这个腊肠犬发育基因与激素反应性肿瘤的发生

摘要

腊肠犬Gonadal开发

视网膜决定基因网络（RDGN）在果蝇属性腺发育[1–三]. 在果蝇属，男性和女性生殖道在两性的同源区域进行模式化基因表达。在这方面，重量（wg）沿前-后（AP）边界表达，两侧为dpp（数据处理程序）表达式[4]. 相反，数模转换器以性别特定的方式表达。数模转换器功能对男性和女性生殖器的发育都很重要。男性数模转换器突变苍蝇具有异常的雄性外生殖器结构，称为钩环，而雌性数模转换器突变苍蝇卵巢导管形成缺陷[4]. 在男性生殖盘，重量（wg）抑制数模转换器表达式whiledpp（数据处理程序）信号诱导它[4,5]. 相反，重量（wg）激活数模转换器表达式whiledpp（数据处理程序）压抑数模转换器女性生殖盘的表达(图1). Eya蛋白在果蝇属性腺发育[2,6].埃亚在体细胞性腺前体中表达，并且是维持体细胞性欲前体（SGP）细胞命运所必需的。dac作为RDGN的一部分在苍蝇性别决定中的功能表明，该基因不仅在节肢动物的发育中重要，而且在哺乳动物模型中也很重要，我们将在本综述的后面进行讨论。dac也被证明在果蝇属眼睛发育(方框1).

方框1。视网膜决定基因网络（RDGN）

这个果蝇dac该基因最初是作为EGF受体e的显性抑制因子分离出来的椭圆突变[18]，EGFR的一种显性过度活跃形式，导致眼睛粗糙表型。视网膜形态发生数模转换器变异的眼盘也有缺陷，表现为感光细胞数量急剧减少[18].腊肠犬在包括胸部、腿部和头部在内的多种组织中诱导异位视网膜发育[65]. 由以下因素引起的异位眼数模转换器与正常成年人的眼睛相似，尽管较小且高度紊乱，并且在数模转换器突变体被归因于形态发生沟的起始缺陷。

RDGN控制不同生物体中的组织规格命运，由七个编码转录因子或辅因子的基因组成。RDGN是眼睛、耳朵、中枢神经系统、肌肉和性腺正常发育所必需的。化合物中需要的七个关键基因果蝇属眼睛包括双胞胎中的无眼（玩具）、无眼（ey）、缺眼（eya）、无眼肌（so）、腊肠（dac）和无眼（eyg）、和optix（可选）(图一). 这些基因中的每一个功能缺失突变都会导致眼睛正常发育失败，而每个基因的异位表达足以诱导眼睛发育[66–68].

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图一

RDGN层次结构

玩具通向依表达式，从而导致所以,埃亚和数模转换器.埃亚,数模转换器和所以从而促进依并与RDGN的其他成员进行交互

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图1

dac在果蝇性别鉴定中的作用

（i） 主要调控基因性致死(Sxl公司)只在雌性体内激活。它指导变压器的女性特定拼接(特拉)前mRNA。与Tra-2一起，Tra调节女性特异性剪接dsx公司前mRNA，导致功能性Dsx^（f）蛋白质。（ii）在雄性中，Sxl蛋白缺失，因此Tra在默认剪接后无功能。这将导致默认拼接dsx公司、和Dsx^米蛋白质合成。如图所示，重量（wg）和dpp（数据处理程序）可以促进或抑制数模转换器男性或女性的功能。

