不完全清楚，这种升高是推动肿瘤发生，还是一种细胞保护措施，用于防止肿瘤发生。尽管大多数数据支持miR-146的肿瘤抑制功能（见下文）45–47最近的一份报告显示，miR-146可以降低DNA修复酶BRCA1（REF）的表达。48) (). 尽管这一点在miR-146过度表达小鼠中尚待证实，但这暗示了其在检测乳腺癌细胞系中的致癌作用。
miRNAs在癌症中的对立作用一|miR-146的致癌（以绿色显示）和抑瘤（以红色显示）功能可以根据上游核因子κB（NF-κB）信号进行解释。在依赖白细胞介素1受体相关激酶1（IRAK1）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）进行NF-κB信号传导的细胞中，miR-146的表达阻止NFκB活化，导致肿瘤抑制表型。然而，如果存在NF-κB活化的替代机制（而不是通过IRAK1和TRAF6），活化的NF-κ的B将与miR-146相互作用。除了靶向IRAK1和TRAF6外，miR-146还靶向BRCA1，从而阻止BRCA1的促凋亡作用并导致促生存反应。b条|肿瘤抑制miR-29a靶向多个癌基因，如细胞周期蛋白依赖性激酶6(川东北6)，DNA（胞嘧啶-5）-甲基转移酶3A(DNMT3A型),DNMT3B型，髓细胞白血病序列1(MCL1公司)和T细胞白血病/淋巴瘤1A(TCL1A型). 靶向性抑制生长和增殖，如果是B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL），则抑制侵袭性疾病。癌基因miR-29a通过抑制过氧化物酶同源物防止细胞粘附(PXDN公司). 7mG，7-甲基鸟嘌呤；小RNA，microRNA。
虽然不是种系转基因，但移植骨髓细胞中miR-146a的过度表达为肿瘤抑制作用提供了证据46miR-146过表达降低了受体小鼠造血干细胞的存活和植入，如红细胞生成减少和淋巴细胞生成受损所示46同样，来自mir-146型-敲除小鼠进一步暗示miR-146在造血起源的细胞中发挥肿瘤抑制作用。mir-146a型-基因敲除小鼠出现大量骨髓增生，随后出现血液淋巴源性肿瘤，包括骨髓肉瘤和淋巴瘤45,47骨髓增生表型与增强的核因子κB（NF-κB）信号传导相关，这在脾脏和骨髓中最为明显47事实上，miR-146a抑制NF-κB活化剂白介素1受体相关激酶1（IRAK1）和TNF受体相关因子6（TRAF6）45,49().
根据文献报道，miR-146的功能可能取决于细胞环境。注意NF-κB信号上调miR-146，后者间接抑制NFκB49(). 因此，在NF-κB的主要驱动因子为IRAK1和TRAF6的细胞中，miR-146可能通过负调控NFκB（以及负自动调节）发挥肿瘤抑制作用。相反，NF-κB在IRAK1-或TRAF6-缺陷细胞中仍能被激活50,51通过其他途径；在这些细胞中，通过IRAK1或TRAF6的负反馈不会产生显著影响。因此，因为NF-κB诱导mir-146型转录，这种miRNA的潜在下游致癌效应可能在这些背景下被凸显出来。因此，miR-146在造血癌和实体瘤中抑瘤和致瘤作用的差异可能在于NF-κB受IRAK1或TRAF6调节的程度。
此外，不能排除miRNA调控的复杂性。细胞类型之间波动较大的一些因素包括miRNA表达、加工和核输出()以及靶基因的相对表达和子集(). 此外，mRNA或miRNA中的选择性多聚腺苷化、剪接和单核苷酸多态性(方框1)可以修正miRNA结合位点(). 其中许多异常在癌细胞的致癌转录物中很常见，使得它们对miRNA依赖性调节的反应性较低。无论如何，需要更多的研究来评估miR-146和其他在肿瘤发生中作用不明确的miRNAs。
RNA受基因组、转录和转录后调控模式的影响一|等位基因扩增（这是致癌microRNAs（miRNAs）的典型特征）导致靶基因的表达降低，包括那些miRNA亲和力较低但通常不会被抑制的靶基因。b条|基因组缺失（肿瘤抑制miRNAs的典型特征）增强靶基因表达。c（c）|miRNA中的单核苷酸多态性（SNPs）可以产生或破坏miRNA结合位点(方框1). miRNA的这种改变改变了miRNA结合和抑制靶基因的能力。在癌症中，单核苷酸多态性可以改变miRNA，使其靶向肿瘤抑制基因，同时失去靶向癌基因的能力。d日|在转录水平上，顺式-启动子的作用变化，包括表观遗传调控（如启动子甲基化，用蓝色圆圈表示）或基因组突变（用“×”表示）以及反式-作用因子改变细胞中miRNAs的表达谱。最后，miRNA加工缺陷可以改变细胞中成熟miRNA的数量。这些加工步骤包括：通过DROSHA–DGCR8复合物将初级miRNA（pri-miRNA）切割为前体miRNA（pre-miRNA）；RAN GTPase和exportin 5的核出口；DICER的最终解理事件；将成熟miRNA加载到RNA诱导沉默复合物（RISC）中。7mG，7-甲基鸟嘌呤；ORF，打开阅读框。
RNA表达模式决定了细胞中miRNA的抑制性一|替代性多聚腺苷酸化信号使mRNA转录物能够通过微小RNA（miRNAs）。较长的3′非翻译区（UTR）通常含有更多的miRNA结合位点，因此对miRNA的抑制更敏感。b条|额外靶基因的增加可以“吸收”miRNA库，导致靶基因去表达。c（c）|目标基因的突变可以产生或破坏miRNA结合位点。7mG，7-甲基鸟嘌呤；ORF，打开阅读框架。
框1 |单核苷酸多态性可以破坏和/或创建miRNA结合位点
mRNA的单核苷酸多态性156或者microRNA（miRNA）可以改变miRNA调节其靶基因的能力。第一个被确定影响潜在miRNA结合位点的mRNA SNP位于let-7互补位点KRAS公司（参考。157). 癌基因中的单核苷酸多态性通常会破坏miRNA结合位点，从而使该基因在更高水平上表达。相反，肿瘤抑制基因中的SNP产生新的结合位点，最终导致肿瘤抑制基因的表达降低。与miRNAs的情况一样，单个SNP可以破坏和/或创建目标位点。在癌症的情况下，这将导致癌基因抑制的破坏和新的肿瘤抑制基因抑制的产生。miRNA启动子或前体中的SNP也可以导致表达158或处理159改变成熟miRNA水平的缺陷（详细综述见REF。8).
