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人类分子遗传学。2019年1月1日；28(1): 166–174.
2018年9月14日在线发布。 数字对象标识：10.1093/hmg/ddy327
预防性维修识别码：PMC6298238型
采购管理信息：30239722

全基因组关联研究的Meta分析694649名欧洲血统个体的体脂分布

萨拉·L·普利特,1,2,三 查利·斯通曼,4 安德鲁·莫里斯,5,6 安德鲁·R·伍德,4 克雷格·A·格拉斯顿伯里,1 杰西卡·蒂雷尔,4 洛伊克·延戈,7 特蕾莎·费雷拉,1 艾里尼·马鲁利,8 英杰记,4 简阳,7,9 塞缪尔-琼斯,4 罗宾·博蒙特,4 Damien C Croteau-Chonka公司,10 托马斯·温克勒,11GIANT财团，安德鲁·T·哈特斯利,4 露丝·J·F·卢斯,12 Joel N Hirschorn先生,13,14,15中，16 彼得·维舍尔,7,9 蒂莫西·梅林,4 哈尼埃·雅格霍特卡尔,4和塞西莉亚·M·林格伦1,三，6
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充材料
数据可用性声明

摘要

全世界超过三分之一的成年人要么超重，要么肥胖。流行病学研究表明，在预测肥胖后遗症（包括心脏代谢疾病和癌症）风险方面，过量脂肪的位置和分布比一般肥胖更具信息性。我们对体脂分布进行了全基因组关联研究荟萃分析，通过调整体重指数（WHRadjBMI）的腰围臀围比（WHR）测量体脂分布，并在346个基因座中识别出463个信号。女性的遗传性和变异效应通常强于男性，我们发现大约三分之一的信号具有性别差异。携带WHRadjBMI增加等位基因最多的5%个体的WHR高于代谢综合征阈值的可能性是最低5%个体的1.62倍。这些公开的数据将为人体脂肪分布的生物学及其与疾病的关系提供信息。

介绍

全世界大约39%的成年人超重或肥胖(1,2)并且患代谢性疾病的风险增加。而较高的肥胖会增加发病率和死亡率(1,三)流行病学研究表明，在预测疾病风险方面，特定仓库内多余脂肪的位置和分布比一般肥胖更具信息性。与总体体重指数（BMI）无关，中心肥胖症患者患心脏代谢疾病的风险增加，包括2型糖尿病（T2D）和中风(4,5); 相比之下，臀围肥胖症患者发生此类结果的风险较低(5). 先前的研究表明，通过腰臀比（WHR）评估的脂肪分布是一个具有强大遗传成分的特征，与总体肥胖无关（通过BMI测量），基于双胞胎的遗传力估计值在30%到60%之间(5,6)狭义遗传率估计女性为～50%，男性为～20%(5). 最近在224459份样本中进行的全基因组关联研究（GWAS）表明，49个位点与经BMI（WHRadjBMI）校正的WHR相关(5)最近使用已知的WHR相关遗传变异进行的孟德尔随机化研究表明，较高的WHR对T2D和冠心病的因果影响与BMI无关(7).

结果

以精确定位与体型和脂肪分布相关的遗传变异为目标，并受到最近发布的50万个人遗传数据的激励(8)，我们对WHRadjBMI进行了荟萃分析(9). 我们在英国生物银行数据集中执行了WHRadjBMI的GWAS(8)，使用线性混合模型（LMM）收集了484563个具有密集输入基因型数据的样本(10)解释亲缘关系和祖先异质性。然后，我们将这些结果与公共可用的GWAS数据相结合，这些数据是由ANTROPOMETRITS（GIANT）联合体针对相同表型生成的(表1和方法）(5)，对694 649个样本进行了荟萃分析(表1)和～27.4M单核苷酸多态性（SNPs）（方法）。作为敏感性分析和评估我们结果的稳健性，我们还对未经BMI调整的WHR进行了GWAS(表1).

