国际生理病理生理药理学杂志。2012; 4(4): 211–218.
2012年12月26日在线发布。
含GluN2A-和GluN2B-的NMDA受体在神经元存活和死亡中的不同作用
内华达大学医学院生理学和细胞生物学系，美国内华达州里诺市MS0352北弗吉尼亚街1664号，邮编89557
通信地址：Qi Wan博士，美国内华达州内华达大学医学院分子医学中心生理与细胞生物学系，地址：1664 North Virginia Street L-207D室，MS0575，Reno，NV 89557，USA电话：775-7844352（O）；775-7844351（实验室）；电子邮件：ude.rnu@nawq 2012年12月14日收到；2012年12月25日接受。
摘要
谷氨酸诱导的神经毒性是导致中枢神经系统（CNS）多种病理学中神经元死亡的主要分子机制。毒性信号通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）从细胞外间隙传递到细胞质，并调节各种生存和死亡信号。NMDAR的不同亚单位组合根据NMDAR亚单位的排列及其在细胞膜上的定位提供神经保护或触发神经元死亡途径。众所周知，含有GluN2B的NMDAR（GluN2BR）优先与参与中枢神经系统损伤的信号级联联系，从而促进神经元死亡和神经变性。相反，不太为人所知的神经元存活信号传导机制与含有Glu22A的NMDARs（Glu22AR）依赖性信号通路有关。本综述将讨论与GluN2AR和GluN2BR相关的最新信号级联。
关键词：NMDA受体、GluN2A、GluN2B、神经元存活、神经元死亡
介绍
N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在哺乳动物的生理和病理生理条件中发挥着不同的功能作用。NMDARs是一种离子型谷氨酸受体亚型，可渗透钙2+负责中枢神经系统（CNS）中大多数兴奋性神经传递[1]. 这些配体门控受体已被证明在神经发育的调节中起着关键作用[2，三]，突触可塑性[4，5]和谷氨酸诱导的神经毒性[6-8]. NMDAR功能障碍与许多中枢神经系统疾病有关，包括创伤性脑损伤、神经退行性疾病和缺血性中风[9-11]. 谷氨酸诱导的神经毒性理论是神经元死亡的机制，被认为是多种CNS损伤的基础。谷氨酸诱导的神经毒性是由于谷氨酸受体的过度激活引起的，主要是NMDAR增加了它们对钙的通透性2+细胞外谷氨酸过度释放诱发神经元死亡事件[12，13].
NMDAR是分子结构中的异聚四聚体，包含一个专性GluN1亚基，以及GluN2（A-D）和GluN3（A-B）亚基[1，14]. 受体通过激动剂谷氨酸与GluN2亚单位结合以及协同激动剂甘氨酸和/或D-丝氨酸与GluN1亚单位结合来激活，以调节相关阳离子第二信使Ca的通道门控和内流2+通过通道孔[15，16]. 含GluN2A的NMDAR（GluN2AR）和含GluN2B的NMDARs（Glun2BR）是哺乳动物中枢神经系统中发现的最常见NMDAR亚型。NMDAR功能的差异可能归因于每种受体亚型中存在的特定亚基组合，因为它们在电生理学方面表现出不同的功能特性，对细胞内信号调节的敏感性也不同[17].
