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.2022年12月30日；24(1):667.
doi:10.3390/ijms24010667。

多囊藻毒素-1是BIN1表达和T小管重塑的关键调节因子，与扩张型心肌病的发生相关

Magda Cíaz-Vesga公司 1 2 三, 劳尔·弗洛雷斯-维加拉 1 2 4, 詹姆·阿里克尔梅 4 5, 马塞洛·兰卡奎 6, 吉娜·桑切斯 7 8, 塞西莉亚·维尔加拉 9, 路易斯·米歇 1 10, 保丽娜·多诺索 1, 安德鲁·F·G·奎斯特 2 8 11, 伊冯·奥尔梅多 7, 祖利·佩德罗佐 1 2 8
附属公司

多囊藻毒素-1是BIN1表达和T小管重塑的关键调节因子，与扩张型心肌病的发生相关

Magda Cíaz-Vesga公司等人。 国际分子科学杂志. .

摘要

心肌病常见于常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者，即使他们的肾功能和动脉压正常。心肌细胞多囊蛋白-1（PC1）在心血管病理生理学中的作用尚不清楚。PC1是维持T小管结构的BIN1的潜在调节器，BIN1表达的改变会导致心脏疾病。我们使用心肌细胞特异性PC1-沉默（PC1-KO）小鼠模型，探讨心肌细胞PC1在心力衰竭（HF）发展中的相关性，将BIN1表达减少诱导T小管重塑视为一种潜在机制。通过超声心动图检测，PC1-KO小鼠表现出心脏功能受损，但在7-9个月大之前没有HF迹象。在PC1-KO小鼠中，43%在7个月大时突然死亡，100%在9个月后死于扩张型心肌病。PC1-KO小鼠的总BIN1 mRNA、蛋白质水平及其在血浆膜富集组分中的定位降低。此外，在没有HF症状的小鼠中，BIN1+13亚型减少，而BIN1+1 3+17亚型过度表达。然而，在HF小鼠中未观察到BIN1+13+17过度表达。血浆样本中测得的T小管重塑和BIN1评分与PC1-BIN1表达减少和HF发展相关。我们的结果表明，心肌病细胞中PC1表达降低导致扩张型心肌病，与BIN1表达降低和T小管重塑相关。总之，PC1对BIN1表达的正向调节提示了一种新的途径，可能与理解ADPKD患者心肌病的病理生理机制有关。

关键词：银行标识代码1；T管；扩张型心肌病；心力衰竭；多囊蛋白-1。

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利益冲突声明

作者没有利益冲突需要声明。

数字

图1
图1
扩张型心肌病与多囊蛋白-1表达缺失相关。(A类)显示PC1-KO小鼠存活的Kaplan–Meier曲线(n个= 12–14). (B类)喷射分数（EF）和(C类)PC1的分数缩短（FS）前/后和PC1-KO小鼠（<7个月大，n个=5-7）和（7-9个月大，n个=5-8）HF症状(D类)苏木精/伊红四视图染色（比例尺：300μm）。(E类)在没有心脏重量/胫骨长度（HW/TL）的动物中(n个=7–10）或(n个=12–13）HF症状(F类)肺湿重/胫骨长度（LWW/TL，n个= 11–13). 所示值为平均值±SEM，并使用学生t吨测试*第页< 0.05; **第页< 0.005; ***第页与PC1相比<0.001前/后.
图2
图2
Bin1在PC1-KO小鼠心脏组织中的表达和定位。小于7个月大的样本中的代表性蛋白质印迹和BIN1蛋白定量(A类,n个=6）和7-9个月大(B类,n个=4–5）PC1前/后和PC1-KO小鼠。小于7个月大时的总BIN1 mRNA含量(C类,n个=7-8）和7-9个月大(D类,n个=8–11）在PC1样品中前/后和PC1-KO小鼠。(E类,F类)血浆膜富集组分中BIN1的典型蛋白质印迹和定量(n个= 3). H： 匀浆；MS：富含表面膜的微粒体；C： 细胞溶质部分。所示值为平均值±SEM，并使用学生t吨测试*第页与PC1相比<0.05前/后.
图3
图3
心脏BIN1亚型表达受多囊蛋白-1调节。PC1中BIN1+13 mRNA定量前/后和来自<7个月大的PC1-KO心脏组织样本(A类,n个=9）和7-9个月大(B类,n个=6-7）只小鼠。PC1中BIN1+13+17 mRNA水平前/后和小于7个月大的PC1-KO心脏组织(C类,n个=9）和7-9个月大(D类,n个=6–7）只小鼠。所示值为平均值±SEM，并使用学生t吨测试*第页< 0.05; **第页与PC1相比<0.005前/后.
图4
图4
心肌细胞中多囊蛋白-1表达与T小管重构的相关性。(A类)PC1 T小管的典型透射电镜图像前/后<7月龄和7-9月龄小鼠的PC1-KO心脏组织。此外，内腔面积的量化(B类,D类)和内腔电子密度(C类,E类)图中显示了T形管。比例尺500 nm。(F类,G公司)小于7个月和7-9个月龄的PC1-KO小鼠的内脏电子密度。每个基因型测量3-4只小鼠的T小管。在7个月龄和7-9个月龄的小鼠中，分别对大约8-10个心室切片和103–124个和211–235个T小管进行了评估。(H（H）,我)PC1心脏组织的T小管数量/面积比率前/后和PC1-KO小鼠。所示值为平均值±SEM，由学生分析t吨测试*第页< 0.05; ***第页与PC1相比<0.001前/后.
图4
图4
心肌细胞中多囊蛋白-1表达与T小管重构的相关性。(A类)PC1 T小管的典型透射电镜图像前/后<7月龄和7-9月龄小鼠的PC1-KO心脏组织。此外，内腔面积的量化(B类,D类)和管腔电子密度(C类,E类)图中显示了T形管。比例尺500 nm。(F类,G公司)小于7个月和7-9个月龄的PC1-KO小鼠的内脏电子密度。每个基因型测量3-4只小鼠的T小管。在<7个月和7-9个月大的小鼠中，根据每种情况分别评估了大约8-10个心室切片和103-124和211-235个T小管。(H（H）,我)PC1心脏组织的T小管数量/面积比率前/后和PC1-KO小鼠。所示值为平均值±SEM，由学生分析t吨测试*第页< 0.05; ***第页与PC1相比<0.001前/后.
图5
图5
PC1-KO小鼠BIN1评分的变化与心脏功能障碍相关。评估PC1获得的BIN1得分条形图前/后和PC1-KO小鼠在<7个月时(A类,n个=每复制4个月）和7-9个月大(B类,n个=5–6，每重复一次）。所示值为平均值±SEM，并使用学生t吨测试*第页与PC1相比<0.05前/后.
图6
图6
描述多囊蛋白-1依赖性BIN1表达如何与T小管重塑和心脏功能障碍相关的图形模型。(A类)心功能正常：PC1正向调节BIN1的表达，从而通过微血管形成T小管。cBIN（BIN1+13+17亚型）在小泡中释放到细胞外空间。(B类)无HF症状的心功能降低：心脏特异性PC1-KO小鼠（<7个月）的总BIN1表达和BIN1+13亚型减少，而BIN1+1 3+17亚型增加导致T小管微血管丢失和血浆cBIN1增加；(C类)心力衰竭和扩张型心肌病的发展：PC1-KO小鼠（7-9个月）心肌细胞中总BIN1、BIN1+13和BIN1+1+17的表达降低，加剧T小管和微血管的丢失，并减少cBIN1向血浆的释放。该图是通过BioRender.com（2021年12月29日访问）创建的。
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