表1

体脂分布的大规模荟萃分析

表型 性别 样本量 相关基因座
P（P） < 5 × 10 −9 		二形指数SNP
（占总数的百分比） 		方程式M1 （se） 差异已解释
英国广播公司GIANT公司元地点独立信号
组合484 563210 086694 64934646353 (15.3)0.174 (0.002)3.9%
WHRadjBMI公司女人262 759116 742379 50126636377 (28.9)0.256 (0.003)3.6%
男人221 80493 480315 2849110213 (14.3)0.167 (0.003)1.0%
组合485 486212 248697 73431638237 (11.7)0.194 (0.002)3.0%
WHR公司女人263 148118 004381 15220326164 (31.5)0.254 (0.003)4.0%
男人222 33894 434316 772798210 (12.7)0.208（0.003）0.3%

我们对694649名受试者的WHRadjBMI测量的脂肪分布进行了荟萃分析。我们对WHR进行了敏感性分析。我们的分析增加了WHRadjBMI相关基因座的数量(P（P） < 5 × 10−9，以解释英国生物银行的SNP密度）至346个位点。基于SNP的遗传力(方程式M2)使用实施的REML方法估计的结果(10)和top-associated位点表明了性别二型性的模式。顶级相关指数SNP解释了3.9%的总表型方差（即调整后的R2)脂肪分布（在独立数据集中计算，N=7721）。

我们鉴定了346个基因座（300个新基因座），其中包含463个与WHRadjBMI相关的独立信号[P（P） < 5 × 10−9，以解释更密集的插补数据(11); 方法，补充的材料，表1和补充的材料，图1]. 连锁不平衡（LD）得分回归(12)meta分析结果的截距（1.035）表明，观察到的基因组信号的富集是由于多基因性而非混杂(补充的材料，表2). 在300个新信号中，234个（78%，P（P）二项式 < 1 × 10−7)在样本量相对较小的独立数据集中（N=7721），信号方向一致，在几个灵敏度检查中信号一致(补充的材料，表3-5和补充的材料，图2-3). 综合起来，这些变异解释了独立研究中WHRadjBMI的约3.9%的变异（方法和表1). 我们使用综合荟萃分析中发现的346个指数SNP构建了加权多基因风险评分（PRS），并在同一独立研究中测试了该评分。携带WHRadjBMI升高等位基因最多的5%的个体，达到用于定义代谢综合征的WHR阈值的可能性高1.62倍(13)比5%携带最少（与未加权多基因评分得出的结果一致；方法）。PRS排名前5%的人群的WHRadjBMI在男性和女性中分别是PRS排名后5%人群的1.05倍和1.06倍。

为了研究WHR对BMI的调节导致对撞机偏置的可能性，我们研究了WHR（未调整BMI）和BMI单独GWAS中WHRadjBMI相关SNP的行为。我们发现，大多数识别出的WHRadjBMI信号对体型有真正的影响，并且调整相关协变量的WHR导致的任何偏差(14,15)（即BMI）最小。在346个指数变体中，311个与WHR（未经调整）的标准偏差效应大小强于BMI的标准偏差影响大小相关(补充的材料，表3和补充的材料，图4). 这一观察结果还表明，WHR的相关性不太可能是由于较高的BMI导致较高的WHR的已知影响。此外，常见的SNP对BMI影响最大自由贸易组织基因(16)，与WHRadjBMI无关（rs1421085，P（P）=0.40）尽管与WHR有很强的关联(P（P） = 4 × 10−118)). 最后，携带每一个额外的（加权的）WHRadjBMI升高等位基因与WHRadjBMI增加0.0199 SD相关(P（P） = 6 × 10−62; 调整后的R（右）2=4%），WHR增加0.011 SD(P（P） = 3 × 10−20; 调整后的R（右）2=0.12%），BMI下降0.004 SD(P（P） = 1.4 × 10−3; 调整后的R（右）2=0.13%），与未加权多基因评分（方法）得出的结果一致。

