Tissue-specific expression of p73 C-terminal isoforms in mice

Francesca Grespi; Ivano Amelio; Paola Tucci; Margherita Annicchiarico-Petruzzelli; Gerry Melino

doi:10.4161/cc.22787

细胞周期。2012年12月1日；11(23): 4474–4483.

数字对象标识：10.4161/cc.22787

预防性维修识别码：项目经理3552929

PMID：23159862

小鼠p73 C末端亚型的组织特异性表达

弗朗西丝卡·格雷斯比,^1,^2,^三,^† 伊万诺·阿梅里奥,^1,^2,^三,^† 保拉·图奇,^1,⁴ 玛格丽塔·安尼基亚里科-佩特鲁泽利,⁵和格里·梅利诺^1,^2,^三,^5,^*

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关联数据

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摘要

p73是一种p53家族转录因子。由于存在于两个启动子的5′侧翼区域，有两个N末端变异体，TAp73，它保留一个完全活性的反式激活域（TA），以及ΔNp73，其中N末端被截断。此外，广泛的3′剪接产生至少七种不同的亚型；TAp73选择性敲除突显了其作为细胞死亡、衰老和肿瘤抑制调节器的作用。另一方面，ΔNp73选择性敲除突显了ΔNp 73的抗凋亡功能及其参与DNA损伤反应。在这项工作中，我们研究了小鼠p73 C末端亚型的表达模式。通过使用RT-PCR方法，我们能够检测到人类所有C末端亚型的mRNA。我们描述了它们在小鼠器官和不同发育阶段的体内表达情况。最后，我们研究了DNA损伤后、原代培养治疗后的体外和全身给药后的体内p73 C末端表达谱。总之，我们的研究首先阐明了小鼠p73亚型的时空表达，并对其在触发条件下的表达开关提供了新的见解。

关键词：C末端亚型，SAM结构域，癌症，发育，p73

介绍

p73是一种p53相关转录因子，在发育中起着基础作用，¹^-⁴肿瘤抑制⁵^-¹¹和衰老。¹²^-²³来自两个不同启动子的转录TRp73型该基因导致产生具有相反促凋亡和抗凋亡功能的TAp73和ΔNp73亚型。²⁴^-²⁸尽管p73与p53具有相同的抑瘤功能，²⁹^-⁴⁴它在发展中发挥着一些非常独特的作用。⁴⁵^-⁴⁷缺乏p73的小鼠表现出神经退化、信息素检测缺陷以及导致寿命缩短的慢性感染和炎症。^三体内研究表明，70%以上缺乏TAp73的小鼠会发生肿瘤。⁴⁸另一方面，已知ΔNp73亚型对TAp73和p53的肿瘤抑制功能具有显性负活性，并且还充当DNA损伤反应的负调节器。²⁷^,⁴⁹^-⁵³此外，ΔNp73干扰许多发育程序，如肌源性分化程序。⁵⁴此外，TAp73和ΔNp73 KO模型均显示轻度退化表型，这表明p73在大脑发育中的重要性。⁴⁸^,⁵⁵^-⁶⁰通过关注C末端，这种情况变得更加复杂，C末端发生了许多剪接事件，产生了至少七种不同的亚型。⁶¹p73α是唯一一个含有全功能无菌α基序（SAM）的蛋白，SAM被描述为一个假定的蛋白质相互作用域。⁶²^-⁶⁴TAp73γ从第11外显子和p73δ的选择性剪接中升高，缺失第11、12和13外显子。⁶⁵虽然p73γ保留了SAM结构域的所有外显子编码，但外显子11的剪接事件产生了阅读框的偏移，导致STOP密码子过早出现。⁶⁵刺激人类外周血导致鉴定出两种额外的亚型，即p73ε和p73ζ，其中p73λ缺少外显子11和13，p73ζ的外显子不包括11和12。⁶⁶对p73ζ亚型的解释表明，这种剪接变体包括大多数SAM结构域，尽管它遗漏了一个疏水残基，这似乎是稳定性和后续结构域功能性的基础。⁶⁶在这项研究中也指出了类似的观察结果，关于p73ε亚型。在这种情况下，缺失覆盖了α-螺旋的前三个氨基酸，对结构域的正确折叠产生了负面影响。即使p73γ编码SAM结构域中涉及的所有外显子，由于外显子11处的剪接，开放阅读框架也不同。⁶⁵^,⁶⁷在这里，我们研究了小鼠所有p73亚型的组织时空表达谱及其在应激条件下的表达转换。