靶向NMDAR的药物拮抗剂在治疗各种中枢神经系统疾病的临床试验中均未成功[18-20]. 这可能是因为NMDAR可能同时增强细胞生存信号和细胞死亡信号。因此，非特异性抑制NMDAR不仅会阻断神经元死亡途径，而且会抑制促生存信号。在许多可以调节NMDAR的细胞外和细胞内过程中，蛋白激酶和磷酸酶的磷酸化和去磷酸化尤为重要，因为它们可以关键地调节NMDARs的运输、表面表达和通道特性[21，22]. 靶向NMDAR调控的细胞内途径可能为促进CNS损伤期间的细胞存活提供更强有力的机制基础。本综述将讨论GluN2AR和GluN2BR在神经元存活和死亡中的作用，以及由每种受体亚型启动的相关细胞内信号级联，以及这些通路之间的串扰如何在中枢神经系统疾病中调节神经元细胞命运。此外，对这些细胞内途径的解剖将阐明可能在调节神经元细胞存活方面发挥作用的治疗靶点。
GluN2AR与神经元存活
研究表明，在中枢神经系统损伤期间，GluN2AR受体的激活优先与促进细胞存活的细胞内信号级联联系[23-25]和GluN2AR优先定位于突触区[26，27]. 一种解释NMDAR在中枢神经系统损伤发病机制中作用的理论是建立在位置（突触或突触外）可能决定功能的概念上的。在海马神经元培养中，已经证明GluN2AR的突触激活优先激活CREB，增强BDNF基因表达并激活抗凋亡信号通路，所有这些机制都有助于中枢神经系统损伤期间神经元细胞的存活[28]. 类似地，GluN2AR在成熟大鼠皮层培养物中的激活，位于突触和突触外，可以对神经元损伤提供神经保护[9]. 在大鼠局灶性缺血性中风的体内模型中，GluN2AR保护细胞免受凋亡信号的影响，部分原因是Akt依赖信号通路的激活[9]. 在另一项药物禁用GluN2AR的研究中，显示大鼠短暂全脑缺血后神经元细胞死亡增加，GluN2ARs负责缺血诱导的神经保护转录因子CREB的激活，增强基因靶点的表达中央处理器15和BDNF公司[24]. 在大鼠神经元培养的创伤性脑损伤模型中，GluN2AR的抑制被显示为增强caspase-3的激活，caspase-2是凋亡信号的标记[25]. 在大鼠脑切片和体内大鼠研究中，添加GluN2AR受体拮抗剂以禁用GluN2ARs的信号传导能力导致细胞死亡增加，这也对应于苯环利定（PCP）治疗后caspase-3活性的上调，进一步证明GluN2AR与中枢神经系统损伤期间的神经保护信号联系[23].
神经元存活中GluN2AR依赖的信号通路
GluN2AR-PPTEN-TDP43途径
GluN2AR-PTEN-TDP-43依赖性通路可以保护神经元免受损伤[29]. 在细胞外谷氨酸累积损伤模型中，GluN2AR刺激而非GluN2BR刺激会导致PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）表达减少[29]. PTEN在围绕神经元损伤的许多病理过程中发挥作用，例如与脑缺血和神经疾病相关的病理过程[30，31]. 有趣的是，PTEN定位于神经元和胶质细胞的细胞核和细胞质[32，33]在促进细胞凋亡的两个部位起着相似的作用[34]. 最近的研究表明，抑制PTEN可以保护神经元免受死亡[35-37]. 因此，下调PTEN可能是治疗中枢神经系统损伤的一种新的药理方法[28，38].
TAR DNA-结合蛋白-43（TDP-43）的功能障碍最近与神经退行性疾病有关[39]. 然而，TDP-43的生理和病理生理功能尚未完全阐明。核TDP-43的敲除和缺失已被证明对神经元细胞有害，增强神经退行性信号，而内源性TDP-43已被证明在细胞核中具有神经保护作用[29，40，41]. 在体外神经退行性损伤情况下，细胞核中TDP-43表达的显著增加与神经元细胞活力有关[29]. TDP-43的功能性结果尚不明确，因为该蛋白在细胞核和细胞质之间移动[42]. 虽然TDP-43可能在细胞核中起到神经保护剂的作用，但TDP-43在细胞质中起着不同的作用，其参与蛋白质聚集形成是肌萎缩侧索硬化（ALS）发病机制的特征[43]. 细胞核中TDP-43表达增加可能会触发神经保护信号通路，而其向细胞质的输出可能会产生有害影响。作为对谷氨酸积累的反应，内源性TDP-43在细胞核中起着促生存信号蛋白的作用，它只在细胞核中增加，不会转移到细胞质中[29]. 有趣的是，PTEN被证明负调控细胞核中TDP-43的表达，GluN2AR的激活通过抑制PTEN并随后增加细胞核TDP-43发挥其神经保护作用，而GluN2BR对PTEN的表达没有影响[29]. 这一发现证明了GluN2A激活依赖性信号通路，即GluN2AR-PPTEN-TDP-43，通过PTEN的环调控触发神经保护，导致神经退行性模型中细胞核TDP-43的增加。然而，尚没有证据表明TDP-43在其他中枢神经系统疾病如创伤性脑损伤和缺血性中风中具有保护作用。因此，深入研究调节TDP-43定位的分子机制，以及TDP-43如何根据其位置在细胞中发挥差异作用，可以阐明对抗中枢神经系统损伤的治疗靶点。
DJ-1-PTEN-PINK1-GluN2AR途径
在大鼠皮层培养物中，发现DJ-1-PTEN-PINK1-GluN2AR信号级联传递神经保护[44]. DJ-1基因缺失研究表明，DJ-1是一种非典型的过氧化物酶原样过氧化物酶[45]早发型常染色体隐性遗传帕金森综合征患者DJ-1的功能丧失突变[46]提示DJ-1的功能障碍可能与帕金森病（PD）的多巴胺能神经变性有关。最近的研究表明，DJ-1参与中风诱导的脑损伤[47，48]表明DJ-1功能障碍可能在中枢神经系统损伤情况中发挥广泛作用。DJ-1抑制导致大鼠皮层培养物中PTEN表达增加，并通过增强PINK1-GluN2AR信号诱导神经保护作用[44].
