衰老细胞：治疗衰老和老年相关疾病的新靶点

癌症

年龄是患癌症的最大风险因素，在人类和小鼠的中年期间发病率呈指数级上升。³⁸然而，对于这种急剧增长的潜在分子和细胞基础知之甚少。由于已知关键癌基因的顺序突变会驱动肿瘤发生，长期以来人们一直怀疑癌症发病率会随着年龄的增长而增加，因为积累足够的突变需要时间。然而，现在很清楚，恶性转化还需要一个组织微环境，以允许突变细胞的生存、增殖和传播。³⁹一种新的观点是衰老细胞通过其SASP创造了这样的环境(图5).⁵

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图5

衰老细胞对肿瘤发生和癌症治疗诱导的副作用的拟议贡献。衰老细胞通过各种生长因子刺激肿瘤细胞生长，并通过其分泌的成分刺激组织紊乱。一旦肿瘤被全身放疗或化疗切除，就会在其他各种器官中引发衰老，从而对患者产生长期影响。

为了支持这一理论，已证明SASP的各种成分，如GROα，可以刺激培养中的癌前细胞增殖。此外，其他SASP成分，如白细胞介素（IL）-6、IL-8、Pai1和各种基质金属蛋白酶，被证明有助于肿瘤细胞侵袭。^6,10观察到衰老成纤维细胞与癌前SCp2乳腺上皮细胞共同注射到免疫功能低下小鼠体内形成肿瘤，进一步证明衰老细胞增强附近的肿瘤细胞，并与恶性肿瘤的发生有关，而单独注射SCp2细胞或与新生成纤维细胞联合注射则没有。⁴⁰此外，衰老的成纤维细胞也促进了肿瘤细胞的去分化，这也是侵袭性疾病的一个特征，也促进了侵袭性疾病中的肿瘤细胞去分化。然而，这些研究的一个局限性是，他们要么在体外或者在小鼠异种移植模型中，这两种模型都不能准确反映小鼠或人类癌症的生理条件。因此，关键问题是衰老细胞是否在生理条件下促进肿瘤的发生，如果是这样，则涉及什么机制。鉴于INK-ATTAC模型的可用性，现在可以解决这些问题，从中可以选择性清除衰老细胞。

衰老细胞具有促肿瘤特性这一发现提出了一个问题，即衰老可能比凋亡具有什么功能优势。如果衰老和凋亡都是内在的肿瘤抑制机制，并且衰老具有外源性肿瘤促进特性，那么为什么无法修复的受损细胞不总是发生凋亡呢？一种可能性是，SASP组分除了促进晚期肿瘤发生外，在抗肿瘤免疫监测中发挥关键作用。事实上，最近的研究表明衰老细胞参与了免疫介导的癌前细胞和肿瘤细胞的清除。^8,9那么，从SASP的角度来看，衰老细胞的肿瘤保护和肿瘤促进作用如何协调？我们提出了一种机制，即随着功能性免疫细胞与衰老细胞的比例降低，衰老细胞变得越来越容易致癌。这可以通过两种临床相关的方式发生：（i）老年人免疫功能下降和衰老细胞增加的结合，以及（ii）癌症治疗等重大细胞毒事件后衰老细胞的加速积累（见下文）。我们认为免疫功能下降本身与本次讨论无关，因为免疫功能低下患者的主要担忧是他们对威胁生命的感染的敏感性增加。