miR-29
miR-29家族在肿瘤发生中有几个看似相反的功能。在套细胞淋巴瘤中下调的miR-29a和miR-29b被认为是靶向多细胞周期调节器和癌基因的肿瘤抑制因子52–55(). miR-29的过度表达与肿瘤抑制作用一致，在异种移植物中诱导细胞凋亡并抑制肺癌和急性髓细胞白血病（AML）细胞的致瘤性52,56此外，在人类平均存活25年的惰性B-CLL中，miR-29被提议靶向致癌TCL1A公司潜在地阻止恶性疾病的全面发展54（参见REF。57).
相比之下，观察到AML和B-CLL中miR-29过度表达，以及体内miR-29过表达研究表明mir-29是一个致癌基因。在一项实验中，将受到致命照射的小鼠移植到miR-29转导的造血干细胞和祖细胞，导致与骨髓增生性疾病一致的症状，并潜在发展为AML58第二个系统专门评估过表达miR-29a对B-CLL的贡献。当miR-29a在未成熟和成熟的B细胞中表达时，CD5表达增加+B细胞、脾脏肿大的小鼠和大约20%的动物出现了明显的白血病并在晚年死亡，这表明在这种情况下，miR-29a可能使细胞处于癌变状态59分子机制可能涉及miR-29a对肿瘤抑制细胞粘附分子过氧化物酶同系物（PXDN）的直接翻译沉默().
这些数据表明miR-29a作为肿瘤抑制因子或癌基因发挥作用，这取决于细胞环境。
miRNA加工机械
第28行
miRNA加工机制受到干扰的模型可以深入了解特定miRNA家族的功能，正如在LIN28过度表达菌株中观察到的那样。LIN28是一种RNA结合蛋白，抑制let-7家族miRNA前体。通过这种方式，小鼠模型过度表达第28行克服了与淘汰所有14名球员相关的技术挑战let-7家庭成员60,61.因为let-7是真正的肿瘤抑制剂62，损失let-7据预测，在生物体水平上，动物易患癌症。这些研究侧重于LIN28在开发中的作用60和葡萄糖代谢61，未报告任何癌症表型。在以后的时间点过度表达LIN28是否会诱导肿瘤发生或增强肿瘤预防小鼠，例如那些过度表达激活的小鼠喀斯特或Myc公司或者缺乏Trp53基因，尚待确定。
DICER公司
在癌症中，miRNA的表达经常降低63; DICER或其他miRNA处理设备的缺陷可能会引起这种影响(). 确实，删除骰子1降低成熟miRNAs的总体水平64。也许令人惊讶的是，动物只有一个骰子1与纯合子缺失的动物相比，它们更容易致癌并提前死亡64此外，从骰子1飞行/飞行小鼠，在存在CRE重组酶的情况下会导致两者的丢失骰子1等位基因，保留一个完整的骰子1等位基因表明DICER作为单倍不足的肿瘤抑制基因64,65miRNAs过度表达或特异性调节DICER的转录因子减少（下文讨论）66,67概述骰子1杂合子小鼠，表明DICER在癌症中的调节是一个多因素过程。重要的是，人类肿瘤也经常与半合子的删除DICER1标准以及靶向DICER表达的miRNAs的过度表达66.
