Impaired dopamine release and synaptic plasticity in the striatum of PINK1-deficient mice

doi:10.1073/pnas.0702717104

.2007年7月3日；104(27):11441-6.

doi:10.1073/pnas.0702717104。 Epub 2007年6月11日。

PINK1缺陷小鼠纹状体多巴胺释放和突触可塑性受损

托鲁·北田¹, 安东尼奥·皮萨尼, 道格拉斯·波特, 山口宏, 安妮·切特, 朱塞皮娜·马泰拉, 保拉·邦西, 陈章, 伊曼纽尔·波托斯, 杰申

附属公司

PMID： 17563363
预防性维修识别码：项目经理1890561
内政部： 10.1073/第02717104页

PINK1缺陷小鼠纹状体多巴胺释放和突触可塑性受损

托鲁·北田等。美国国家科学院程序. 2007.

.2007年7月3日；104(27):11441-6.

doi:10.1073/pnas.0702717104。 Epub 2007年6月11日。

作者

托鲁·北田¹, 安东尼奥·皮萨尼, 道格拉斯·波特, 山口宏, 安妮·切特, 朱塞皮娜·马泰拉, 保拉·邦西, 陈章, 伊曼纽尔·波托斯, 杰申

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿，哈佛医学院神经科学项目，布莱根妇女医院神经疾病中心，邮编02115。

PMID： 17563363
预防性维修识别码：项目经理1890561
内政部： 10.1073/第02717104页

摘要

帕金森氏病（PD）的特征是黑质纹状体多巴胺能回路的选择性脆弱性。最近，PTEN-induced kinase 1（PINK1）基因的功能丧失突变与早发性PD有关。目前尚不清楚PTEN-induced kinase 1缺陷如何导致PD患者多巴胺能功能障碍和变性。在这里，我们通过PINK1（-/-）突变小鼠的产生和多学科分析，研究了PINK1在黑质纹状体多巴胺能回路中的生理作用。我们发现PINK1（-/-）小鼠的多巴胺能神经元数量、纹状体多巴胺（DA）和DA受体水平没有变化。然而，电流测量记录显示纹状体薄片中诱发DA释放减少，游离嗜铬细胞中儿茶酚胺的量子大小和释放频率降低。纹状体中层棘状神经元（主要多巴胺能靶点）的细胞内记录显示，PINK1（-/-）小鼠的皮质纹状体长期增强和长期抑制有特定损伤。与诱发DA释放减少一致，这些纹状体可塑性损伤可以通过DA受体激动剂或增加DA释放的药物（如安非他明或左旋多巴）来挽救。这些结果揭示了PINK1在黑质纹状体回路DA释放和纹状体突触可塑性中的关键作用，并提示多巴胺能生理改变可能是黑质纹状体退行性变的致病前体。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
正常多巴胺能神经元和多巴胺水平*粉红色1*^−/−老鼠。(一个)目标战略。包含外显子3的KpnI（K）-Bsr GI（B）片段用作5′同源区。P1和P2代表用于扩增包含外显子8的3′同源区域的引物的位置。3′探针表示3′外部探针的位置，用于筛选3′同源区中携带适当重组的靶向ES细胞。P3和P4是用于确认5′同源区正确重组的引物。E、 EcoRV；K、 KpnI；B、 Bsr镀锌(B类)利用3′探针对ES细胞进行Southern印迹分析。67.1kb EcoRV片段代表野生型等位基因，而6.9-kb EcoSV片段代表靶向等位基因。(C类)Northern印迹分析*粉红色1*抄本。该印迹与第8外显子特异性探针杂交，然后与第8外显子特异的探针杂交*GAPDH公司*cDNA作为对照。(D类)多巴胺能神经元的正常形态*粉红色1*^−/−小鼠的SNpc中有类似的TH免疫反应*粉红色1*^−/−2～3个月龄的小鼠和wilt-type对照组。(E类)类似数量的TH阳性神经元存在于*粉红色1*^−/−2–3个月龄的野生型小鼠（+/+：13660±1033；−/−：12520±573；n个=每个基因型4个；*P（P）*>0.05）和8-9个月（+/+：13547±1638；−/−：14446±1150；n个= 6–7;*P（P）*> 0.05). (F类)DA纹状体含量相似*粉红色1*^−/−2–3个月龄的小鼠和野生型对照组（+/+：14.3±0.7；−/−：13.2±1.8；n个=每个基因型5个；*P（P）*>0.05）和8-9个月（+/+：15.8±0.9，−/−：17.7±2.3；n个=每个基因型5-7个；*P（P）*> 0.05).