结果

小鼠p73 C末端亚型的鉴定

图1A报告了发生在人类p73基因C末端区域的选择性剪接的示意图。基于此，我们试图了解在人类中鉴定的所有亚型是否也存在于小鼠中。有可用的商业抗体，其敏感性足以检测p73及其N末端变体；⁶⁸^,⁶⁹然而，这些抗体无法在小鼠内源性水平区分C末端亚型。因此，我们监测了mRNA水平。收集成年（2月龄）C57Bl/6小鼠的器官，提取RNA(图2). 然后在饱和条件下（40个循环）将来源于肾脏的cDNA用于PCR。用分别设计在外显子10和14上的正向和反向引物进行PCR。作为空白对照，我们使用无RNase-DNA的水。我们能够检测到所有的亚型，尽管其中一些亚型的信号比其他亚型弱得多(图1B). 为了克服这个问题并进一步证明所有亚型的存在，我们使用在特定外显子-外显子连接处设计的亚型特异性引物进行PCR。通过这种策略，我们为每个C末端剪接变体生成了一个特定的PCR。如所示图1C，所有亚型都很容易检测到。通过PCR产物的DNA测序进一步证实了亚型的一致性。

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图1。p73的C末端亚型。(A类)人类C端子p73拼接示意图。(B类)对成年小鼠肾脏RNA进行逆转录，PCR扩增cDNA。产品在10%丙烯酰胺凝胶上运行。检测并区分不同核苷酸长度的人类中鉴定的所有亚型。(C类)还使用针对每个特定剪接变体的同种型特异性引物扩增来自成年小鼠的cDNA。PCR产物在琼脂糖凝胶上运行。所有实验都至少重复了三次。控制（DNase RNase-free H₂O） ●●●●。

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图2。p73 C末端亚型的器官特异性表达。筛选2个月龄小鼠器官中的亚型表达。使用扩增所有亚型（外显子10–14、mp73-X10 FWD和mp73-X14 REV）的引物进行RT-PCR。样品分析如下图1B，并描述了具有代表性的结果。实验被复制了至少三次。奥尔法。球，嗅球；ctrl，控制。

小鼠p73 C末端亚型的器官特异性表达分析

人类p73变异体在不同组织和细胞系中的表达具有特征。⁶⁵^,⁶⁶^,⁷⁰^,⁷¹由于尚未对小鼠的表达模式进行研究，我们使用与图1B并在饱和条件下进行PCR（40个周期），以检测所有可能的亚型。我们发现，p73的C末端变异体在所有受试器官中都有表达，即使在不同水平上，p73α也是最丰富的(图2). 由于我们还检测到了意料之外的流动性改变的产物，我们对所有这些产物进行了测序，但我们未能识别出全新的亚型，同时我们确认了之前在人类中描述的所有变体的存在。

不同发育阶段的亚型表达分析

然后，我们将重点放在不同发育阶段的表达上，因为p73似乎是这一过程中的关键调节因子。⁶⁰^,⁷²^-⁷⁵我们从胚胎期开始到成年期（2个月龄）。在这种情况下，我们进行了半定量RT-PCR（30个周期）。根据起始水平（E12）进行量化。同样在这个系统中，p73α是最丰富的异构体，即使它没有发生重大变化，而p73ζ，但也在较小程度上，p73ε和p73δ，随着时间的推移而上调(图3A和B). 另一方面，P73γ在发育过程中被下调(图3A和B). 我们还监测了TAp73（25个周期）和ΔNp73（30个周期）的水平；我们确定TAp73比ΔNp73更丰富，即使另一方面，在任何N末端变异体的发育过程中没有明显的调控(图3A和C). 这种分析也揭示了其他迁移带的大小出乎意料(图3A)，已测序，但显示不具体。