有趣的是，与骰子1飞行/飞行在中观察到小鼠TAp63−/−老鼠67p63存在多种不同的亚型：p63ΔN亚型缺乏反式激活域，并以显性负向方式对抗肿瘤抑制因子p53。相反，包含反式激活域的全长亚型TAp63与p53作用一致。最近的数据表明，TAp63的功能与DICER类似，是一种单倍体充足的肿瘤抑制因子67.英寸TAp63−/−动物，DICER表达水平很低，表明它们之间存在遗传联系；事实上，TAp63与骰子1启动子和反式激活物骰子1表达式。因此，在TAp63+/−细胞降低了其侵袭潜能。
miRNAs参与转移
miRNAs已被确定为几个转移阶段的关键分子(). 在本次审查中，我们重点关注miR-200、LIN28–let-7相互作用和DICER（均参与原发性肿瘤发展和早期转移性疾病）以及miR-31和miR-10b（其作用仅限于转移性进展而不影响原发性癌症）。因为这是最近审查的68我们在这里关注最近的发展。
有助于转移的miRNAs转移经历了一系列阶段：局部侵袭、灌注、外渗和定植（如蓝色方框所示）。每个步骤都涉及促进（绿色显示）或预防（红色显示）转移的蛋白质编码基因和微RNA（miRNAs）（图中仅涵盖正文中讨论的那些途径）。miR-200直接抑制静止细胞中间充质标志物锌指E盒结合同源盒1（ZEB1）和ZEB2的表达。因此，在上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）期间，当miR-200水平降低时，ZEB1和ZEB2的表达升高。ZEB1和ZEB2转录抑制E-cadherin，这是一种在侵袭性和转移性肿瘤中丢失的细胞粘附分子；因此，缺失miR-200的细胞更能传播和侵袭周围组织。此外，miR-200、ZEB1和ZEB2之间的抑制相互作用，导致潜在的双稳态系统：高miR-200和低ZEB1及ZEB2水平，或高ZEB1、ZEB2和低miR-200水平。后一种状态似乎特别危险，可能导致侵袭性肿瘤。基于其miRNA处理能力，DICER位于miR-200的上游。DICER1标准其自身在转录水平上被p63的全长同种型（TAp63）正向调节，并被miR-103、miR-107和let-7。除了抑制DICER表达式外，let-7还抑制致癌RAS–RAF–MEK通路和HMGA2，一种SNAIL上游激活物。SNAIL抑制E-cadherin，导致局部浸润和血管内灌注。参与E-cadherin途径外的抗转移miRNAs包括miR-10b，它抑制HOXD10的表达；miR-335，损害SOX4和tenascin C（TNC）信号；和miR-31，通过抑制整合素-α5、根蛋白（RDX）和RHOA的表达来防止所有步骤的转移。RKIP，RAF激酶抑制蛋白。
miR-200型
筛选在上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）已鉴定出miR-200家族的五个成员（miR-200a、miR-200b、miR-2001c、miR-141和miR-429）69,70miR-200缺失在侵袭性肺癌、前列腺癌和胰腺癌中很常见71–73这些研究表明EMT与miR-200的丢失有关；然而，miR-200的缺失是能够诱导转移还是仅仅是疾病进展的读数，这只是最近才进行评估。在极具侵略性的喀斯特拉丁美洲1;Trp53基因R172HΔG小鼠肺癌模型，其中喀斯特G12D系列通过一个潜在的等位基因在体内激活，野生型p53功能受到干扰，转移需要miR-200的减弱71.异位miR-200表达阻止了这些小鼠细胞的侵袭和转移71通过抑制间充质标记物锌指E-box-binding同源框1（ZEB1）和ZEB2，从而恢复E-cadherin的表达69,70,74(). 这些研究支持对侵袭性癌症使用miR-200修复治疗。
LIN28和let-7
参与干细胞维护的LIN2875–77也是癌症干细胞的标记物，在晚期和高级肿瘤中经常被激活78.与此相一致，let-7和LIN28最近被置于涉及RAF激酶抑制蛋白（RKIP）的转移-信号级联中78RKIP通过抑制RAF激酶信号传导和下游MYC活化负调控转移。由于MYC转录诱导LIN28，RKIP间接抑制LIN28导致增强let-7功能（包括抑制致癌HMGA2型和RAS家族成员）(). 事实上，过表达LIN28体内恢复RKIP过度表达肿瘤的转移。
DICER公司
体内证据支持miR-103/107家族对DICER表达的调节，包括这些miRNAs在转移中的作用。Piccolo及其同事66经过筛选的DICER1标准由于其异常长的3′非翻译区（UTR），可能存在miRNA结合位点，并证实miR-103和miR-107直接负调控。在人类乳腺癌样本中，miR-103和miR-107水平与DICER水平呈负相关，并且miR-103及miR-107上调与转移相关66,79.体内miR-103和miR-107的沉默抑制了转移，而过表达诱导了其他非转移细胞的转移66有趣的是，人类样本中miR-103或miR-107的上调发生频率（37%）高于DICER1标准（18%），表明通过miRNAs降低DICER水平优于等位基因缺失66.
miR-103/107家族对DICER的调节与EMT期间miR-200水平降低有关66(). 由于miR-103和miR-107减少DICER的表达，当miR-103与miR-107过度表达时，包括miR-200在内的大多数miRNAs均下调。（当let-7过表达，因为它也靶向DICER表达80）将这些途径桥接在一起，沉默miR-103和miR-107可以恢复miR-200的表达并阻止EMT，而miR-200过度表达可以恢复由miR-103或miR-107诱导的EMT。
miR-31和miR-10b
只有少数miRNA被证明在转移中具有明确的作用，而不影响致癌的其他步骤；其中包括miR-31和miR-10b。miR-31在转移性人类乳腺癌样本中的表达降低，并已被证实在转移中起重要作用81–83.miR-31过度表达导致转移灶消退，对原发肿瘤没有影响82转移性MDA-MB-231人乳腺癌细胞移植后不同时间诱导miR-31表达并不会改变原发性肿瘤的生长。然而，miR-31的表达通过靶向前转移基因将原发肿瘤从侵袭性表型恢复为非侵袭性表型81,82(). 与传统化疗类似，miR-31在以后的时间点过度表达对转移病灶没有影响。然而，在原发性肿瘤切除后，miR-31保持了其抗转移作用，因此表明miR-31具有抗转移作用佐剂miR-31的使用。miR-10b也出现了类似的情况，其在转移病灶中上调，似乎仅限于转移病灶（如下文“基于miRNA的治疗”一节所述）84.