对RDGN组件的分析表明数模转换器细胞内命运规范。六个6^−/−突变小鼠的垂体发育不良，外显率可变，视网膜发育不全，神经节细胞层细胞数减少。哺乳动物2杂交实验表明Six6与DACH1相互作用，而分子定位研究显示DACH1与NCoR、HDAC3和Sin3a/b共沉淀[7]. 细胞增殖低下机制的研究六个6^−/−垂体细胞和视网膜上皮细胞与细胞周期素依赖性激酶抑制剂p27有关^{知识产权1}[8]. Six6与DACH1抑制相关第27页^{知识产权1}启动子活性，表明Six6缺失增加p27^{知识产权1}导致细胞低增殖。这些分子相互作用与池田的研究一致等。，这表明Eya在哺乳动物2杂交中与Six6相互作用，但不与DACH1相互作用[9]. 然而，DACH1能够在Eya融合蛋白存在下进行反式激活，这表明CREB结合蛋白（CBP）介导Eya和DACH1之间的相互作用。CBP是一种已知的具有组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性的不同转录因子的介质。DACH1的复杂性质及其与CBP等HAT和HDAC3等组蛋白去乙酰化酶相互作用的能力，可以解释该蛋白在不同癌症中的大量功能。例如，虽然DACH1对乳腺癌和前列腺癌具有抗增殖作用，但已知DACH1也抑制卵巢癌中TGF-β信号传导[30]. DACH1在癌症中的作用将在本综述后面更详细地描述。

这个果蝇腊肠基因

这个腊肠犬(数模转换器)该基因编码一个与Sno/Ski共抑制因子家族相关的非常保守的核蛋白。在果蝇属，的数模转换器基因组位点跨越约20千碱基（kb），包含12个外显子，编码1081个氨基酸的蛋白质(图2a). 人类的同源物果蝇dac,DACH1号机组，定位于染色体13q21[10]. DACH1蛋白主要是核蛋白，具有两个域：DachBox-N和DachBox-C，这两个域都是高度保守的果蝇属对人类而言。人类DachBox-N与Ski/Sno蛋白有大约35%的氨基酸同源性，也被称为DACH Ski/Sno（DS）域。它的晶体结构揭示了螺旋-转螺旋家族的翼螺旋-叉头亚群结构。DACH1通过其N末端结合NCoR、HDAC3和Six6[11]尽管还没有发现序列特异性DNA结合活性，但DACH1能够结合裸DNA[9]. 羧基末端结构域，或DachBox-C，预计由α-螺旋线圈结构组成，DACH1蛋白通过其与泛素结合酶Ubc9结合[12]和Eya通过其Eya域与Sin3A/B合作(图2a). DACH1蛋白被检测为97千道尔顿条带，远大于cDNA预测的73千道尔顿大小。据推测，这种大小上的差异可能是由于蛋白质结构的翻译后修饰和固有特性，如α-螺旋结构域[13].

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图2

腊肠蛋白在物种间是保守的

（a） 腊肠蛋白有两个在物种间高度保守的结构域。DachBox-N位于N末端，包含一个DNA-结合域。腊肠蛋白通过这个域与HDAC3、NCoR和SIX6相互作用。DachBox-N结构域也与Ski/Sno家族的辅阻遏物表现出高度相似性。（b） 化合物规格所需果蝇属眼睛，无眼（ey）、无眼（eya）、无眼肌（so）是视网膜决定基因网络（RDGN）的一部分。数模转换器和埃亚共同作为转录因子果蝇属与DNA结合。

遗传分析达奇小鼠的基因功能

一种小鼠同源物果蝇腊肠基因，第1天，已被克隆，并对其表达模式进行了表征[14–18].第1天基因敲除小鼠(第1天^−/−)出生后不久死亡，眼睛、四肢或大脑无明显组织学异常[19,20]. 这些研究表明Dach2（Dach2）[19]，由于纯合子缺失达奇2在小鼠中没有发现异常[21]，而第1天/Dach2（Dach2）双突变小鼠的表型与第1天纯合子，出生时死亡，眼睛、四肢或大脑无明显异常。然而，第1天和达奇2型是女性生殖道正常发育所必需的[22]. 缺陷与苗勒管有关，但与沃尔夫管无关。的确，第1天和Dach2（Dach2）突变体导致Wnt7a型和Lim1号机组已知参与调节正常苗勒管发育的靶基因。