癌症治疗相关残疾

仅在美国，估计就有1000万癌症幸存者。全世界大概还有数百万人，接受有毒癌症治疗的后果对患者和全球卫生保健系统有着深远的影响。化疗和放疗的短期副作用被认为主要是由于快速分裂细胞的大规模破坏，例如骨髓、胃肠道和毛囊中的细胞。虽然原因尚不清楚，但这些有毒疗法的长期副作用可能会降低癌症幸存者的生活质量，使他们易患残疾和合并症，从而在癌症治疗和加速衰老之间建立联系。例如，一些乳腺癌幸存者的身体功能出现了不成比例的下降，比如无法走上楼梯或伸手去把东西放上货架。与无癌女性相比，这些患者还可能经历更多的功能性残疾，例如难以进食、穿衣和保持适当卫生（参考文献。41). 值得注意的是，这些标准与临床医生衡量老年人功能状态的标准相同。在一部分乳腺癌幸存者和老年人中，炎症细胞因子水平升高与身体功能下降相关的报告进一步加强了加速衰老与癌症治疗之间的联系。^42,43

虽然癌症治疗与身体机能下降之间的相关性已经确立，但联系这些因素的细胞机制仍不清楚。⁴¹根据电离辐射和各种化疗药物引起显著衰老反应的观察体内(图5),^44,45衰老细胞最近被认为是癌症治疗后长期并发症的一个原因。⁴⁵因此，我们假设，治疗诱导的衰老细胞的系统性积累导致促炎性SASP成分的强烈诱导，而这反过来又会加速癌症幸存者的身体衰退。特别令人感兴趣的是细胞因子IL-6，这是SASP的一种高表达成分，与年龄相关，可能与治疗相关的身体衰退有关。⁴³

除了身体功能下降外，癌症幸存者还极易患上一些严重或危及生命的健康状况。⁴⁶例如，研究发现，儿童癌症幸存者罹患继发性恶性肿瘤的可能性是其同胞罹患第一种癌症的可能性的近15倍。⁴⁶尽管遗传或后天遗传易患癌症在这些患者中的作用不容忽视，也不应被轻视，值得考虑的是，治疗诱导的衰老细胞的积累允许通过SASP创造原癌微环境，将癌前细胞转化为恶性细胞。不幸的是，继发癌并不是这些患者面临发展风险的唯一严重疾病。在同一项研究中，儿童癌症幸存者患上其他被认为涉及衰老细胞的疾病的风险明显更大，包括冠状动脉疾病和脑血管疾病。本综述稍后将讨论这些主题。

2型糖尿病

2型糖尿病（D2M），其特征是“胰岛素抵抗背景下的进行性胰岛素分泌缺陷，”⁴⁷正在迅速成为一种全球流行病，对我们的卫生保健系统产生严重影响。D2M是冠心病、心肌梗死、脑血管意外、神经病变、视网膜病变、肾病和许多其他致残情况的主要危险因素。肥胖和越来越多的久坐生活方式是导致这一令人不安的趋势的主要风险因素。衰老细胞在肥胖和D2M中的作用已被广泛综述。⁴⁸简而言之，肥胖小鼠的脂肪组织显示出衰老标记SA-β-Gal、p53和p21的诱导作用。^48,49在同一组织中观察到特异性促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α和Ccl2/MCP1的伴随上调。⁴⁹肥胖中衰老细胞的显著诱导具有潜在的重要临床意义，因为促炎性SASP成分被认为与D2M有关。⁴⁸事实上，发现衰老标记物和SASP组分的类似上调模式与小鼠和人类的糖尿病相关。⁴⁹作为针对糖尿病前期患者和糖尿病患者衰老细胞的潜在治疗益处的证明，抑制小鼠脂肪组织中p53介导的衰老可减少炎症介质的表达，并显著改善胰岛素抵抗。⁴⁹

动脉粥样硬化

急性冠脉综合征、心肌梗死和动脉粥样硬化引起的中风是死亡和发病的主要原因，尤其是在西方国家。⁵⁰除了高血压、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟外，衰老也是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。衰老和一些生活方式相关因素可能通过细胞衰老促进动脉粥样硬化形成。衰老细胞长期以来与动脉粥样硬化有关。例如，动脉粥样硬化斑块含有SA-β-Gal阳性的血管平滑肌细胞、内皮细胞和炎症细胞，⁵¹以及高水平的p16^墨水4a和第19页^氩.52一种假设是，衰老细胞释放的细胞因子会放大巨噬细胞浸润内皮下血管间隙所产生的致动脉粥样硬化炎症环境。⁵³其他SASP成分可能通过促进内皮细胞和血管平滑肌细胞的功能障碍，进一步促进动脉粥样硬化进程。衰老诱导的脂肪组织功能障碍可能会干扰适当的脂质代谢和储存，并导致动脉壁内的致动脉粥样硬化脂质积聚，⁴⁸导致系统性变化。