其他miRNAs
其他参与转移（尤其是乳腺癌）的miRNAs包括miR-373、miR-520c、miR-126和miR-335（REFS85,86). 在使用miRNA表达库转导的非转移性人类乳腺癌细胞系进行的基因筛查中，miR-373和miR520c显示为阳性转移调节因子85miR-373和miR520c的过度表达刺激了迁移和侵袭在体外和体内可能是通过抑制CD44，CD44是乳腺癌和前列腺癌干细胞的细胞表面标记物。相反，转移复发性乳腺癌患者的肿瘤中发现了肿瘤抑制miRNAs miR-126、miR-335和miR-206的缺失86在小鼠体内，miR-126和miR-335在恶性乳腺癌细胞中的强制过表达抑制了肺和骨的转移。尽管miR-126降低了肿瘤的整体生长和增殖，但miR-335通过靶向参与细胞迁移的蛋白质的表达，如细胞命运决定因子SOX4和细胞外基质成分tenascin C（TNC），特异性抑制了转移侵袭().
基于miRNA的治疗学
人们普遍认为，miRNA的异常表达与癌症有关，上述新兴的小鼠模型提供了miRNA在癌症中起因果作用的证据。这意味着这些分子（在肿瘤抑制剂的情况下）或其抗坏血酸药物（在肿瘤药物的情况下）可能是一种有效的治疗方法。下面我们回顾一些最有希望的基于miRNA的个体治疗研究体内，总结如下.
表2
| 微小RNA‡ | 交付方式 | 使用的模型 | 表型 | 参考 |
|---|
| let-7 | 病毒颗粒的鼻内给药 | 喀斯特G12D系列/+本地NSCLC小鼠 | 与转基因激活同时递送时对肺肿瘤起始的抑制 | 145,146 |
| 瘤内注射脂质模拟物 | 皮下H460非小细胞肺癌异种移植物 | 干扰肿瘤的进一步生长 | 62 |
| 病毒颗粒的鼻内给药 | 喀斯特G12D系列/+本地NSCLC小鼠 | 减少10周前允许出现的肿瘤负担let-7治疗 | 62 |
| 脂质模拟物的系统传递 | 喀斯特G12D系列/+本地NSCLC小鼠 | 减少10周前允许出现的肿瘤负担let-7治疗 | 90 |
| 移植前转染细胞 | 皮下人U251或U87胶质母细胞瘤细胞 | 减少肿瘤形成 | 91 |
| 移植前导入细胞 | 耐药乳腺肿瘤起始细胞 | 减少肿瘤形成和转移 | 92 |
| miR-143和miR-145 | 移植前导入细胞 | 皮下MiaPaCa2和Panc1 PDAC异种移植物 | 不能形成肿瘤 | 94 |
| 脂质表达载体的系统传递 | 皮下MiaPaCa2 PDAC异种移植 | 抑制生长 | 96 |
| 脂质表达载体的系统传递 | 原位MiaPaCa2 PDAC异种移植物 | 抑制生长 | 96 |
| miR-143型 | 抗miR-143的全身给药 | 第21-HBx页HCC小鼠 | 抑制原发肿瘤和局部及远处转移生长 | 100 |
| miR-34型 | 脂质模拟物的瘤内给药 | 皮下H460非小细胞肺癌异种移植物 | 抑制生长 | 106 |
| 脂质模拟物的系统传递 | 皮下H460和A549 NSCLC异种移植物 | 抑制生长 | 106 |
| 脂质模拟物的系统传递 | 喀斯特G12D系列/+本地NSCLC小鼠 | 减少miR-34治疗前10周允许出现的肿瘤负担 | 90 |
| 移植前将感染的寡核苷酸转入细胞 | 皮下前列腺癌异种移植（多细胞系） | 降低肿瘤发病率 | 107 |
| 移植前携带病毒编码前体（pre）-miR-34的转基因细胞 | 皮下前列腺癌异种移植（多细胞系） | 降低肿瘤发病率 | 107 |
| 瘤内注射脂质模拟物 | 皮下PPC1前列腺癌异种移植物 | 抑制生长 | 107 |
| 脂质模拟物的系统传递 | 原位PC3前列腺癌异种移植物 | 减少肿瘤负担 | 107 |
| 脂质模拟物的系统传递 | 原位LAPC9前列腺癌异种移植物 | 在不影响原发性肿瘤生长的情况下减少肺转移；延长生存期 | 107 |
| 脂质表达载体的系统传递 | 皮下和原位MiaPaCa2 PDAC异种移植 | 抑制生长 | 96 |
| miR-122型 | 移植前导入细胞 | 原位SKHEP1肝癌异种移植 | 肿瘤发生、血管生成和肝内转移减少 | 111 |
| 核酸拮抗剂miR-122的全身给药 | HCV感染的非人类灵长类 | 抑制HCV病毒血症并改善肝脏病理 | 112 |
| 赖氨酸-脂质纳米粒antagomir-miR-122的全身给药 | C57BL/6J小鼠 | 降低血浆胆固醇水平 | 113 |
| 抗病毒药物miR-122的全身给药 | C57BL/6J小鼠 | 降低血浆胆固醇水平 | 118 |
| miR-26a基因 | 腺相关病毒的系统传递 | 肝癌模型：肝激活剂启动子驱动的MYC | 抑制增殖；诱导细胞凋亡；疾病防护 | 114 |
| miR-10b型 | 安替戈米尔·miR-10b的系统给药 | 4T1乳腺癌细胞植入乳腺脂肪垫 | 对原发肿瘤无影响的预防性转移 | 84 |
随着单个miRNA治疗潜力的探索，我们注意到组合miRNA治疗可能会随之而来。靶向具有多个肿瘤抑制miRNAs的单个基因或基因子集应通过降低耐药性来增强治疗效果。例如，癌基因3′UTR的单一突变可能会破坏特定miRNA的结合；然而，结合两个或三个靶向同一基因的miRNAs将降低突变诱导抗性的可能性(). 此外，使用安替戈米尔技术同时靶向上调的miRNAs，并替换丢失的肿瘤抑制miRNA可能是有益的。
取代肿瘤抑制miRNA
let-7
再表达肿瘤抑制miRNAs在癌症治疗中具有巨大的前景。miRNA就是一个典型的例子let-7在多种癌症中下调（见REF。87). 基因组丢失let-7和受损let-7加工是降低成熟度的两个因素let-7水平7,75,88,89。因此，恢复let-7可能对基因组不稳定、大量的第7列加工或异常表达let-7目标（例如，KRAS、HMGA2、MYC、LIN28、，细胞周期素依赖性激酶6(川东北6),CDC25A型和细胞周期蛋白D2(CCND2号机组)). 的确，在诱导物中喀斯特LSL-G12D型/+
本土的非小细胞肺癌（NSCLC）模型let-7a（参考。88)或let-7g（参考。89)同时到达肺部喀斯特G12D系列表达降低了高达66%的肿瘤负担。通过瘤内注射第7b列（参考。62)，以及喀斯特G12D系列/+鼻腔给药致肺肿瘤let-7a慢病毒颗粒62或通过系统交付第7b列使用中性脂质输送系统62,90其他异种移植研究进一步支持了let-7更换91,92.