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图3。小鼠发育过程中C末端亚型的表达。从胚胎期E12开始到成年（2个月），筛选小鼠发育过程中的亚型表达。样品分析如下图1B代表性结果如(A类). 进行半定量RT-PCR（C末端p73为30个周期，GAPDH为20个周期），样品在10%丙烯酰胺凝胶上运行。至少对三种凝胶进行密度分析，以量化C末端亚型水平(B类)或TAp73和ΔNp73水平(C类). 实验已经重复了至少三次。E、胚胎期；P7，出生后第7天；TA，TAp73；Δn，ΔNp73；GAPDH，3-磷酸甘油醛脱氢酶。

同种型在体外DNA损伤中的表达分析

由于p73是由DNA损伤引起的，其丢失会导致细胞死亡，⁴⁸^,⁷⁶^-⁷⁸我们检查了顺铂是否有细胞毒性药物治疗⁷⁹^,⁸⁰或依托泊苷，⁸¹^-⁸⁴影响N2a细胞系中C末端亚型的表达水平。在半定量RT-PCR中，α-亚型结果略有增加，而p73β和p73ζ出现强烈下降(图4A-C). 相反，在另一个系统中，亚型的表达水平略有不同。事实上，在脾源性初级脾细胞中，p73γ和p73ε是DNA损伤时最上调的两种亚型，而p73ζ下调，这与N2a细胞的结果一致(图5A和B). 在这种情况下，我们还监测了N-末端亚型的水平。24小时时TA水平低于未处理细胞，而ΔN水平在24小时时处理与未处理细胞之间具有可比性。24小时时，TA和ΔN的水平低于6小时时的水平，这可能是由于持续的大量凋亡事件，如PARP裂解所示⁸⁵^-⁸⁹(图S1).

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图4。体外DNA损伤时C末端亚型的表达。用1μg/ml足叶乙甙或5μg/ml顺铂处理N2a（神经母细胞瘤细胞系），在指定的时间点收集并处理。进行半定量RT-PCR（C末端p73为30个循环，GAPDH为20个循环），并在10%丙烯酰胺凝胶上运行样品。（至少三个实验）的代表性示例如所示(A类). 在顺铂治疗后，相对于未经处理的细胞，至少对三种凝胶进行了密度分析(B类)或足叶乙甙治疗(C类). Cispl，顺铂；依托泊苷；国家。，未经处理；GAPDH，3-磷酸甘油醛脱氢酶。

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图5。初级脾细胞DNA损伤后C末端亚型的表达。用1μg/ml足叶乙甙或5μg/ml顺铂处理原代脾细胞，在指定的时间点收集并处理。进行半定量RT-PCR（C末端p73为30个周期，GAPDH为20个周期），样品在10%丙烯酰胺凝胶上运行。代表性结果如所示(A类). 相对于起始点（未治疗，6小时），至少对三个印迹进行了密度分析，以监测C末端亚型水平(B类)，TAp73水平(C类)和ΔNp73水平(D类)随着时间的推移。Cispl，顺铂；依托泊苷；国家。，未经处理；TA，TAp73；Δn，ΔNp73；GAPDH，3-磷酸甘油醛脱氢酶。

体内DNA损伤的亚型表达分析

最后，我们研究了体内p73 C末端亚型水平对DNA损伤的影响。我们对成年小鼠进行腹腔注射，并在治疗20小时后分析C末端亚型的水平。我们对所分析的组织有不同的结果，可能是由于药物到达不同器官的能力，但也很可能取决于起始内源性p73水平。在一些器官中，例如在肺中，所有的亚型都被诱导(图6A–C)而在其他器官中，p73水平没有检测到影响，例如在心脏中（数据未显示）。此外，根据动物接受的治疗，在其他组织中有不同的效果；例如，在脾脏中，足叶乙甙能够诱导所有亚型(图6D和E)，而顺铂引起从α-异构体向p73γ和p73δ的转变(图6D和F).