考虑到人类脂肪分布的性别二型性，先前的研究表明这有遗传基础(5,17)接下来，我们分别对女性和男性的WHRadjBMI进行了荟萃分析(表1和补充材料，图5). 我们发现基于SNP的遗传率(方程式M3)WHRadjBMI，使用BOLT-REML中实施的限制最大似然（REML）方法估计(10)（方法），让女性变得更强(方程式M4=25.6%），与男性相比(方程式M5 = 16.7%,P（P）差异 = 9 × 10−85;表1,补充的材料，表6、和方程式2). 除了遗传力二态性外，与以前的研究一致(5)，我们在相关基因座中发现了性别二形性特征：与男性91个基因座相比，女性共有266个基因座与WHRadjBMI相关(P（P） < 5 × 10−9). 基因范围内，SNP对WHRadjBMI的影响在男性和女性之间高度相关[LD评分第页克=0.514（s.e.=0.019），P（P） = 3.43 × 10−159]，但266个女性指数SNPs对女性和男性WHRadjBMI的影响大小之间的一致性（经调整R（右）2=51%）大于91个男性指数SNP对男性和女性WHRadjBMI影响大小的一致性（经调整R（右）2 = 9%). 所有相关指数SNP(P（P） < 5 × 10−9在组合或性别特异性分析中，105个SNP具有性别二型性[P（P）差异 < 3.3 × 10−5; (17)和方法]。在综合性别分析中发现的变异将针对每种性别中具有相似影响的变异进行丰富，而在针对性别的分析中发现，变异将针对不同性别的影响进行丰富。在没有任何性别特异性影响的情况下，由于该分析中可用的样本量较大，我们预计女性的关联性只会略微增强。然而，我们观察到，在105个性别二形性信号中，97个（92.4%）在女性中表现出比男性更强的效果(图1,补充的材料，图6和方法）。全基因组扫描性别二型SNP(P（P）差异 < 5 × 10−9)，无论其关联性如何P（P）-在性别特异性分析中，我们在基于LD的聚类后鉴定出61个性别二型SNP(第页2 < 0.05). 其中，19个（31.1%）与性别二型和全基因组显著位点重叠，54个（88.5%）女性的影响大于男性(补充的材料、信息).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为ddy327f1.jpg

脂肪分布中的性别二形关联信号。对于来自联合或性别特异荟萃分析的每个相关基因座，我们测试了性别二形性的SNP指数。我们在这里绘制了三个荟萃分析中每一个的所有指数SNP（合并、仅限女性和仅限男性）。显著性别二型的SNP(P（P）差异 < 3.3 × 10−5)用粗体颜色的圆圈表示，而非性别二形的索引SNP用褪色的颜色绘制。尽管预计在组合样本中确定的SNP（男性和女性，灰色点）将偏离性别二形性，而在特定性别样本中确定指数SNP将偏向性别二形（由于胜利者诅咒），但我们观察到所有SNP对女性的影响更强。在男性分析的指数SNP中（橙色点），14%显示出性别二型性。相比之下，仅女性分析中约29%的指数SNP（蓝色点）显示出二形性的证据。在所有性别二型SNP中，92.4%的SNP对女性的影响大于男性。点的大小由日志决定10(P（P）差异)性别二型性测试的结果。水平条表示男性的标准误差；竖线表示女性的标准误差。

以前的研究表明，除了身体脂肪的重新分配外，一些WHRadjBMI变体还与总身体脂肪百分比（BF%）相关(5,18–20). 这些研究与脂肪组织储存能力的生物学相关，表明这些多效性关联可以在两个方向上发生：一些与较高WHRadjBMI相关的等位基因与较高的总BF%相关，而另一些与较低的BF%相关(5,18–20). 为了验证与较高WHRadjBMI相关的等位基因可能对总BF%产生多效性影响以及这些影响可能在两个方向上发生的假设，我们接下来研究了与WHRadjBMI相关的346个指数变体是否也与BF%相关。在443 001名欧洲血统英国生物银行个体中，与BF%相关的346个变体中的59个变体(P（P）<0.05/346=1.44×10−4)，25个SNP与较高的WHR和较高的BF%相关，而34个SNP则与较高的WHR和较低的BF%有关(图2). 这些发现表明，WHR增加的等位基因在一个方向上并不严格影响BF%，而是可以与BF%的高低相关，从而产生了超越已知BF%和WHR之间流行病学相关性的生物学见解。此外，大部分（29%）的WHRadjBMI指数单核苷酸多态性在女性中具有更强的影响，在男性中具有BF%表型：97个女性特有的WHRadj BMI单核苷酸多态中，28个与男性的BF%相关，25个与女性的BF%有关(P（P） < 0.05/105 = 4.8 × 10−4;补充材料，图7). 这些变异似乎在相同程度上改变了男性和女性的总BF%，但在女性中，身体脂肪在上半身和下半身之间的分布要大得多(补充材料，表7-9和补充的材料，图7). 最后，我们在最近的基于计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）图像的异位和皮下脂肪沉积测量的GWAS中，测试了每个荟萃分析（综合分析和性别特异性分析）的指数SNP(21). 根据基于图像的GWAS中检查的三个样本组和八个仓库进行调整(P（P） < 0.05/24 = 2.1 × 10−3)，与较高WHRadjBMI相关的等位基因共同与较低的皮下脂肪测量值和较高的内脏脂肪测量值相关，包括心包和内脏脂肪组织(补充的材料，图8).