miR-143和miR-145
其他miRNAs也靶向致癌KRAS公司93–95组分活性KRAS激活RAS反应元件结合蛋白1（RREB1），直接抑制编码miR-143和miR-145的miRNA簇的转录。在前馈机制中，miR-143和miR-145分别抑制RREB1和KRAS的表达94; 通过细胞转导强制表达miR-143和miR-14594或基于脂质的全身递送96皮下和原位的异种移植物下调KRAS和RREB1。静止细胞需要在miR-143~145簇和KRAS的表达水平之间实现微调平衡。如胰腺癌、膀胱癌、肺癌和结直肠癌，94,96–99或KRAS表达升高会扰乱这种平衡，从而导致致癌。
与其他一些miRNAs一样，miR-143和miR-145的作用取决于细胞环境。在肝细胞癌（HCC）中，miR-143的表达升高，通过全身给药抑制其表达可防止局部和远处转移100同样，复发患者乳腺癌组织中miR-143的表达显著升高101然而，对744例癌症样本的详细分析表明，miR-143~145是一个常见的缺失簇，提示该簇的致癌作用可能是例外而非正常102显然，在使用这些相互矛盾的miRNAs作为治疗药物之前，需要进行个体化分析。
miR-34型
p53通路的miRNAs也已被评估用于治疗干预。miR-34受p53转录诱导，刺激细胞凋亡或细胞衰老，诱导G1阻滞并阻止迁移。这些作用是通过抑制无声信息调节器1（SIRT1）、BCL-2、CD44、各种细胞周期蛋白和CDK以及原癌蛋白MYC和MYCN（在REFS中综述103,104). 类似于let-7miR-34受到多种机制的抑制，包括启动子甲基化引起的表观遗传沉默、基因组不稳定引起的等位基因丢失和p53突变（REFS综述103,105). 由于miR-34在癌症中的水平经常降低，各种实验室已经检查了miR-34替代治疗的疗效。一种miR-34模拟物，通过肿瘤内或系统性尾静脉注射传递，削弱非小细胞肺癌异种移植物的肿瘤发生90,106系统交付减轻了预制件的负担喀斯特LSL-G12D型/+肺肿瘤90通过减少增殖和诱导凋亡。
尽管这些开创性研究检查了miR-34在肺癌中的应用，但对于其他具有p53突变或miR-34表达减弱的癌症，包括前列腺癌和胰腺癌，也应考虑使用miR-34替代疗法96,107从异种移植物和原发性肿瘤中纯化的前列腺癌干细胞亚群中miR-34水平降低107癌症干细胞群中miR-34的强制表达抑制了克隆形成扩张、肿瘤再生和转移。最值得注意的是，前列腺癌转移受到损害，通过系统输送基于脂质的miR-34模拟物延长了小鼠生存期。在另一个模型中，通过抑制增殖、诱导凋亡和组织坏死，系统传递表达miR-34的脂质纳米载体抑制皮下和原位MiaPaCa2胰腺肿瘤异种移植物的生长96.靶基因表达减少SIRT1公司和CD44细胞证实在全身给药后，足够的miR-34已到达肿瘤组织；由于次优血流是胰腺病变的特征，因此对这些肿瘤的治疗是一个经常关注的问题108.
miR-122型
miR-122是一种通常与高血浆胆固醇水平相关的miRNA，替代miR-122可以减少肝癌转移109–111miR-122水平降低与肝癌肝内转移和关键肝功能丧失相关，支持miR-122再导入的治疗潜力。虽然在原位肝癌模型中，miR-122在细胞中的重新表达降低了肿瘤发生、血管生成和转移的可能性，但在癌症中，尚未有miR-122的系统传递报道111然而，miR-122的拮抗剂已在丙型肝炎病毒（HCV）感染的非人类灵长类动物中系统递送，以抑制HCV病毒血症112和降低小鼠血浆胆固醇水平113miR-122在多种病理生理学中的多效性作用表明，在治疗性使用miR-122之前应谨慎。
miR-26a基因
肝癌患者miR-26a水平也降低114,115在使用腺相关病毒的HCC模型中系统给予miR-26a抑制癌细胞增殖、诱导凋亡并保护动物免受疾病进展114同样，鼻咽癌和淋巴瘤中miR-26a的水平也降低116,117在这两种肿瘤类型中，miR-26修复通过G1阻滞和直接抑制组蛋白赖氨酸来减少增殖和集落形成N个-甲基转移酶，EZH2，基因表达的全球调节器。与这些发现相反，miR-26a是通过抑制PTEN而独立促进T-ALL的五种miRNAs之一34.在激活突变的背景下槽口1miR-26a的过度表达使T-ALL的潜伏期减少的幅度大于签名中的其他miRNAs，包括真正的癌细胞miR-20、miR-19和miR-92。事实上，在推进miR-26治疗时，需要考虑miR-26功能的上下文性质体内.
