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.2001年9月；69(3):481-92.
doi:10.1086/323123。 Epub 2001年7月17日。

eec综合征、边缘乳腺综合征和分离的手裂足畸形的p63基因突变提示基因型与表型相关

H van Bokhoven先生 1, B C哈默尔, M巴姆沙德, E Sangiorgi公司, F Gurieri先生, P H Duijf先生, K R Vanmolkot公司, E van Beusekom公司, S E van Beersum公司, J切利, 德国默克公司, R Tenconi公司, J P Fryns公司, A Verloes公司, R A Newbury-Ecob公司, 一个叫Raas-Rotschild的人, 马杰夫斯基, F A Beemer公司, 珍妮克, D吉塔亚特, G克里斯波尼, H凯塞里利, J R耶茨, G内里, H G布伦纳
附属公司

eec综合征、边缘乳腺综合征和分离的手裂足畸形的p63基因突变提示基因型与表型相关

H van Bokhoven先生等。 美国人类遗传学杂志. 2001年9月.

摘要

p63突变与EEC综合征（子宫切除、外胚层发育不良和唇腭裂）以及非综合征性手裂足畸形（SHFM）有关。我们对43例EEC综合征患者及其家族的样本、35例SHFM患者以及三个以电活动、腭裂和乳腺异常为特征的EEC-like条件边缘乳腺综合征（LMS）家族的样本进行了p63突变分析。这三种条件的结果不同。几乎所有（40/43）EEC综合征患者都检测到p63基因突变。除了第13外显子的移码突变外，所有其他EEC突变都是错义的，主要涉及密码子204、227、279、280和304。相反，p63突变仅在一小部分（4/35）孤立性SHFM患者中检测到。SHFM中的p63突变包括三种新的突变：错义突变（K193E）、无义突变（Q634X）和外显子5的3'剪接位点突变。该序列中的第四个SHFM突变（R280H）也发现于一名典型EEC综合征患者，表明EEC和SHFM的突变谱部分重叠。患有LMS的原始家族（van Bokhoven等人，1999年）没有检测到p63突变，尽管它明确定位于3q27中的p63位点。在另外两个患有LMS的小家族中，分别在外显子13和14中检测到移码突变。综合数据显示，p63是EEC综合征的主要基因，它对SHFM的贡献不大。似乎存在一种基因型-表型相关性，即EEC综合征中存在一种特殊的错义突变模式，而SHFM或LMS中通常没有这种错义突变。

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图1
图1
的分布第63页EEC综合征、SHFM和LMS的基因突变。除了外显子13中的一个移码突变外，EEC综合征中的所有突变都是DNA-结合域中的氨基酸替换，预计这些氨基酸替换将消除与DNA的相互作用，从而降低反式激活活性。LMS突变是外显子13和14的移码。具有外显子13移码突变的EEC综合征患者也具有LMS的临床特征。SHFM患者中发现的突变沿着基因分布。精氨酸280的替代可能导致经典EEC综合征或SHFM。
图2
图2
剪接位点突变对第63页基因。a、，3′剪接位点突变的预测结果。受体剪接位点的严格保守的腺苷被胞嘧啶取代。一个优秀的3′剪接位点仅位于原剪接位点的前三个核苷酸。在这个替代位点剪接导致突变等位基因的一个脯氨酸残基插入。根据Shapiro和Senapathy（1987）的方法计算对3′剪接位点一致序列的依从性。b、，IVS4-2A→C突变导致选择性剪接。外显子捕捉分析中获得的RT-PCR产物的序列分析，在该外显子捕获分析中，COS-1细胞被野生型构建物转染(顶部面板)或包含剪接位点突变的构造(底部面板). 显示反向补码序列。突变导致转录本中包含额外的脯氨酸密码子。
图3
图3
3号染色体长臂末端缺失患者的部分核型[46，XX，del（3）（q27→qter）]。该患者有多种先天性异常，但没有一种症状是典型的EEC综合征（Chiayat等人，1996年）。图示为FISH后典型细胞的染色。只有未缺失的3号染色体显示含有第63页基因(闭合箭头)而两条染色体3都显示着丝粒染色(胰头).
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