高血压

高血压非常普遍，对患者和医疗保健系统有着深远的影响。它是心血管疾病、中风和肾脏疾病的主要危险因素之一，并且往往没有得到最佳的治疗。有趣的是，高血压已被证明以与靶向终末器官损伤（即肾脏和心脏）一致的模式诱导衰老，这表明衰老细胞在这一过程中起着促进作用。⁵⁴可以合理地推测，各种SASP成分可能抑制组织再生并促进终末器官的纤维化重塑。事实上，如果衰老细胞确实导致高血压终末器官损害，这将为数百万有长期高血压病史、控制不佳的患者开辟一个潜在治疗干预的新领域。

慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺病（COPD）是肺气肿的一种主要形式，由香烟烟雾激活的中性粒细胞和巨噬细胞产生的弹性蛋白酶分解肺泡结构的细胞外基质，导致空气空间扩大和呼吸能力丧失。⁵⁵仅在美国，COPD就影响了约1400万人，是导致死亡的主要原因之一。除吸烟外，衰老也是COPD的主要危险因素。⁵⁵老化和吸烟都会导致p16升高^墨水4a肺组织中的表达，^三,56,57提出衰老细胞在COPD的吸烟相关和年龄相关致病机制中发挥作用的可能性。与此一致的是，暴露于香烟烟雾提取物的培养肺泡上皮细胞表现出各种细胞衰老标志，包括SA-β-Gal活性增加、p21和脂褐素水平升高以及生长停滞。⁵⁷一个新出现的假说是，吸烟或衰老导致的肺泡和气道细胞衰老通过限制组织修复所需的增殖能力和促进慢性炎症，从而导致肺泡破坏，这两者都是COPD的特征。⁵⁶

特发性肺纤维化

细胞衰老也与特发性肺纤维化（IPF）有关，⁵⁸肺泡壁积聚过多胶原蛋白，导致肺部僵硬和呼吸机受限的渐进性呼吸状态。⁵⁹顾名思义，IPF的病因尚不清楚。IPF的发病率约为每10万人7例，诊断后的中位生存期为3-5年。⁶⁰与慢性阻塞性肺病一样，年龄是IPF发生的主要风险因素，大多数患者在50岁或50岁以上首次确诊。⁶⁰与慢性阻塞性肺病不同，IPF与吸烟没有明确联系。IPF患者的肺组织富含SA-β-Gal阳性细胞，并含有较高水平的衰老标记物p21。⁵⁸此外，端粒短是IPF和细胞衰老的危险因素。⁶¹从这些数据中得出的一个假设是，衰老细胞的SASP成分，如IL-6、IL-8和IL-1β，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化和上皮-间质转化，导致肺泡和间质细胞外基质的广泛重塑。⁵⁸

骨关节炎

骨关节炎（OA）是一种复杂的退行性关节疾病，其特征是高机械应力部位的软骨颤动、骨硬化、滑膜和关节囊增厚。这是老年人慢性残疾最常见的原因。衰老是OA发展的一个显著风险因素，但其本身不足以导致症状性疾病的进展。相反，衰老以及其他风险因素，如关节过度使用和肥胖，似乎会促进骨性关节炎。慢性炎症被认为是OA的主要年龄相关驱动因素。关节炎组织中许多炎症细胞因子升高，包括IL-1β、IL-6和IL-8，是SASP的关键成分。⁶²这对于细胞外基质重塑蛋白如基质金属蛋白酶3和13来说是正确的，它们被认为是导致动脉粥样硬化关节结构异常的原因。这一点，再加上观察到具有SA-β-Gal活性、端粒缩短和p16升高的衰老细胞^墨水4ap21的表达在关节软骨中积累，提示衰老可能通过促炎因子促进OA的发生。⁶³