靶向致癌miRNAs
miR-10b型
尽管miRNAs在癌症中经常被下调，但一些上调的癌细胞已成为治疗靶点体内加上抗坏血酸。2005年，当小鼠静脉注射抗戈麦尔药物后，多个器官中的几个miRNAs功能受损时，建立了证明概念118此外，在HCV感染的非人类灵长类动物中成功沉默miRNA，且无毒112.体内最近还建立了支持抗癌药物治疗癌症的证据。向荷瘤小鼠全身静脉注射抗gomir-miR-10b（其作用仅限于转移）可降低miR-10b水平并抑制4T1乳腺癌细胞向肺的转移84Antagomir-miR-10b治疗对原发肿瘤没有影响，但肺转移减少了80%以上。antagomir-miR-10b靶向转移的关键阶段是外渗前的步骤()因为全身性抗gomir-miR-10b不能阻止4T1细胞尾静脉注射后的转移。因此，antagomir-miR-10b可能会阻止miR-10b水平升高的高侵袭性癌症的转移，但可能对已经确定的转移病灶无效。
使肿瘤对化疗敏感
由于miRNAs能够靶向癌症中经常受到干扰的信号通路，因此正在评估miRNAs/抗肿瘤药物使耐药细胞对常用癌症疗法敏感的潜力。因为这是一个新兴领域，有限体内分析可用；然而，基于前景在体外在临床前动物模型中进行更多基于miRNA的致敏研究可能很快就会有报道。
多药耐药性
靶向编码肿瘤多药耐药相关蛋白的基因的miRNAs可以使原本不受影响的肿瘤细胞增敏。多药耐药性通常包括药物通过ATP-结合盒（ABC）转运体的排泄增加。其中两个，ABCC3型和ABCC6公司，直接由SOX2（REF）诱导。119). 因此，当SOX2表达升高时，细胞会间接将药物分配回细胞外环境。Kim和同事119最近确定miR-9是SOX2的负调控因子。miR-9⋆（miR-9）的强制表达星形链)在化疗耐药的神经胶质瘤干细胞系中，SOX2的表达受到抑制，导致ABC转运蛋白的表达减少，从而导致药物滞留。SOX2也是少数能够诱导多能干细胞的转录因子之一。因此，miR-9⋆替代疗法有可能减少干细胞以及药物外排。
他莫昔芬
miRNAs也被证明能使癌细胞对三苯氧胺，使用最广泛选择性雌激素受体调节剂（SERM）。三苯氧胺治疗虽然对许多人有效，但可能导致乳腺癌复发。ERα的截短或其表达的缺失有助于抵抗。对于肿瘤过度表达受体酪氨酸激酶ERBB2（促进生长和分化）的个体来说，这尤其是一个问题。ERBB2诱导生存的一种机制涉及直接抑制肿瘤抑制miRNAs miR-15和miR-16以恢复抗凋亡BCL-2的表达120因此，再次引入miR-15和miR-16会降低BCL-2水平，从而使细胞对三苯氧胺敏感。ERBB2还诱导癌细胞miR-21，表明拮抗miR-21可能会进一步使细胞对三苯氧胺敏感。miR-342在三苯氧胺耐药细胞中下调，也发现了类似的结果；过表达致敏细胞对他莫昔芬诱导的凋亡121,122最后，miR-221~222簇的过度表达通过下调细胞周期抑制剂p27与三苯氧胺抵抗相关知识产权1; 异位p27知识产权1表达恢复他莫昔芬诱导的细胞死亡122.如果这些数据得到确认体内、miR-15、miR-16、miR-342或抗miR-221~222可用于增强三苯氧胺的敏感性。
吉非替尼
化疗耐药细胞中靶向细胞生存信号通路的miRNAs水平通常降低；它们的重新表达为化疗提供了更好的治疗肿瘤的机会。例如，miR-126致敏细胞对小分子表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的强制过表达吉非替尼123吉非替尼通常是EGFR-阳性癌症的一线治疗药物，尤其是肺癌和乳腺癌，以抑制RAS和PI3K的下游信号，从而防止无法控制的生长和增殖。然而，EGFR内的点突变，或激活RAS和PI3K信号网络的变化，可能会降低吉非替尼的疗效（见REF）。124). 靶向这些通路的miRNAs在癌症中经常发生改变，尤其是在那些对吉非替尼等治疗药物耐药的癌症中。例如，靶向PI3K通路的miR-126水平在癌症中降低；然而，最近有报道称，其过表达可使两个对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞株重新敏感123奇怪的是，miR-126的水平在多西紫杉醇-耐药乳腺癌细胞125，因此miR-126替代物也可以使细胞对常规化疗药物敏感。使用let-7使肿瘤对吉非替尼敏感，尤其是那些具有组成型活性的肿瘤KRAS公司等位基因，如let-7可以抑制这一途径126已知能使肺癌细胞放射增敏在体外127.