尽管PTEN活性的增加以前与凋亡信号通路有关，但也已证明其可诱导PINK1（PTEN诱导的激酶1；也称为PARK6）表达和GluN2AR介导的电流增加。新鉴定的PINK1基因编码丝氨酸⁄苏氨酸激酶[49]. 与DJ-1类似，PINK1基因的功能丧失突变与PD的早期发病有关[49，50]. 果蝇PINK1失活导致多巴胺能神经元的进行性丢失[51]和线粒体功能缺陷，导致线粒体钙超载，增加氧化应激敏感性，减少多巴胺释放并损害突触可塑性[52，53]. PINK1在体外和体内实验模型中都具有神经保护作用[54，55]. 使用GluN2AR特异性拮抗剂NVP-AAM077和GluN2BR特异性拮抗物Ro 25-6981，进行全细胞斑贴灯记录，以测量GluN2AR-和GluN2BR介导的NMDAR电流成分[9，56]. 在转染PINK1 cDNA和siRNAs的神经元中，PINK1的过度表达和抑制分别增加和抑制GluN2AR介导的电流，而不影响GluN2BR介导的流[44]. 这些数据表明，PINK1对NMDAR功能的调节是由GluN2AR活性改变引起的。由于GluN2AR依赖性信号被认为具有神经保护作用，这些结果表明PINK1功能障碍可能通过抑制GluN2ARs促进神经元死亡。
在大鼠皮层细胞培养研究中，在用DJ-1 siRNA转染的神经元中抑制DJ-1蛋白的表达增加了GluN2AR介导的全细胞电流[44]. 相反，大鼠皮层神经元中DJ-1过度表达抑制GluN2BR介导的电流[44]. 这些结果表明，DJ-1可能通过增加GluN2AR活性和抑制GluN2BR活性来诱导自我保护信号传导。与单独抑制DJ-1或PINK1相比，DJ-1的抑制与PINK1的敲除可显著增加NMDAR介导的神经元死亡[44]. 综上所述，这些结果表明NMDAR功能部分受DJ-1-PTEN-PINK1-GluN2AR通路调控。PINK1作为DJ-1的下游信号，可能协同对抗DJ-1功能障碍诱导的神经元损伤，从而延迟神经元死亡，并可能参与PD的缓慢神经退行性过程。
GluN2BR在神经元死亡和神经变性中的作用
作为NMDAR介导的兴奋毒性的主要参与者，中枢神经系统损伤期间GluN2BR的过度激活通过抑制CREB-、ERK-和PINK1-依赖性生存途径与细胞死亡途径耦合[57-59]. 大量证据表明，与GluN2AR相比，通过突触外GluN2BR的钙通量在调节细胞死亡途径中发挥关键作用[28，38]. 在突触和突触外位置，控制NMDAR在质膜上的内吞和插入的调节事件的功能障碍可能对细胞存活产生长期影响。抑制大鼠GluN2BRs表明，缺血损伤后细胞死亡减少，预处理诱导的神经保护增强[24]这意味着它们参与了细胞凋亡的调控。在培养的小鼠皮层神经元中，PTEN的蛋白磷酸酶活性作为调节Glu-N2BR的关键上游信号[35]. PTEN的蛋白磷酸酶活性通过下调GluN2BRs保护缺血神经元死亡[35]. GluN2BR更容易在突触外部位发现，这些受体的激活抑制CREB的核信号传导，降低BDNF活性，并在线粒体功能障碍中发挥作用，最终加剧细胞死亡[26，27]. GluN2BR相互作用信号如何参与神经退行性变和神经元死亡尚待确定。
神经元死亡和神经变性中GluN2BR依赖的信号通路
DJ-1-PTEN-GluN2BR通路
最近的研究表明，DJ-1-PTEN-GluN2BR介导的通路促进细胞死亡[44]. 在转染DJ-1 siRNAs的神经元中抑制DJ-1蛋白表达表明，不仅GluN2AR介导的电流增加，而且GluN2BR电流也增加[44]. 这些结果表明，DJ-1功能障碍虽然通过增强GluN2BR依赖性细胞死亡信号而诱导神经元死亡，但也可能通过增加GluN2AR功能而促进自我保护信号。DJ-1对NMDAR功能的调节可能归因于细胞表面NMDAR表达的改变[22]. 通过转染DJ-1 siRNAs降低DJ-1表达的神经元导致GluN2B的表面表达增加，但GluN2A亚单位的表面表达没有增加[44]. DJ-1 cDNA转染导致皮层神经元GluN2BRs表面表达降低[44]. 由于总GluN2B亚单位水平没有因DJ-1敲除或过度表达而改变，因此GluN2B表面表达的改变可能是NMDAR传递和/或内化改变的结果。因此，转录后机制可能介导DJ-1对GluN2BR表面表达的调节[44]. 由于磷酸酶PTEN正向调节GluN2BR的功能[35，36]DJ-1是PTEN的负调节因子[60]，PTEN可能有助于DJ-1敲低诱导的GluN2BR功能增强。事实上，western blots证实，DJ-1敲除导致神经元中PTEN蛋白表达增加，PTEN抑制剂导致DJ-1抑制诱导的GluN2BR电流增加减少[44]. 因此，DJ-1敲除诱导的GluN2BR功能增强部分由PTEN表达增加介导，PTEN表达升高可促进神经元死亡和神经变性[44].