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WHRadjBMI相关SNP对体脂百分比的影响。(A类)我们调查了346个WHRadjBMI指数SNP（在综合分析中发现）对449 001名英国生物银行个体BF%的影响。在346个SNP中，59个（17.1%）与BF%相关(P（P） < 0.05/346 = 1.44 × 10−4，深灰色点）。我们将SNP的作用定位于WHRadjBMI增加效应，发现59个BF%相关SNP中有34个与BF%增加相关，而59个SNP中25个与BF%降低相关，表明WHRadjBMI相关SNP可以从两个方向影响BF%。(B类)鉴于在WHRadjBMI相关SNP中观察到的性别二形性特征，以及对女性WHRadjBMI有较强影响的SNP数量的增加，我们分别调查了三项荟萃分析（在合并样本中，仅女性，仅男性）中确定的105个性别二形指数SNP对男性或女性BF%的影响。在105个二形SNP中，97个是女性特有的（海蓝宝石点），与8个男性特有的SNP（橙色点）相比，它们对WHRadjBMI（平均）的影响更强。我们通过对男性（x轴）和女性（y轴）BF%的影响绘制了105个性别二型SNP。在105个SNP中，56个与BF%相关(P（P） < 0.05/05 = 4.8 × 10−3). 尽管这些单核苷酸多态性在性别特定组中对WHRadjBMI产生不同的影响，但我们发现它们在性别特定的组中对BF%产生相对相似的影响。所有点的大小按其关联强度（BF%）进行缩放。

讨论

在对近70万人进行的荟萃分析中，我们将与WHRadjBMI相关的基因座数量增加了7倍以上。在所有检测到的信号中，105个是性别二型的，与之前的发现一致(5). 虽然我们对体脂分布进行了迄今为止最大规模的荟萃分析，但仍存在一些局限性。首先，与男性相比，女性中具有更强影响的信号数量要多得多，这可能受到仅男性分析中功率下降的影响（与样本量和SNP遗传力的乘积成比例）(表1)与女性分析相比。尽管在针对性别的分析中存在权力差异，但我们预计这种差异不会导致92%的信号对女性产生更强的影响。其次，我们的复制样本太小（约为发现的1%），无法正式复制单个SNP关联，但在300个先前未知的指数关联中，78%的关联显示出一致的作用方向，这表明假阳性率较低。最后，我们的荟萃分析只关注欧洲历史样本。鉴于在祖先群体中观察到的身体脂肪分布差异很大，以及不同人群中脂肪相关疾病的风险差异很大，迫切需要对非欧洲人进行研究(22,23).

总之，这项荟萃分析确定的遗传变异和基因座可能为进一步了解体脂分布生物学及其与疾病的关系提供起点。

材料和方法

数据和代码可用性

与该项目相关的代码和数据，包括来自元分析的汇总数据，可以在以下网站上找到：https://github.com/lindgrengroup/fatdistnGWAS.

表型

在英国生物银行数据中生成WHR和WHRadjBMI分析的表型(补充材料，表10)，我们跟踪了与GIANT联合体先前研究WHR和WHRadjBMI的工作一致的表型转换(5,24).

