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.2022年3月24日；107(4):1065-1077.
doi:10.1210/clinem/dgab877。

调节体脂分布的罕见功能丧失基因变异的鉴定

科普鲁鲁矿山 1, 赵亚杰 1, 埃莉诺·惠勒 1, 梁东 2, 努诺·罗查 2, 陈丽 1, 约翰·格里芬 三, 缎面百达翡丽 2, 马塞尔·范德斯特雷克 4, 克雷格·A·格拉斯顿伯里 5, 伊索贝尔·D·斯图尔特 1, 费利克斯·R·戴 1, 建安栾 1, 尼古拉斯·鲍克 1, 劳拉·B·L·维特曼 1 6 7, 尼古拉·德·凯里森 1, 蔡丽娜（Lina Cai） 1, 黛博拉·梅·卢卡雷利 1, 伊恩斯·巴罗佐 8, 马克·麦卡锡 9, 罗伯特·斯科特 1, 弗拉基米尔·沙特 2, Kerrin S小型 4, 尼古拉斯·J·沃勒姆 1, 罗伯特·森普尔 10, 约翰·佩里 1, 斯蒂芬·奥拉希利 2, 卢卡A Lotta 1, 克劳迪娅·兰根伯格 1 11, 大卫·B·萨维奇 2
附属公司

调节体脂分布的罕见功能丧失基因变异的鉴定

科普鲁鲁矿山等。 临床内分泌与代谢杂志. .

摘要

上下文：脂肪分布是代谢健康的一个关键决定因素，基于阵列的大规模遗传研究的生物学和翻译见解受到了限制，因为难以将主要是非编码变体与特定基因靶点联系起来。罕见的编码变异分析提供了更大的置信度，即与特定基因有关，但不一定表明功能的获得或丧失（LoF）是否具有最大的治疗益处。

目标：这项工作旨在确定与决定脂肪分布有关的基因/蛋白质。

方法：我们将英国Biobank中450 562名个体基于阵列的罕见非同义变异的全基因组分析与184 246名个体基于外显子序列的罕见LoF基因负荷测试相结合。

结果：数据表明，4个基因的LoF（PLIN1[LoF变体，P=5.86×10-7]，INSR[LoF变异体，P=6.21×10-7]ACVR1C[LoF+中度影响变体，P=1.68×10-7；中度影响变体（P=4.57×10-7】）和PDE3B[LoF变异体，P=1.41×10-6]）与体重指数调整后的腰臀比和增加的臀股脂肪质量相关，而PLIN4的LoF（LoF变体，P=5.86×10-7）对这些参数有不利影响。表型随访表明，PLIN1、PDE3B和ACVR1C的LoF对代谢表型（如甘油三酯[TGs]）有有利影响和高密度脂蛋白[HDL]胆固醇浓度），降低心血管疾病风险，而PLIN4 LoF对健康有不利影响。INSR-LoF与较低的TG和HDL水平相关，但可能增加2型糖尿病的风险。

结论：这项研究有力地暗示了这些基因参与脂肪分布的调节，为靶向这些分子的治疗潜在后果提供了新的、在某些情况下有些违反直觉的见解。

关键词：英国生物银行；心脏代谢风险；脂肪分布；遗传变异；功能丧失。

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数字

图1。
图1。
体重指数调整后腰围臀围比（WHR）的性别组合和性别特异性单标记关联结果的迈阿密曲线adjBMI（调整BMI）). 上图：曼哈顿图，代表WHR主要的性别组合全基因组关联研究的结果adjBMI（调整BMI）对于基因型、罕见的非同义变异体（MAF = 0.1%-0.5%，相关性和罕见等位基因一致性 > 与外显子组测序数据相比为0.9）。来自主要性别组合分析的全基因组显著变异的基因注释以黑色显示；对于在性别特异性分析中具有全基因组显著性的变异（女性），主要的性别组合分析中的基因注释和意义仅以红色显示。底部：前面强调的变异的性别特异性意义。
图2。
图2。
基于基因的关联结果。体重指数调整后腰围臀围比（WHR）的基因外显研究结果adjBMI（调整BMI）). 水平虚线表示外部显著性阈值(对 = 2.53 × 10–6).
图3。
图3。
显著变异基因类别表型关联的森林图。黑色代表性结合，蓝色代表男性，红色代表女性分析。水平线代表95%的CI。根据体重指数（BMI）调整的腰臀比（n = 184 246），根据全身脂肪调整的妇科脂肪（n=============================================================================178 143），躯干脂肪调整为全身脂肪（n = 178 143），甘油三酯水平（n = 175 271），高密度脂蛋白（HDL）胆固醇（n = 161 239）和甘油三酯与HDL的比值（n = 161 102）均来自英国生物银行（详见补充表12）（14）。
图4。
图4。
的功能影响ACVR1C型Smad信号上的I195T变体。A、 将ACVR1C表达结构及其受体组分与萤火虫和雷尼利亚荧光素酶表达质粒。萤火虫荧光素酶活性标准化为雷尼利亚转染空载体（EV）的非刺激细胞中的荧光素酶活性和活性设置为1。A成分活性（CA）ACVR1C型将变异体T194D和激酶缺乏（KD）变异体K222R纳入比较。3个独立实验的结果显示为平均值 ± 统计学意义通过单因素方差分析（ANOVA）和Tukey事后检验来评估，以进行配对之间的多重比较。WT，野生型ACVR1C。转染含EV、WT质粒的B至D、HEK293T细胞ACVR1C型，杜兰特ACVR1C型或I195TACVR1C型用激活素B（25ng/mL）或生长分化因子3（GDF3；500ng/mL）处理30分钟，并通过蛋白质印迹测定B，SMAD信号传导。黑色三角形表示pSMAD3带。对于每种情况，通过磷酸化-SMAD2与总SMAD2蛋白和磷酸化-SMAD3与总SMAD3蛋白的比率来量化SMAD活化：C，未处理；D、 激活素B；和E，GDF3。数据表示为相对pSMAD:SMAD比值，与未经处理的EV对照组进行了标准化。结合3或4个独立实验进行分析，通过单向方差分析和Tukey post-hoc检验确定ACVR1C转染组之间的差异，以进行配对之间的多重比较。***对小于.001**对小于.01*对小于0.05；ns，不显著。
图5。
图5。
本研究结果的图形总结——预测功能丧失（LoF）的影响ACVR1C型,INSR公司,PDE3B型,物价指数1、和PLIN4号机组.
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