紫杉烷类
紫杉烷被用于治疗多种癌症，尽管个体最初反应良好，但仍可能产生耐药性。紫杉烷类药物治疗会改变产生耐药性的各种基因的表达。许多这些基因都被发现受miRNAs调控，例如致癌靶点、丝裂原和应激激活蛋白激酶1（MSK1；由miR-148a调控）、CASP8和FADD-like apoptosis regulator（CFLAR，也称为c-FLIP；由miR 512-3p抑制）、BCL-2拮抗剂killer 1（BAK1；被miR-125b）、SIRT1和BCL-2（被miR-34抑制）和肌醇单磷酸酶1（IMPA1；被let-7家庭成员）128–132在所有这些病例中，个体抑瘤miRNAs的强制表达使细胞对紫杉烷敏感。相反，对紫杉烷耐药的卵巢、非小细胞肺癌和子宫细胞中的oncomir miR-135a水平显著升高紫杉醇抗miR-135a治疗紫杉醇耐药的非小细胞肺癌异种移植物恢复了对紫杉醇的敏感性，部分是通过直接抑制腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC）的表达133.
5-氟尿嘧啶
根据研究表明5-氟尿嘧啶（5-FU）可以改变蛋白编码基因的丰度，一项综合研究旨在确定5-FU治疗的结直肠癌细胞中miRNA的表达是否发生改变。除其他外，miR-21水平可预测治疗反应；miR-21高水平与不良治疗结果相关134一些治疗耐药性归因于miR-21导向的核心错配修复突变基因的下调135在肝癌中也有类似的发现136和胰腺癌137与之一致的是，针对miR-21的拮抗剂能够使培养细胞对5-FU治疗敏感137这表明antagomir-miR-21可能会使对5-FU不敏感的肿瘤增敏。
其他化学疗法
许多其他研究报告了miRNAs和antagomirs使细胞对癌症化疗药物敏感的能力。这些包括拮抗miR-21和miR-221，或过度表达miR-200和let-7，在对吉西他滨138,139.在以下情况下顺铂过度表达miR-34、miR-200c、miR-181或miR-630致敏细胞，以及使用miR-214（REFS）拮抗PTEN翻译140–142). 这方面知识的进步体内这些系统将有助于指导基于miRNA的化疗敏化疗法的临床开发。
基于miRNA的治疗方法的前沿
鉴于该领域的最新进展，我们很可能在不远的将来看到基于miRNAs的疗法向临床的过渡。这些主基因调节器不再是曾经被描述为“怪胎”的新型分子143它们与蛋白质编码基因的相似之处在于，它们调节许多生存信号通路，自身受到突变的影响，并且在各种疾病状态下往往具有相互冲突的作用。然而，它们的治疗潜力不同。本质上，miRNA替代疗法有能力完成蛋白编码基因替代疗法所尝试的功能，但需要克服的障碍较少。与蛋白质编码对应物相比，miRNAs更小，抗原性更低，因此，在不使用细胞摄取较大蛋白质编码基因所需的潜在有害的基于病毒的传递机制的情况下，细胞传递是可能的。
同样，已经开发出针对miRNAs的有效系统性沉默工具。这些拮抗剂充当小海绵，吸收miRNAs，导致随后的miRNA降解，从而上调预测靶点的表达体内持续3周以上的效果118这与标准的反义miRNA靶向相反，后者抑制miRNA功能的能力有限，通常会导致毒性。到目前为止，已证明抗肿瘤药物能有效且选择性地沉默miRNA功能，且副作用有限。主要的例子包括在灵长类动物和小鼠模型中系统递送的antagomir-miR-122112,113,118和antagomir-miR-10b抗小鼠转移癌84.
事实上，多个小组已经探索了以有针对性和无处不在的方式传递miRNAs的有效机制，并取得了很大成功。因为最近已经对这些传递策略中的许多小干扰RNA（siRNAs）进行了审查144，我们对其进行了最低限度的覆盖。虽然最初使用miRNAs作为治疗药物的初步证据研究利用了基于腺病毒的145和基于慢病毒的62,146交付方法转化为临床实践需要开发更安全的交付工具。这包括将成熟的miRNAs包装成基于脂质的纳米粒子（中性或带电），这些纳米粒子可以局部传递到肿瘤组织或全身，在这种情况下，它们被发现积累并在治疗上调节肺部靶点90,106，胰腺96和前列腺107在此基础上，促进miRNAs靶向分布以及控制和持续释放的微粒的物理和化学部分（包括脂质体、聚合物和树状大分子结合物）正在进行临床研究147此外，正在开发增强癌细胞细胞摄取的外部部分，如适体和配体，以将颗粒引导到特定组织148,149面临的挑战是进一步完善化学成分以允许跨越组织屏障，特别是在用miRNAs治疗胶质母细胞瘤的情况下，这已显示出前景在体外在异种移植研究中，由于miRNAs不能跨越血脑屏障而受到阻碍91.