激素反应性癌症中的RDGN复合物

最近的研究提供了令人信服的证据，证明RDGN复合物成分调节肿瘤发生。DACH1在人类乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中的表达发生改变[23–25]. 复杂成分的表达模式已在包括人类乳腺癌在内的许多肿瘤中得到确认。对2200多名患者的分析表明，DACH1水平降低与预后不良有关[26]. DACH1水平降低的患者比DACH1正常的患者早三年死亡。前列腺癌和子宫癌中DACH1表达降低，与肿瘤进展和侵袭性相关[24,27]. RDGN网络蛋白Six1转录激活多个致癌基因[28]. Six家族的许多成员，包括Six1、Six3和Six6，在分化前的事件中调节增殖[8,29–32]在各种肿瘤中检测到它们的过度表达。例如，Six6在哺乳动物肿瘤中过度表达[33]、SIX3在骨外黏液样软骨肉瘤中的表达[34]和SIX1在人类乳腺癌、Wilms瘤和粘液样软骨肉瘤中的表达[35–37]. Six1基因，调节G₂细胞周期的阶段，诱导细胞周期蛋白D1基因[26,28]. 同源异型盒基因的SIX家族在乳腺癌中过度表达[37]，对214例人类浸润性导管乳腺癌的分析证实，约5%的患者出现SIX1扩增或过度表达[38]. 用SIX1转导人类乳腺癌细胞可诱导细胞周期蛋白A的表达和细胞增殖，这表明细胞周期蛋白A可能是SIX1诱导增殖的下游靶点[37].

雄激素受体活性的DACH1调节

最近的研究为DACH在调节核受体信号和功能方面的重要作用提供了有力的证据[23,24]. 这个DACH1号机组该基因在正常人前列腺上皮细胞中表达，在人前列腺癌中表达降低[24] (图3a). 在集落形成分析中，DACH1表达抑制前列腺癌细胞DNA合成和生长。DACH1通过一个保守的DS结构域与抑制AR活性的雄激素受体（AR）物理相关。DS域在局部染色质的背景下将NCoR和HDAC1招募到雄激素应答基因启动子并抑制AR的反式激活；AR乙酰化位点的点突变消除了抑制。有趣的是，已知在雄激素消融治疗耐药前列腺癌中发生的配体结合域内的一系列AR突变对DACH1的抑制敏感。

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图3

DACH1介导的ERα和AR功能抑制

（a） 前列腺癌组织中DACH1的免疫组织化学染色。正常前列腺和前列腺癌样本中DACH1免疫染色的相对强度，也显示为DACH1染色的细胞百分比[24]. （b） 乳腺癌中DACH1如何抑制ERα功能的示意图。DACH1在ERE局部染色质的背景下与ERα辅激活子PELP1竞争[23]. （c） DACH1抑制激素反应癌细胞中细胞增殖的假设机制示意图。通过与转录辅因子和辅阻遏物复合体的相互作用，DACH1抑制细胞周期蛋白D1，抑制ERα和AR的增殖功能以及p21的大量表达^{运费、保险费付至指定目的地}和第27页^{知识产权1}通过这些作用，DACH1抑制乳腺癌和前列腺癌的增殖。DACH1还可重新组织癌基因介导的细胞极性破坏并恢复破坏。

雄激素受体被NAD依赖性组蛋白脱乙酰化酶Sirt1抑制[39]. 事实上，Sirt1以与p53和p300类似的动力学去乙酰化AR[39,40]. 由于III类HDAC活性的抑制增强了配体AR活性和AR的表达，有人认为内源性Sirt1在抑制AR信号传导中起着重要的生物学作用[41]. 沙丁醇或烟酰胺可逆转AR的DACH1抑制，这与III类HDAC在DACH1阻遏中的作用一致[24]，表明DACH1对AR的抑制可能至少部分依赖于内源性Sirt1功能。此外，曲古菌素A（TSA）降低了DACH1对AR的阻遏作用，这表明I型和II型HDAC活性的额外作用[24].