利用英国生物银行的表型信息，我们将腰围除以臀围来计算WHR测量值，然后对WHR测量的性别、评估时的年龄、评估平方和评估中心的年龄进行回归。为了生成WHRadjBMI表型，我们遵循相同的程序，并将BMI作为回归中的一个额外自变量。我们对回归得到的残差进行了秩反转归一化(补充的材料，图9)并将这些归一化残差作为下游全基因组关联测试的测试表型。为了生成针对性别的分析的表型，我们遵循了相同的程序，但在针对性别的组中进行了回归。

全基因组关联分析

英国生物银行数据

我们在英国生物银行数据的第二版（2017年6月）中进行了全基因组关联测试(8); 此版本不包含非单倍型参考联合会[HRC的修正插补(25)]因此，我们将所有SNP数据子集化为HRC SNP。英国生物银行对样本和基因型进行了质量控制，并使用基于序列的插补参考面板插补结果基因型数据。我们对公开的插补数据（以bgen格式发布）进行了全基因组关联测试和下游分析。

数据发布后，我们排除了英国生物银行建议的样本(补充材料，表11). 样本排除包括基因型但无插补信息的样本、缺失率>5%的样本、表型和基因型性别不匹配的样本以及自项目启动以来撤回同意的样本。

BOLT-LMM的LD评分和遗传关系矩阵

我们在BOLT-LMM中实现了所有GWAS(10)，使用LMM执行关联测试。要运行，BOLT-LMM需要三个主要组成部分：关联测试的（插补）基因型数据；使用LD得分回归计算的每个SNP的LD得分参考面板(12); 以及用于近似遗传关系矩阵（GRM）的基因型数据，这是此样本大小中用于解释所有形式的相关性、样本中的祖先异质性和数据中其他（潜在隐藏的）结构的最佳方法。

我们进行了敏感性测试(补充的材料、信息,补充的材料，表12-13和补充材料，图10)使用三个LD评分参考数据集和四个SNP集来构建GRM。对于我们的最终GWAS，我们使用从随机选择的9748个不相关的英国生物库样本中计算的LD评分（约占整个英国生物库样本集的2%；补充材料、信息)以及使用插补信息得分>0.8、次要等位基因频率（MAF）>1%、Hardy Weinberg的插补SNP构建的GRMP（P）-值>1×10−8，基因型缺失<1%，在将估算剂量转换为最佳猜测基因型后，在阈值处修剪LD(第页2)0.2，不包括主要组织相容性复合体、乳糖酶位点和第8和17染色体上的反转(补充材料、信息).

关联测试

对于全基因组关联测试，我们使用BOLT-LMM运行LMM。我们测试了插补质量（info）>0.3，MAF>0.01%的SNP（相当于完整样本中约100个次要等位基因的拷贝），并且仅检测了HRC中代表的单核苷酸变体和SNP(25)插补参考小组。我们在BOLT-LMM中只使用了标准的LMM实现（即使用1mm的无穷小模型）(补充材料，图11-12); 我们没有使用非无穷小模型进行关联测试。LMM中使用的唯一协变量是用于基因型样本的SNP阵列；我们没有包括其他协变量。

关联测试后，我们查看了WHR、WHRadjBMI和BMI中已报道的已知SNP(5,24). 在之前描述的基因座上，我们检查了频率、β、标准误差和对数的相关性10(P（P）-价值）(补充材料，图13). 此外，我们估计了基因组膨胀（λ）和LD得分截距，以检查P（P）-数值得到了很好的校准(补充材料，表2); 使用LD Score软件进行计算(https://github.com/bulik/ldsc) (12).

英国生物银行和GIANT结果的荟萃分析

数据准备和质量控制

我们下载了先前WHR和WHRadjBMI荟萃分析的汇总结果(https://portals.broadinstitute.org/collaboration/giant/index.php/giant_consortium_data_files网站和补充材料、信息)由GIANT财团执行(5). GIANT数据和UK Biobank中的标记名被提升为其dbSNP151标识符。我们还将标记重新命名为“rsID:A1:A2”（其中A1是英国生物银行测试的等位基因），以避免英国生物银行数据中多等位SNP的模糊性。由于GIANT数据是用HapMap 2插补的(26,27)数据（hg18），我们还将此数据的染色体位置提升到hg19。从数据中删除GIANT和英国生物银行之间频率差异>15%的SNP(补充材料，图14).