阿尔茨海默病

“痴呆”是一个总括性术语，用于描述导致神经元功能障碍或死亡的疾病。阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆的主要病因，其特征是组织学标本中存在神经原纤维缠结和淀粉样（老年）斑块。年龄是发展AD的最大风险因素。据估计，540万美国人患有AD，其中95%的人年龄>65岁。⁶⁴虽然它不被认为是正常衰老过程的一部分，但大约有一半85岁以上的人患有AD。⁶⁴早期临床症状与轻度认知障碍显著相似（见下文），后者的特点是难以记住最近的生活经历或人名。由于这些记忆缺失，抑郁症和冷漠在AD早期也很常见。随着疾病的进展，判断受损、困惑、行为改变、定向障碍以及行走和吞咽困难都会发生。在AD的最后阶段，人们在日常生活的所有基本活动中都需要帮助。不幸的是，目前尚无治疗AD的方法，AD最终是致命的。

有趣的是，AD患者斑块的神经原纤维缠结和神经炎成分都对p16表现出强烈的免疫反应性^墨水4a但对于这个细胞周期监管家族的其他成员来说，情况并非如此。⁶⁵这种衰老生物标志物在终末分化神经元中没有表达，这表明患病神经元已获得至少一种衰老相关蛋白的表达。

帕金森氏病

帕金森氏病（PD）是美国人第二常见的神经退行性疾病，影响约100万人，其中大多数人的年龄大于50岁。帕金森病患者通常会出现静息性震颤和拖沓步态。在这种疾病中，位于致密部黑质的多巴胺分泌神经元被认为由于α-突触核蛋白（一种在神经组织中大量检测到的功能未知的蛋白）的聚集而退化。目前还没有治愈PD的方法，但可以使用药物来增加大脑中多巴胺的水平，以帮助控制症状。如果不进行治疗，这种疾病会逐渐恶化，直至患者完全残疾。多巴胺产生神经元的衰老被认为是通过产生活性氧物种导致PD中观察到的细胞死亡的原因。⁶⁶减轻这些影响可能会减轻PD的严重程度及其进展，尤其是在疾病早期。

白内障

眼睛的几种疾病与年龄的增长有关。观察到的最常见的疾病之一是白内障，即晶状体混浊，如果不治疗，会导致视力模糊，最终失明。超过2200万40岁以上的人患有白内障。据估计，到他们80岁时，美国一半以上的人患有白内障或接受过矫正手术（国家眼科研究所）。眼睛的晶状体必须保持完全透明，以使光线正确聚焦到视网膜上，从而获得清晰的图像。随着年龄的增长，构成晶状体的蛋白质会失去组织，形成团块，并损害光的传输。幸运的是，白内障手术是最常见的手术之一，它安全且非常有效。接受白内障手术的患者在手术后有更好的视力，因为放置在先前被患病晶状体占据的空间中的人工晶状体可以将光线正确聚焦到视网膜上。衰老与人类白内障的形成无关；然而，有证据表明，BubR1低形态小鼠在生命早期会双侧发生后囊下白内障，这表明衰老可能起着关键作用。例如，在BubR1亚型小鼠中，加速衰老和白内障形成之间似乎存在正相关。¹⁸此外，通过消融p16阻止小鼠衰老的发展^墨水4a白内障的出现明显延迟。¹⁸此外，如果在白内障形成之前开始，从BubR1突变小鼠中靶向去除表达p16的衰老细胞也会延迟其发病，³¹进一步表明衰老在小鼠白内障形成过程中起作用。