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图6。体内DNA损伤时C末端亚型的表达。用10 mg/kg足叶乙甙或5 mg/kg顺铂或PBS（对照组）腹腔注射C57Bl/6小鼠（2个月龄，每组n≥6只）。20小时后处死动物，然后处理组织。进行半定量RT-PCR（C末端p73为24个周期，GAPDH为20个周期），样品在10%丙烯酰胺凝胶上运行。来自肺部的结果示例如所示(A类). 至少对三个印迹进行了密度分析，显示了依托泊苷的C-末端亚型水平(B类)或顺铂治疗(C类). 脾脏也是如此(D类)依托泊苷的定量(E类)或顺铂(F类)如图所示。Cispl，顺铂；依托泊苷；国家。，未经处理；TA，TAp73；Δn，ΔNp73；GAPDH，3-磷酸甘油醛脱氢酶。

讨论

在此，我们鉴定并表征了小鼠p73的C末端亚型的组织特异性表达。这部分是关于人类p73的报道，而对其小鼠对应物的研究则完全被忽视。异型体特异性KO小鼠模型只关注p73 N末端的特征。⁴⁸^,⁵⁵^,⁵⁶这些工具为理解p73的特定N末端亚型的功能和作用提供了很多见解；然而，它们留下了一些未解决的问题，因为并非完整p73显示的所有缺陷^−/−鼠标^三在这两个模型中的一个模型中进行了表示。例如，两个TAp73^−/−和ΔNp73^−/−表现出轻微的神经缺陷，而完整的p73^−/−表现出更多的渗透表型；此外，在完整的p73中发现了强烈的免疫缺陷^−/−TAp73中没有老鼠^−/−或ΔNp73^−/−从而得出可能涉及其他因素的结论。我们可以推测TAp73和ΔNp73可能具有重叠的功能，允许一种亚型克服另一种亚形的缺失，反之亦然。此外，C末端结构域可能在这方面发挥作用，因为在N末端KO模型中，它们仍然在剩余的N末端亚型中表达和功能。作为对这一理论的支持，p73的C末端存在一个不育的α基序（SAM）。SAM结构域是小的蛋白质相互作用结构域，⁹⁰在小鼠中，该区域与p73的外显子12-14重叠；⁶³因此，只有α编码一个完全功能的SAM域，并且假设可能有一个独特的交互伙伴池。此外，研究表明，p73 SAM结构域，以及C末端，能够负调控蛋白质的转录活性，⁹¹^,⁹²另一方面，SAM结构域和C末端的缺失增强了反式激活和DNA结合活性，但抑制了细胞凋亡。⁹²因此，令人惊讶的是，在所有分析的组织中，我们确定α是最丰富的。它可能与增殖控制有关，因为存在一个完全功能的SAM结构域显然会抑制它。这可能是一个令人难以置信的有趣且尚未描述的p73控制方面。事实上，p73β（而非α）变异体在处理私有靶基因方面具有有趣的潜力。⁶⁵这种相似性保留在p63中，其中C末端结构域（TI和SAM）被证明是主要的转录抑制模块。⁹³^-⁹⁹AEC综合征中发现的许多突变被证明会破坏或改变该区域其中一条螺旋的结构，导致功能丧失，并导致反式激活和生长抑制的放松调控。¹⁰⁰^-¹⁰⁴这些发现清楚地表明了SAM结构域的功能性与AEC综合征之间的联系，为研究其p73同源物提供了可能的新线索。在没有触发物的情况下，由于p73α的低转录激活潜能，转录的最受欢迎的亚型可能是p73α，而在特定刺激下，可能会向其他亚型转变，因为我们能够在发育阶段以及DNA损伤剂上强调这一点。我们的工作突出了另一个有趣的新方面：在发育过程中或应激时，TAp73和ΔNp73水平没有显著差异。相反，C末端亚型被严格调控；例如，在发育过程中，p73ε、p73ζ和较小程度的p73δ被特异性诱导，而γ被下调。此外，在体外和体内DNA损伤的情况下，我们强调了每个亚型的特定调节，表明每个C末端变体都可能发挥特定作用，可能取决于所分析的组织或细胞系统。与此相一致，对p63的C端进行了有趣的观察；事实上，导致p63第14外显子提前终止密码子的突变与肢体乳腺综合征和SHFM（分叉足畸形）相关。¹⁰⁵^-¹⁰⁷基于这些原因，应该进行进一步的分析，以澄清与其C末端相关的p73功能方面的问题。此外，现在至关重要的是生成C端同种型特异性KO模型，这也可能成为研究p73功能障碍相关的潜在人类疾病的有力工具，如神经退行性变¹⁰⁸^-¹¹³和癌症。³⁴^,¹¹⁴^-¹²⁰