仔细的ChIP分析表征了DACH1与内源性ARE的相互作用。DACH1被招募到PSA公司基因和DACH1增加了联合阻遏物NCoR的募集。DHT减少了DACH1向PSA ARE的募集，而DHT拮抗剂Casodex（比卡鲁胺）则增强了DACHl向PSA AR的募集。与Casodex一样，DACH1表达增强了Sirt1向内源性ARE的募集[24]. 雄激素拮抗剂的转录抑制似乎需要NCoR，而卡索得克（比卡鲁胺）在没有这种共同阻遏物的情况下可能起到拮抗剂的作用[42,43]. 最近的研究表明，在没有雄激素拮抗剂的情况下，DACH的表达与NCoR的招募有关，因此可能在卡索得克的治疗反应中发挥作用。

DACH1对DHT依赖性细胞生长、DNA合成和增殖的抑制，以及DACH抑制DHT依赖的AR功能转录活性的证据，表明这两种活性可能在功能上相关。或者，DACH1可能通过AR的其他靶点（包括c-jun或cyclin D1）抑制细胞增殖[26,44].

雌激素受体（ER）信号转导中的DACH

鉴于DACH1在预后不良的乳腺癌中表达缺失的临床观察[44]人类乳腺癌中DACH1和ERα的表达呈负相关[23]进行分子分析以确定DACH1是否与ERα相互作用。DACH1与ERα物理结合并抑制配体依赖性和基础ERα活性[23] (图3b). 雌二醇诱导的DNA合成和细胞增殖被DACH1物理上与ERα相关联的抑制，并且与配体依赖的AR活性一样，需要DACH1的保守DS结构域。

为了鉴定可能参与ERα信号传导的DACH1相互作用蛋白，进行了盲法蛋白质组学分析。以DACH1为诱饵，MS/MS和肽测序鉴定出一个关键的DACH-binding蛋白为第页脯氨酸，克谷氨酸和我富含亮氨酸第页蛋白质1（PELP1）[23]. PELP1，最初克隆为ERα共激活剂[45]，编码富含脯氨酸的蛋白质，具有多个交互基序，包括核受体（NR）、交互盒（LXXLL）和WW、PDZ、SH2、SH3和FHA结构域。PELP1通过LXXLL基序4和5与ERα的AF2结构域发生相互作用[45–47]. 在最近的研究中，PELP1在核内/核仁外位点与DACH1相关，并逆转DACH1介导的ERα阻遏。使用一系列PELP突变体来鉴定与DACH1的最小相互作用结构域。与DACH1相互作用需要PELP1的400–600氨基酸。在配体存在的情况下，DACH1表达抑制了PELP1依赖的ERα的共同激活。细菌纯化的DACH1竞争PELP1与ERα的物理结合在体外这一发现与DACH1可能通过竞争限制PELP共激活物数量来抑制ERα活性的模型一致。此外，PELP1的shRNA在雌激素信号转导中发挥了重要作用。特别是雌二醇介导的HDAC1占用减少，在局部染色质背景下的ERE中，PELP1 shRNA减少了HDAC1的占用。总之，这些研究表明，DACH1通过滴定具有HDAC活性的共激活物和共阻遏物的相对丰度，在ERα活性中起着重要作用，在局部染色质的背景下靶向雌激素反应元件。

因此，乳腺癌细胞中DACH1和PELP1的相对平衡似乎调节ERα信号[23]. 与正常人乳腺上皮细胞相比，人乳腺癌中PELP1的表达增加，乳腺肿瘤通常同时表达PELP1和ERα[45,48]. 肿瘤进展过程中DACH1表达的缺失和/或DACH1亚细胞分布的重新定位可能通过增强ERα活性而促进肿瘤进展。

DACH1的表达受多种生长和分化信号的调节体内和在体外.DACH1与p27共定位^{知识产权1}和第57页^{知识产权2}FGF1可上调小鼠肢芽软骨细胞的表达，而其蛋白水平可被BMP4抑制[49]. 在LNCaP人前列腺癌细胞系中存在二氢睾酮（DHT）时，BMP2抑制DACH1丰度[50]. 在前列腺癌中，DACH1表达缺失与前列腺癌进展相关，可能是由于AR活性增强，从而增加细胞增殖所致。总之，这些研究有助于证明RDGN的一种成分通过激素核受体调节细胞生长和信号传递(图3c).