**图2。**
儿茶酚胺的诱发释放减少*粉红色1*^−/−老鼠。(一个)诱发多巴胺释放减少*粉红色1*^−/−纹状体。左侧显示了在无（对照）和存在诺米非辛的情况下，电刺激诱发DA释放的典型安培轨迹。箭头表示电脉冲的开始。*粉红色1*^+/+切片显示平均诱发DA信号为26.0±2.3×10⁶分子，而*粉红色1*^−/−切片显示较低的诱发DA信号为18.5±2.7×10⁶分子（*，*P（P）*<0.05），表明*粉红色1*^−/−老鼠。在诺米芬新存在下，平均诱发DA信号*粉红色1*^+/+纹状体切片，但不在*粉红色1*^−/−纹状体切片显著增加（60.4±6.4×10⁶分子）与不含诺米芬苷的对照条件（26.0±2.3×10⁶分子；**，*P（P）*< 0.01). 所有面板中的数据均表示为平均值±SEM(B类)诱发儿茶酚胺释放减少*粉红色1*^−/−嗜铬细胞。80 mM K的电流迹线⁺-顶部显示了诱发的儿茶酚胺释放。箭头表示高K值的开始⁺刺激。在6秒钟的刺激期间，每个细胞的总儿茶酚胺释放量在*粉红色1*^−/−小鼠（25.0±2.5×10⁶)与野生型对照组相比（50.2±5.0×10⁶；**，*P（P）*< 0.01). 儿茶酚胺的平均量子尺寸在*粉红色1*^−/−嗜铬细胞（52.4±2.6×10⁴与…相比*粉红色1*^+/+电池（77.6±3.9×10⁴；**，*P（P）*< 0.01). 量子释放的频率在*粉红色1*^−/−细胞，如*粉红色1*^+/+（1.3±0.1）比英寸*粉红色1*^−/−电池（2.1±0.3；**，*P（P）*< 0.01). 所有面板中的数据均表示为平均值±SEM。

**图3。**
多巴胺受体激动剂或增加多巴胺释放的药物逆转突触可塑性损伤*粉红色1*^−/−老鼠。(一个)无镁HFS诱导的皮质纹状体LTP²⁺在里面*粉红色1*^−/−MS神经元低于对照组。用D1受体激动剂SKF 38393预孵育将LTP恢复到对照中获得的水平。(B类)镁存在下HFS诱导的皮质纹状体LTD²⁺在中不存在*粉红色1*^−/−MS神经元。(C类)D1（SKF38393）和D2受体（喹吡罗）激动剂联合用药可完全恢复LTD粉红色1^−/−而单用SKF38393或喹吡罗可部分缓解LTD损伤。(D类)用诺米非辛预孵育并不能挽救LTD缺陷，而用安非他明预处理可以完全挽救LTD损伤。我-多巴能够在很大程度上恢复纹状体LTD赤字。每个数据点代表至少四个独立观测值的平均值±SEM。在每个面板中，上面显示了代表强直刺激前（前）和后20分钟记录的EPSP的叠加轨迹。

**图4。**
黑质纹状体和皮质纹状体异突触PINK1功能的示意模型。该示意性模型说明了黑质纹状体输入在纹状体中棘神经元（MSN）谷氨酸能皮质纹状体突触的神经调节作用。会聚性黑质纹状体多巴胺能和皮质纹状体谷氨酸能输入的同时激活分别引发DA和谷氨酸的突触释放以及突触后D1/D2和NMDA/AMPA受体的激活。D1受体的激活是诱导皮质纹状体突触LTP的必要条件，而D1和D2受体的活化是诱导LTD的必要条件。在缺乏PINK1的情况下，黑质纹状体终末DA的释放受损导致突触后D1和D1受体激活减少，以及LTP和LTD的后续缺陷。

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中的注释

帕金森病的生理学与病理学。
Nakamura K，Edwards RH。 Nakamura K等人。美国国家科学院院刊2007年7月17日；104(29):11867-8. doi:10.1073/pnas.070425404。Epub 2007年7月10日。美国国家科学院院刊，2007年。 PMID：17623781 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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