我们的工作还强调了开发一种具有足够灵敏度的抗体来检测内源性p73 C末端亚型以及SAM域特异性抗体的难以置信的必要性。由于SAM的假定功能，这将开辟一个广泛的新方向，包括筛选相互作用伙伴。研究SAM对p73四聚体化的影响很有意思，因为该结构域被认为通过脂质相互作用在转录调控中发挥作用。¹²¹^-¹²³利用TAP标签等强大技术研究与新合作伙伴的互动¹²⁴^,¹²⁵或MAPPIT，¹²⁶^,¹²⁷这可能导致对p73的一些未知功能的澄清，例如，与大脑的严重缺陷和慢性炎症有关。

总之，本研究确定了小鼠在内源性和挑战性条件下转录的C末端亚型。它强调了更详细地研究这些亚型的极端重要性，因为它们可能在癌症、变性和发育等病理学中发挥基础性和尚未研究的作用。

材料和方法

细胞培养、原代细胞和试剂

细胞在37°C和5%CO中培养₂在培养基中。N2a购自ATCC（#CCL-131），并保持在45%DEM高葡萄糖、45%Optimem（Gibco）和10%胎牛血清、250mM L-谷氨酰胺、1U/ml青霉素/链霉素（均为Gibco）的混合物中。脾细胞的生成如前所述¹²⁸并在RPMI 1640培养基（Gibco）中培养，补充10%FCS、250 mM L-谷氨酰胺、50 mM 2-巯基乙醇、青霉素/链霉素（1 U/ml）、非必需氨基酸和1 mM丙酮酸（均为Invitrogen）。

蛋白质印迹

如前所述进行蛋白质印迹。¹²⁹简言之，用含有鸡尾酒抑制剂（Roche）的RIPA缓冲液提取蛋白质，并使用Bradford染料检测法（Biorad）测定浓度。对总蛋白（30μg）进行SDS-PAGE，然后用推荐稀释度的适当抗体进行免疫印迹。然后将印迹与过氧化物酶连接的二级抗体孵育，然后使用超级信号化学发光试剂盒（Thermo Scientific）进行增强化学发光检测。抗体：小鼠单克隆抗PARP（1:1000；Alexis）、小鼠单克隆抗体GAPDH（1:10000；Sigma-Aldrich）。

体内DNA损伤

腹腔注射C57Bl/6小鼠（2个月龄），并在治疗后20 h处死。收集器官并冷冻在干冰上。使用组织研磨机（Precellys）在750μl TRIzol中进行组织匀浆。根据英国内政部颁发的项目许可证，饲养老鼠并执行列出的程序。