卵巢癌研究DACH1号机组晚期卵巢癌中一个上调基因与TGFβ抵抗相关[25]. 对微小卵巢癌标本的半定量RT-PCR分析证实，DACH1在卵巢癌中增加。与其他细胞类型的先前发现一致[7]，DACH1抑制永生化正常卵巢上皮细胞TGFβ信号转导[22]. 总之，这些研究与一个模型一致，在该模型中，DACH1可能促进卵巢癌对TGFβ信号传导的抵抗，并提高了靶向治疗在卵巢肿瘤内局部阻断DACH1功能的可能性，这可能为卵巢癌提供一种新的治疗选择。这些发现表明了局部调节DACH1丰度的重要性，因为已经提出了抑制肿瘤生长（乳腺、前列腺）或促进生长（卵巢）的相反功能。

DACH1是一种抑制细胞周期蛋白D1和乳腺肿瘤生长的细胞命运决定因子

鉴于DACH1表达降低与人类乳腺癌预后不良相关，进行分子遗传学研究以确定DACH1调节细胞增殖的机制[26]. 在MDA-MB-231乳腺癌细胞系中强制重新表达DACH1可抑制细胞周期蛋白D1并诱导p21的大量表达^CIP1级和第27页^{知识产权1}不影响细胞周期蛋白A的表达(图3c). 此外，DACH1抑制ErbB2诱导的DNA合成。类似地，当永生MCF10A细胞被ErbB2、Ras或Myc癌基因转导时，DACH1表达会逆转癌基因介导的乳腺细胞极性破坏。MCF10A细胞是一种永生化的人类乳腺上皮细胞系，在复杂基质的存在下，形成被称为腺泡的三维结构。当用c-Myc、Ras或ErbB2转化MCF10A细胞时，细胞会发生特定的分子变化，腺泡会发生显著的癌基因特异性形态学变化[51,52]. 由Ras或ErbB2诱导的非极化上皮组成的多细胞球体被DACH1还原，形成正常的极化上皮并伴有管腔形成。DACH1逆转癌基因依赖性极性破坏的这种特殊特性表明，DACH1对细胞极性具有组织功能(图4).

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图4

控制DACH1的肿瘤抑制功能

（a） 传统的肿瘤抑制剂抑制细胞周期以阻止细胞增殖。（b） 腊肠犬该基因通过改变特定细胞因子和趋化因子（IL8）的表达和分泌，恢复癌基因诱导的细胞极性破坏。此功能可通过DACH1细胞条件培养基的上清液转移。这种通过异型信号实现的功能不同于通过p53/p21实现的传统细胞内肿瘤抑制功能，在本文中称为“征用”功能。DACH1通过抑制细胞周期蛋白D1抑制细胞增殖，但也抑制迁移，逆转肿瘤诱导的极性破坏，并通过抑制IL8分泌抑制转移。

