Dachshund inhibits oncogene-induced breast cancer cellular migration and invasion through suppression of interleukin-8

doi:10.1073/pnas.0802085105

.2008年5月13日；105(19):6924-9.

doi:10.1073/pnas.0802085105。 Epub 2008年5月8日。

腊肠通过抑制白介素-8抑制致癌诱导的乳腺癌细胞迁移和侵袭

吴孔明博士¹, 桑杰·卡蒂亚尔, 李安平, 刘满然, 朱晓明, 弗拉基米尔·波波夫, 玄毛角, 迈克尔·P·利桑蒂, 安东内拉·卡索拉, 理查德·佩塞尔

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腊肠通过抑制白介素-8抑制致癌诱导的乳腺癌细胞迁移和侵袭

吴孔明博士等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年5月13日；105(19):6924-9.

doi:10.1073/pnas.0802085105。 Epub 2008年5月8日。

作者

吴孔明博士¹, 桑杰·卡蒂亚尔, 李安平, 刘满然, 朱晓明, 弗拉基米尔·波波夫, 玄毛角, 迈克尔·P·利桑蒂, 安东内拉·卡索拉, 理查德·佩塞尔

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¹托马斯·杰斐逊大学癌症生物学系，美国宾夕法尼亚州费城南十街233号，邮编：19107。

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摘要

癌基因介导的向宿主环境的信号传导诱导细胞因子和趋化因子的子集。果蝇Dac基因促进眼睛发育过程中形态发生沟的迁移。在预后不良的浸润性乳腺癌中，Dachshund（DACH1）的表达缺失。来自Dach1（-/-）小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞证明内源性Dach1可构成性抑制细胞迁移。DACH1抑制癌基因（Ras、Myc、ErbB2、c-Raf）转化的人类乳腺上皮细胞的细胞迁移和侵袭。一项无偏见的蛋白质组分析鉴定和免疫中和抗体及重组实验表明，IL-8是DACH1介导体内乳腺癌细胞迁移和转移的关键靶点。在ChIP分析中，DACH1结合内源性IL-8启动子，并通过AP-1和NF-kappaB结合位点抑制IL-8的启动子。总的来说，我们的数据确定了内源性细胞脂肪决定因子通过关键的异质性介质阻断癌基因依赖性肿瘤转移的途径。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
DACH1抑制癌基因诱导的乳腺癌细胞迁移。(A类)用编码GFP或DACH1-IRES-GFP的逆转录病毒表达载体转导MCF10A或MCF10A-Ras细胞，并进行GFP-FACS分类，随后通过跨孔分析进行细胞迁移分析。数据显示为迁移的细胞数量的平均值±SEMn个>5个单独的实验。显示了在transwell分析中迁移的MCF10A-Ras细胞的结晶紫染色。(B类)对单个细胞进行视频显微镜定量，以确定转染对照（GFP）或DACH1表达载体的MCF10A-Ras细胞的细胞迁移距离和方向。(C类)分析MCF10A-ErbB2（NeuT）转化细胞的迁移情况。显示了用编码GFP或DACH1-IRES-GFP的逆转录病毒载体转导的MCF-10A癌基因转化细胞的每个场迁移细胞数的平均数据。(D类)MCF10A-ErbB2细胞的Western blot分析显示C类带有所示抗体。(E类)用DACH1或控制载体转导的MCF10A-c-Myc细胞进行迁移分析，如A类. *,*P（P）*< 0.01.

**图2。**
DACH1抑制伤口愈合和迁移方向的持续性。(A类)MCF10A-Raf转化细胞的迁移分析。用编码GFP或DACH1的逆转录病毒载体转导细胞。数据是五个不同实验的平均值±SEM，用于跨井迁移(A类)，伤口闭合分析(B类)或相位对比视频显微镜(C类). 测定用控制载体或DACH1转导的单个MCF10A-Raf细胞的迁移速度和迁移距离。数据平均值±SEMn个>5个单独的事件。(D类)用对照（GFP）或DACH1转化的MCF10A-Ras/ErbB2细胞的迁移分析。数据平均值±SEMn个>5个单独的实验(左侧)或在来自表达GFP、DACH1或DACH1DS结构域突变体（DACH1DSΔ）的细胞的上清液存在下进行transwell分析(赖特). 在来源于DACH1转导细胞的培养基中，迁移减少。DACH1和DACH1ΔDS域的示意图。*，*P（P）*< 0.01.

**图3。**
DACH1抑制高转移性MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭。(A类)诱导表达DACH1的MDA-MB-231细胞的相差显微镜观察(下部)与车辆处理细胞相比(上部). （放大倍数：左侧，200倍；赖特, 400×.) (*B–D类*)对稳定表达磷甾酮A诱导的DACH1的MDA-MB-231细胞进行跨阱迁移评估(B类)，基质胶侵入(C类)，伤口闭合(D左)或通过视频显微镜在单细胞水平上分析速度(*D右侧*)，平均数据显示为360分钟*，*P（P）*< 0.01.

**图4。**
DACH1调节的趋化因子的蛋白质组分析。(A类)用来自溶媒对照细胞或波那司酮A处理细胞的条件培养基处理MDA-MB-231细胞的跨阱迁移分析。(B类)对MDA-MB-231细胞的上清液进行细胞因子阵列分析，该上清液经载体或磷甾酮A处理后诱导DACH1，确定了一组受DACH1差异调节的细胞因子。将DACH1表达细胞（PonA）与对照组进行比较，显示出相对丰度。(C类)如图所示，用细胞因子（包括白细胞介素-8或5 ng/ml的对照IgG）处理MDA-MB-231细胞的跨孔迁移分析。细胞迁移显示为每个字段的细胞数，数据为平均值±SEMn个>5个单独的实验。(D类)在存在IL-8或载体的情况下，对表达对照（GFP）或DACH1的MCF10A-Ras细胞进行三维胶原侵袭试验。平均迁移深度显示为平均值±SEM(E类)MEF的细胞迁移来源于*第1天*WT或敲除小鼠，使用延时视频显微镜。*第1天*^−/−（KO）MEF显示细胞迁移速度和距离增强(*P（P）*< 0.01). (F类)注射转导pLRT-DACH1的Met-1细胞、用载体或多西环素DACH1或CRCL1/KC免疫中和抗体治疗的裸鼠肺转移的数量，*P（P）*< 0.01.

**图5。**
这个*白介素-8*启动子被需要DS结构域的DACH1抑制。(A类)通过QT-PCR测定表达DACH1的MCF10A-Ras或MDA-MB-231细胞中IL-8 mRNA的丰度。在MDA-MB-231细胞中，使用TNF-α诱导IL-8的产生。(B类和C类)DACH1表达载体和突变体的示意图-8启动子和点突变荧光素酶报告基因收缩。DACH1对*白介素-8*作为内部控制，启动子活性被标准化为Renilla荧光素酶活性。数据为平均值±SEMn个>5个单独的实验。(D类)DACH1募集至内源性细胞的ChIP分析*白介素-8*MDA-MB-231细胞中的启动子（如上）或转染*白介素-8*编码WT、AP-1或NFκB点突变体的启动子结构*白介素-8*HEK293细胞中的启动子。每个实验用FLAG抗体在至少两个单独的场合进行，并且也通过使用具有类似结果的针对DACH1的抗体进行。DACH1补充相对丰度的定量数据*白介素-8*启动子显示为平均数据。*，*P（P）*< 0.01.

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