RNA提取、反转录和PCR分析

使用TRIzol（Invitrogen）并遵循制造商指南提取RNA。提取后，用NanoDrop 2000（Thermo Scientific）定量RNA，并用DNase I（Sigma）处理5μg RNA，以消除DNA污染。使用RevertAid H Minus第一链cDNA合成试剂盒（Fermentas）和基因特异性引物（C末端p73的RT FWD和RT REV，GAPDH作为内部对照）逆转录cDNA。使用GoTaq DNA聚合酶（Promega）和以下循环条件进行半定量PCR：95°C下5min；95℃下30秒，58℃下1分钟，72℃下1 min（24-40个循环），72℃时10分钟；周期数随所分析的器官/细胞类型而变化。PCR产物在10%丙烯酰胺凝胶（BioRad）上运行，然后在0.5μg/ml溴化乙锭溶液中染色10分钟。使用ImageJ软件进行密度测定分析。

底漆

RT FWD 5′-GCTTGGCCCCAGCCTTG-3′

RT版次5′-CCCCTCCAGATGCATCACG-3′

mp73-X10 FWD 5′-GAGATCTTGATGAAAGTCAAGG-3′

mp73-X10–11 FWD 5′-CAGAGGCCGAGTCACCTG-3′

mp73-X10–12 FWD 5′-TACAGAGGCGCTCCGGG-3′

mp73-X10–13 FWD 5′-CAGAGGCTTTTTGACAGGG-3′

mp73-X10–14 FWD 5′-CCTACAGAGGCCCGACCTTGG-3′

mp73-X14版次5′-GCATTTCCGTGCGCACC-3′

mp73-X12–14版次5′-GCCTCTCAGGACCTTGGG-3′

mp73-X13–14版次5′-CCTGAAGCAGAGCCATGACTG-3′

mTAp73 FWD 5′-GCACCTACTTGACCTCCC-3′

mTAp73版本5′-GCACTGCTGAGCAATTGAAACC-3′

mDNp73 FWD 5′-ATGCTTACGTGGACCC-3′

mDNp73版本5′-GCACTGCTGAGCAATTGAAACC-3′

GAPDH FWD 5′-CAAGGTCATCCATGACTTTG-3′

GAPDH版次5′-GTCACACCCTCTGTGTAG-3′

RT FWD和RT REV以及GAPDH FWD和REV用于逆转录cDNA。引物mp73-X10 FWD和mp73-X14 REV用于通过PCR扩增所有C末端异构体。引物mp73-X10–11 FWD和mp73-X13–14 REV被用于特异性扩增p73α。引物mp73-X10–11 FWD和mp73-X12–14 REV用于特异性扩增p73β。引物mp73-X10–12 FWD和mp73-X13–14 REV用于特异性扩增p73γ。引物mp73-X10–12 FWD和mp73-X12–14 REV用于特异性扩增p73ε。引物mp73-X10–13 FWD和mp73-X14 REV用于特异性扩增p73ζ。引物mp73-X10–14 FWD和mp73-X14 REV用于特异性扩增p73δ。

补充材料

其他材料

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致谢

这项工作得到了英国医学研究委员会的支持；MIUR、MinSan、RF73、RF57、ACC12；来自佛兰德斯政府和比利时佛兰德斯生物技术研究所的Odysseus Grant（G.0017.12）。

词汇表

缩写：

助教	TAp73
ΔN	ΔNp73
山姆	不育alfa基序
埃托	依托泊苷
cispl公司	顺铂
untr（未注册）	未经处理的
聚合酶链反应	聚合酶链反应
RT公司	反转录
前轮驱动	向前地
转	颠倒
GAPDH公司	甘油醛-3-磷酸脱氢酶
美国公共广播电视公司	磷酸盐缓冲盐水
帕普	聚ADP-核糖聚合酶
ORF公司	开放式阅读框
澳大利亚大学城	强直性睑外胚层发育不良
SHFM公司	分叉足畸形

潜在利益冲突的披露

没有披露潜在的利益冲突。

脚注

以前在线发布：www.landesbioscience.com/journals/cc/article/22787

工具书类

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文章来自细胞周期由以下人员提供泰勒和弗朗西斯