DACH1抑制MCF-7细胞DNA合成，其速率限制成分是细胞周期蛋白D1的丰度。DACH1是在人类细胞周期蛋白D1启动子的局部染色质的背景下通过ChIP分析鉴定的，内源性DACH1的转录抑制在使用DACH1 siRNA的实验中得到了证明[26]. 因此，在与DACH1/HDAC1/NCoR复合物相关的局部染色质的背景下，DACH1通过AP-1和CRE位点与内源性细胞周期蛋白D1启动子相关。免疫沉淀分析表明DACH1与c-Jun和CREB在物理上相关[26,44]. 进一步研究表明，DACH1的DachBox-N是与c-Jun和CREB进行物理关联所必需的。因此，DACH1很可能通过与AP-1结合蛋白的物理结合来调节转录，这与先前的微阵列分析一致，其中DACH1抑制了多种AP-1反应基因[7]. 细胞周期蛋白D1在激素反应性癌症中起着重要作用，已知它能结合ERα和AR。DACH1对细胞周期蛋白D_1的转录抑制提供了另一种复杂程度，或者可能是DACH1如何调节激素信号的“微调”。由于细胞周期蛋白D1由Six1诱导并被DACH1抑制，RDGN通过细胞周期蛋白D1调节细胞周期机制，这是乳腺癌上皮细胞和许多其他激素应答细胞类型常见的DNA合成的一个共同速率限制下游步骤[53].

DACH1抑制激素反应细胞中c-Jun介导的

通过对乳腺癌细胞进行全基因组微阵列分析，DACH1的表达可以抑制多种AP-1反应基因[7]. 例如，DACH1抑制c-Jun介导的接触依赖性生长[44]最近的研究表明，DACH1与c-Jun有物理联系，并通过与δ结构域结合抑制其功能[26] (图4b). c-Jun有助于乳腺癌细胞的非接触性生长，并由雌激素诱导。雌激素依赖性信号通过非规范途径，通过靶基因子集中的AP-1位点发生。siRNA分析确定DACH1是一种内源性蛋白，可减弱c-Jun活性[44]. 乳腺癌细胞中的多种c-Jun靶基因被DACH1抑制。的使用c-6月^{飞行/飞行}细胞在DACH1介导的对DNA合成的抑制和通过保守的δ结构域对c-Jun的抑制中揭示了对c-Jun的需求，因为c-Junδ结构域缺失突变体对DACH1的抑制具有抗性[44]. 鉴于c-Jun作为激素反应性癌症中多种致癌信号的下游靶点的重要性，DACH1与c-Jun相关并限制其活性的证明将DACH1置于调节多种AP-1信号功能的关键位置。

DACH1和RDGN网络在细胞迁移和入侵中的应用

最近的研究使用第1天基因敲除小鼠表现出内源性腊肠犬抑制哺乳动物细胞迁移[54]. 对包括乳腺癌在内的肿瘤的免疫组织化学研究表明，DACH1表达减少与侵袭性肿瘤表型相关[31].

乳腺上皮细胞的DACH1转导调节细胞因子和趋化因子的分泌，与DACH1在异型信号中的作用[54]. DACH1蛋白的DachBox-N结构域是否包含DNA序列特异性结合能力尚待正式确定。上皮细胞的DACH1转导诱导分泌因子抑制邻近细胞的转移表型。这些发现导致了DACH1可能作为一种“征用因子”发挥作用，以抑制邻近细胞的恶性表型。DACH1通过附近细胞的异型信号控制和抑制致癌表型的机制尚待确定。

DACH1抑制乳腺癌细胞迁移和转移体内通过抑制IL8分泌。免疫中和抗体和反义实验体内证明DACH1是一种有效的乳腺癌扩散到小鼠肺部的抑制剂[54]. 先前的研究表明DACH1通过RhoA/ROCK/LIM激酶细胞骨架信号通路调节迁移[44]. 对DACH1抑制AP-1活性机制的分子分析表明，DACH1可抑制c-Fos表达。突变分析确定SRF1结合位点位于c-Fos公司启动子作为DACH1阻遏的靶点。TCF和SRF结合位点的点突变降低了血清诱导的c-Fos启动子活性，而c-Fos公司启动子由RhoA诱导，与MAP激酶无关[55,56]. RhoA诱导SRF涉及ROCK和LIM激酶磷酸化[57]其活化是由于单体肌动蛋白细胞池的减少和聚合肌动蛋白（F-actin）的稳定。DACH1通过SRF抑制基因转录的发现[44]增加了DACH1可能调节RhoA/ROCK/LIM激酶细胞骨架信号通路的可能性。这种推测得到全基因组分子分析的支持，其中DACH1调节细胞骨架蛋白的表达，调节乳腺癌细胞的细胞迁移[7]. 总之，这些研究表明DACH1在减弱乳腺癌细胞的迁移和转移表型方面起着关键作用。需要进一步的研究来确定这是否是其他激素反应性肿瘤的一般原则。