当然，我们必须谨慎对待这些分子在人体试验中可能产生的副作用，而不考虑与递送剂相关的副作用。即使在miRNA直接传递到肿瘤的情况下，miRNAs也可以通过微泡胞吐或分泌miRNA-Argonaute 2复合物逃逸出肿瘤细胞并成为全身性的，miRNA-精氨酸2复合物可以传递到其他细胞（并诱导其mRNA沉默）150–153此外，尽管过度表达肿瘤抑制miRNAs有价值，但对其进行监测也很重要。miRNA过度表达可能导致miRNA机制饱和和非特异性效应。以前的报告表明，当miRNA或siRNA水平升高时，两个关键的miRNA沉默成分exportin 5和Argonaute 2的功能减弱154,155此外，因为DICER是一种单倍体肿瘤抑制剂64miRNAs的过度表达可能会抑制DICER功能，并诱发致瘤环境。然而，由于单个miRNA的过度表达而导致DICER功能下降的报道尚未发表。此外，增加miRNA的细胞浓度可能会抑制低亲和力靶点，而这些靶点可能不会针对内源性miRNA水平。与当前的化学疗法类似，需要评估浓度和给药方案的疗效和毒性，并且必须评估治疗后的长期效果。这里回顾的文献表明，这些miRNAs中的一些在不同的模型系统中的毒性有限，而其他miRNA和antagomir仍需评估。最后，临床试验必须评估这一临床前承诺是否会在人类患者身上重演。
一目了然
最近产生的生殖系转基因小鼠和基因敲除小鼠对单个microRNA（miRNAs）、microRNA簇和microRNA加工机制的获得或丢失在癌症中的意义提供了详细的观点。这些被分类为致癌（如miR-155、miR-21和miR-17~92）、抑瘤（如miR-15~16、LIN28、DICER）或上下文相关（如miR146和miR-29）。
miRNA和miRNA加工机制参与转移性疾病的所有阶段。一些-例如miR-200、LIN28-let-7相互作用和DICER-有助于转移和原发性肿瘤的发展，而其他如miR-31和miR-10b则是转移所特有的。
发现miRNA功能的研究已导致其在治疗上的应用。在各种小鼠模型中，使用抗肿瘤药物传递抑瘤miRNA和沉默致癌miRNA已经取得成功。这些研究中有许多是从过度表达和敲除策略开始的，后来发展到通过鼻内、肿瘤内或全身途径传递miRNA-基分子。
随着miRNAs在治疗方面的应用不断扩大，人们也在评估其对化疗药物致敏癌症的能力。这项工作的大部分都是在细胞培养中完成的，希望它能很快过渡到临床前模型系统。
致谢
A.L.K.获得了美国国立卫生研究院（NIH）拨款（1F32CA153885-01）和美国癌症学会博士后奖学金（120766-PF-11-244-01-TBG）的支持。F.J.S.得到了美国国家癌症研究所（NCI）的资助（1R01CA131301）。
词汇表
| miR-17~92 | 这是一组miRNAs，包含miR-17、miR-20a、miR-18a、miR-19a、miM-19b和miR-92a。簇表达为来自单个启动子的多顺反子信息；这在文本中用波浪号（~）表示。 |
| 旁白 | 源自同一祖先基因但位于同一基因组不同位置的基因。 |
| DICER公司 | 一种内核糖核酸酶，将前体microRNAs（前miRNAs）裂解为20–25核苷酸双链RNAs。 |
| 适应性免疫反应 | 适应性免疫反应（也称为特异性或获得性免疫）由抗原特异性淋巴细胞和抗体介导。 |
| 先天性免疫反应 | 先天免疫系统提供对病原体的即时、非特异性防御，直到能够形成适应性、病原体特异性免疫反应。 |
| 巢蛋白启动子 | 该启动子驱动中枢和外周神经系统以及肌源性组织和其他组织中的基因表达。 |
| DMBA–TPA模型 | 一个两阶段化学皮肤致癌模型，使用单剂量的遗传毒性致癌物7,12-二甲基苯（A）蒽（DMBA），然后使用多剂量的非遗传毒性致瘤剂12-哦-十四烷基佛波醇-13-乙酸酯（TPA）。 |
| 乳头状瘤 | 上皮性良性肿瘤向外生长。 |
| 多顺反子 | 携带多个基因信息的单个转录本。 |
| 易碎站点 | 染色体上易受染色体断裂和与其他染色体融合影响的部位。 |
| 宿主基因 | 包含另一个基因的基因（如蛋白质编码基因内含子内的microRNA）。 |
| 种子区域 | microRNA的核苷酸2-7，通常与目标基因具有100%互补性。 |
| 异种移植物 | 从一个物种移植到另一个物种的细胞或组织的移植。 |
| 单倍体不足 | 二倍体生物中由于只失去一个等位基因而产生的一种表型。 |
| 半合子的 | （二倍体生物中）基因的单一拷贝的状态。 |
| 上皮细胞向间充质细胞转化 | （EMT）。极化的固定上皮细胞转化为活动的间充质细胞。其特征是粘附丧失、E-cadherin抑制、间充质标记物表达和细胞运动增强。 |
| 助剂 | 除了主要治疗外，还进行了治疗。对于癌症治疗，这通常是指肿瘤手术切除后的治疗。 |
| 安塔戈米尔斯 | 化学工程的、胆固醇结合的单链RNA寡核苷酸，与microRNA互补。 |
| 自然而然的 | 在正确的解剖位置由内源性组织形成。 |
| 正位 | 移植到正确的解剖位置。 |
| 无声信息调节器1 | （SIRT1）。一种III类组蛋白去乙酰化酶，对基因毒性和氧化应激反应调节细胞凋亡。 |
| 星形链 | （miRNA*）。成熟microRNA（miRNA）的副链，最初被认为与miRNA诱导的沉默无关；然而，经过深入测序和功能研究，已经确定一些miRNA*产物是丰富的和功能性的。 |
| 选择性雌激素受体调节剂 | （SERM）。靶向雌激素受体ERα和ERβ的药物，在乳腺癌中经常上调。 |
| 多西紫杉醇 | 一种细胞毒性抗微管药物，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和非小细胞肺癌。 |
| 吉西他滨 | 一种核苷类似物，用于治疗多种形式的癌症。 |
| 顺铂 | 一种含铂的细胞毒抗癌药物。 |
工具书类
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