GluN2BR-PINK1-Akt途径
GluN2BR可以抑制PINK1-Akt通路，从而促进神经退行性变和神经元死亡。测试PINK1除了参与帕金森病的发病机制外[49]PINK1在体外氧-葡萄糖剥夺（OGD）条件下的蛋白表达[57]. 与未经OGD治疗的对照神经元相比，接触OGD的神经元中PINK1蛋白的数量减少，神经元损伤程度随着OGD治疗时间的延长而增加[57]. 这一结果表明PINK1蛋白表达的减少可能与缺血性神经元损伤有关。因为NMDAR的拮抗剂或通道阻滞剂MK801抑制NMDAR显著降低OGD诱导的PINK1表达的减少[57]，NMDARs的过度激活可能是OGD诱导的PINK1抑制的部分原因。GluN2BR的过度激活在NMDAR兴奋毒性介导的神经元死亡中起主要作用[28，35，36]，GluN2BR的过度激活可能参与OGD诱导的PINK1减少。通过在OGD/复氧期间用GluN2BR拮抗剂处理神经元培养物，结果表明，GluN2BR拮抗剂抑制OGD诱导的PINK1表达减少[57]. 然而，抑制GluN2AR对OGD诱导的PINK1表达的降低没有显著影响[57]. 有趣的是，在接受OGD治疗的神经元中，Akt（一种已知的神经保护剂）的磷酸化被抑制，而PINK1蛋白水平降低。抑制GluN2BR可部分恢复Akt磷酸化水平的降低。这些结果表明，GluN2BR过度激活可触发PINK1的降低，并部分通过抑制神经保护性Akt通路介导细胞死亡信号。
闭幕词
NMDAR在各种神经疾病中兴奋性毒性介导的神经元死亡和神经变性中起着重要作用。然而，使用NMDAR拮抗剂的临床试验结果令人失望。我们现在认为，虽然NMDAR拮抗剂减少GluN2BR诱导的神经元死亡，但GluN2AR介导的神经保护作用也受到抑制。因此，揭示与GluN2AR介导的神经保护或GluN2BR依赖的细胞死亡信号通路相关的细胞和分子机制，将为制定有效的治疗策略提供分子基础。这篇综述讨论了GluN2AR和GluN2BR如何与细胞内信号相互作用以发挥其相反作用的最新研究进展().
GluN2AR和GluN2BR在神经元存活和死亡中的相互作用信号。1） GluN2AR-PTEN-TDP-43：GluN2AR的激活通过下调核PTEN和增强TDP-43的功能提供神经保护。2） DJ-1-PTEN-PINK1-GluN2AR:DJ-1通过增加细胞质中PINK1的表达来负调控PTEN功能诱导的神经保护。PINK1能积极调节GluN2AR活性和Akt通路，促进细胞存活。3） DJ-1-PTEN-GluN2BR：DJ-1通过增加GluN2BR活性负调控PTEN功能发挥作用。4） GluN2BR-PINK1-Akt:GluN2BR激活可抑制PINK1的功能和神经保护性Akt通路。
致谢
这项工作得到了加拿大卫生研究院（CIHR）、加拿大心脏与中风基金会、NIH国家研究资源中心（RR024210）、NIH全国普通医学科学研究所（GM103554）、NIH全国神经疾病研究所（R21NS077205）、，和美国心脏协会（12GRNT9560012）向齐万发出。
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