黏液样软骨肉瘤中SIX1过度表达与转移过程有关[58]. Six1诱导Ezrin表达，而Ezrin siRNA逆转Six1在横纹肌肉瘤细胞系中的侵袭作用。Ezrin由Vilt基因编码，并通过与CD4（一种细胞间粘附分子）的结合调节细胞形态。此外，Ezrin过度表达与乳腺癌、胰腺癌、肌肉瘤和横纹肌样肉瘤的转移表型有关[59]. DACH1抑制肿瘤诱导的极性[31]其特征是ezrin-radixin-moesin（ERM）复合物的分布发生改变[60]. 因此，DACH1在调节Ezrin表达中的作用将引起人们的兴趣。众所周知，被DACH1抑制的细胞周期蛋白D1可以增强细胞迁移[61–63]调节RhoA的丰度和活性，RhoA在雌激素介导的横纹肌肉瘤转移潜能中起关键作用[58,64]. Six1已被证明可诱导侵袭性和细胞周期蛋白D1水平[26,28]. 检测细胞周期蛋白D1在Six1依赖性侵袭中的作用将是令人感兴趣的。

结论

最近的研究表明，DACH1在激素敏感型癌症（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫癌）中的表达发生了改变[23,24,26]DACH1调节激素依赖信号[23,24]. 免疫组织化学研究表明，乳腺癌中DACH1与ERα共定位，正常前列腺中DACHl与AR共定位[23,24]. DACH1抑制培养细胞中ERα和AR的配体依赖性反式激活。DACH1已在局部染色质的背景下使用ChIP分析进行鉴定。DACH1共同抑制似乎涉及NAD和TSA依赖的组蛋白脱乙酰酶活性。肿瘤乳腺和前列腺细胞中DACH1表达缺失和/或细胞内重定位。由于DACH1编码了几个物种中RDGN控制细胞命运的关键成分，因此RDGN与激素受体信号的交叉在正常发育和肿瘤发生中可能很重要。由于DACH1在细胞培养中抑制癌基因依赖性功能，未来的研究将需要确定DACH1是否作为内源性肿瘤抑制因子发挥作用体内.

几个关键问题仍未得到回答。首先，目前只检测了一小部分核受体与DACH1的功能性相互作用。还有哪些核受体与DACH1相互作用？DACH1还调节哪些其他激素途径？其次，重要的是确定DACH1可能调节激素信号的其他细胞类型。除乳腺、前列腺和卵巢外，例如垂体、甲状腺、内分泌胰腺和其他几种激素反应细胞类型也表达DACH1；然而，DACH1在这些组织中的功能尚不明确。第三，DACH1转录抑制部分依赖于NAD。这种特性的生物学和生化意义及其在NAD依赖过程中的潜在作用尚待确定。第四，表征DACH1多蛋白复合物的生化成分非常重要。中的RDGN果蝇属以磷酸酶依赖的方式调节。目前，尚不清楚RDGN的其他成分是否修饰或调节DACH1复合物的激素信号活性。第五，DACH1的x射线晶体结构增加了DACH1直接结合DNA的可能性，可能以DNA序列特异的方式。尽管目前还没有公布的数据支持这一推测，但分析似乎是有根据的。最后，DACH1基因编码多种不同的亚型。这些亚型的特征、表达、亚细胞分布和功能可能为这一调节激素信号的新机制提供重要见解。

致谢

脚注

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