Dach1 mutant mice bear no gross abnormalities in eye, limb, and brain development and exhibit postnatal lethality

doi:10.1128/MCB.21.5.1484-1490.2001

.2001年3月；21(5):1484-90.

doi:10.1128/MCB.21.51484-1490.2001。

Dach1突变小鼠在眼睛、肢体和大脑发育方面没有明显异常，并表现出出生后的致命性

R J戴维斯¹, W Shen女士, Y I桑德勒, M阿莫伊, P珀塞尔, R Maas公司, C N Ou公司, H沃格尔, A L Beaudet公司, G马登

附属公司

PMID： 11238885
预防性维修识别码：项目管理委员会86694
内政部： 10.1128/立方米.21.5.1484-1490.2001

Dach1突变小鼠在眼睛、肢体和大脑发育方面没有明显异常，并表现出出生后的致命性

R J戴维斯等。分子细胞生物学. 2001年3月.

.2001年3月；21(5):1484-90.

doi:10.1128/MCB.21.51484-1490.2001。

作者

R J戴维斯¹, W Shen女士, Y I桑德勒, M阿莫伊, P珀塞尔, R Maas公司, C N Ou公司, H沃格尔, A L Beaudet公司, G马登

附属

¹美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院病理学系，邮编77030。

PMID： 11238885
预防性维修识别码：项目管理委员会86694
内政部： 10.1128/MCB.21.51484-1490.2001年

摘要

果蝇腊肠对于复眼的发育是必要的，也是足够的，对于正常的腿部和大脑发育也是必需的。腊肠的小鼠同源物Dach1在发育中的视网膜和四肢中表达，表明该基因具有功能保守性。我们在Dach1中产生了一种功能缺失突变，导致胚胎中野生型RNA和蛋白质表达模式的消失。纯合子突变体能够存活到出生，但表现出与哺乳失败、发绀和呼吸窘迫相关的出生后致死性。对心脏、肺部、肾脏、肝脏和骨骼进行了检查，以确定与产后死亡有关的因素，但这些器官似乎正常。此外，血液化学测试未能揭示可能解释致死表型的差异。新生儿眼睛、四肢和大脑的大体检查和组织学分析均未发现任何异常。由于Dach1突变体在出生后不久就会死亡，因此这些结构的出生后发育仍然可能需要Dach1。或者，额外的Dach同源物可以在功能上补偿Dach1功能的丧失。

PubMed免责声明

数字

图1
*Dach1型*基因敲除策略和基因型分析。（A）*第1天*目标战略。顶行显示野生型5′*第1天*外显子1（白盒）和内含子1序列（细线）位于5′和3′重组臂（灰盒）两侧的区域。中间一行显示*第1天*设计用于同源替换的敲除结构囊I位点、外显子1和内含子1的5′部分*PGK-Hprt公司*序列。结果*第1天*突变等位基因如底线所示。基因分型引物p1、p2和p3的位置如野生型和突变等位基因图下方的箭头所示。星号下方的行表示从目标向量派生的附加序列，插入到*第1天*与两个独立分离的同源置换事件相关的位点（材料和方法）。*pBS公司*，pBluescript；*HSV厚度*单纯疱疹病毒胸苷激酶基因。（B）尾部DNA的PCR基因型分析。图中显示了溴化乙锭染色的琼脂糖凝胶，其中含有野生型（+/+）、杂合子（+/-）和纯合子（−/-）尾部DNA的扩增产物。引物组合p1-p3检测野生型等位基因，而引物p2和p3检测突变等位基因（材料和方法）。（C）新生小鼠的基因型分析。收集151只新生小鼠（共21窝）的尾部DNA，进行PCR分析。显示了野生型（+/+）、杂合子（+/-）和纯合子（−/−）突变动物的数量和相应百分比。出生后不到2小时，取下这些小鼠的尾巴。纯合子可能稍显不足，因为它们可能在检测前被吃掉。

图2
有针对性地中断*第1天*外显子1与消除的RNA和蛋白质表达有关。（A）南部分析*第1天*轨迹。野生型（+/+）、杂合子（+/-）和纯合子（−/-）新生尾DNA用囊一、进行凝胶电泳，并转移到尼龙膜上。过滤器与*第1天*外显子1探针（图1A），清洗并暴露在胶片上。随后，将过滤器剥离并杂交到3′*第1天*探针（材料和方法）。（B和C）E10野生型和纯合突变胚胎的整体原位杂交。A类*第1天*反义核糖探针与野生型胚胎（B）中眼睛、四肢、神经管和大脑中的转录物杂交，而纯合子突变体（C）中未检测到这种模式（11）。该核糖探针对应于位于外显子1下游的编码序列，因此在突变等位基因中没有被删除。在颜色发育后，从动物身上取下尾巴进行PCR基因分型。（D和E）E12.5野生型和纯合突变眼切片的免疫组织化学分析。在野生型眼睛（D）中，Dach1抗体显示周边视网膜、视网膜色素上皮和正在发育的角膜中的蛋白质表达，而在纯合子突变眼（E）中，Dech1染色降低到背景水平。晶状体和表面外胚层染色是由于二级抗体的背景染色。

图3
新生儿野生型（+/+）和*Dach1型*纯合子突变（−/−）小鼠。（A和B）眼部切片的H&E染色。新生婴儿的视网膜、视神经、晶状体、视网膜色素上皮、角膜和睫状缘存在且似乎正常*第1天*纯合子突变眼。（C和D）H&E染色视网膜的高倍放大。*第1天*突变视网膜显示出与新生野生型视网膜相似的分层程度和细胞数量。（E和F）野生型和*第1天*变异的腿和手指是相似的。野生型和纯合子突变骨骼的（G和H）Alcian蓝-茜素红染色未显示骨或软骨形态的任何可检测差异。分离纯合子右前肢以显示肢体的结构。（I和J）新生儿大脑的H&E染色冠状切片显示野生型和纯合突变动物的皮层、海马和三叉神经节（箭头）。（K和L）高倍放大新生小鼠H&E染色的新皮质。新生儿可以看到皮质的边缘区、皮质板、亚板和中间区*第1天*突变体大脑。野生型和纯合突变新生动物的（M和N）肺在气道分支、肺泡间隔、间距和细胞组成方面没有任何可检测到的差异。（O和P）使用Clara细胞特异性核糖探针CC10对新生儿肺进行整体原位杂交。野生型和纯合子突变型肺中均发现排列在末端细支气管上的上皮细胞具有相似的分支模式。

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