荟萃分析和下游质量控制

我们在METAL中进行了反向方差加权固定效应荟萃分析(28). 为了估计荟萃分析结果的LD得分截获和基因组膨胀（lambda），我们首先从用于估计BOLT-LMM LD得分参考值的相同样本中估计LD得分。LD得分仅在高质量SNP中进行评估（使用与BOLT-LMM中GRM中包含的SNP相同的标准，但没有应用MAF阈值；补充材料、信息). 然后，我们用LDSC软件计算LD得分回归截距和λ(12).

作为额外的质量控制检查，我们使用英国生物银行样本的两个不同子集重新运行所有GWAS：(1)仅不相关的样本，以及(2)只有不相关的英国白人样本。选择这些子样本是为了测试我们最初的英国生物银行GWAS是否被亲缘关系或祖先异质性所混淆。运行这些GWAS后，我们用现有GIANT汇总数据对结果进行了荟萃分析，并检查了信号的一致性(补充材料，图2-3).

索引和二次信号的识别

LD结块

为了识别包含独立关联信号的基因组基因座（即基因组窗口），我们首先从20275个不相关的英国生物库样本（相当于不相关样本的5%）中构建了一个最佳猜测基因型的参考数据集。我们使用PLINK（1.9版）将信息得分>0.3且MAF>0.001%的SNP的估算剂量转换为最佳猜测基因型(29,30)转换阈值（硬阈值）为0.1(补充材料、信息). 转换或Hardy–Weinberg平衡后缺失量>5%的SNPP（P） < 1 × 10−7已删除。

然后，我们使用PLINK“聚类”算法来选择顶级关联SNP(P（P） < 5 × 10−9)并识别LD中的所有SNP(第页2>0.05），与顶部相关SNP和±5 Mb距离。我们确定了每个基于LD的丛的基因组跨度，并向上和下游添加1 kb作为该区域的缓冲区。如果这些窗口重叠，我们将它们合并到一个（更大的）轨迹中。作为敏感性分析，我们还使用较小的基因组窗口进行聚类，以计算LD（±2 Mb）；结果有效地保持不变，因为使用±2Mb窗口时，<5个位点看起来是独立的，但使用±5Mb窗口发现它们是相关的。因此，我们使用±5 Mb窗口报告基因座。

近似条件和联合测试

为了识别每个基于聚类的基因座中的指数和次级信号，我们按照全基因组复杂性状分析（GCTA）软件中的实现进行了近端关节和条件分析(31). 我们使用每个基因座内的汇总水平数据运行该模型（cojo-slct），LD参考面板由英国生物银行数据构建，也用于基因座的“聚集”，并用P（P） < 5 × 10−9.

在独立数据集中进行验证

我们使用了一个独立的数据集EXTEND（7721名来自英格兰西南部、，补充材料，表14)以验证我们的发现。我们从HRC输入基因型中提取了指数SNP。为了生成WHRadjBMI变量，我们根据BMI、年龄、年龄平方、性别和主成分1-5回归了WHR。然后，我们对得到的残差执行基于秩的逆归一化。我们通过三个步骤验证了这些发现：

（1） 方向一致性。我们从主要荟萃分析和EXTEND中检查了指数SNP对WHRadjBMI的影响之间的方向一致性。我们对每个SNP的WHRadjBMI进行线性回归。在原始荟萃分析中，我们确保所有等位基因都与WHRadjBMI增加等位基因对齐。我们比较了所有346个索引SNP之间的方向，然后将其划分为新的和已知的信号，以确定显示一致方向性的新信号的数量。

（2） 差异已解释。我们评估了通过将所有指数SNP纳入线性回归模型来解释的方差比例，并计算了调整后的R（右）2。我们使用R中的lm（）函数执行这些分析。

（3） 多基因评分。我们基于与WHRadjBMI相关的346个指数SNP创建了加权多基因评分。加权PRS是通过将WHRadjBMI增加等位基因的剂量相加来计算的（通过荟萃分析中对WHRadj宝马指数的影响大小进行加权）。然后，我们进行线性回归，以测试WHRadjBMI和我们独立数据集中PRS之间的关联。

我们试图确定携带WHRadjBMI增加等位基因最多的5%的个体达到世界卫生组织（WHO）用于诊断代谢综合征的WHR阈值的可能性（以及血脂和T2D状态）(13)相比之下，5%携带量最少。我们使用男性WHR参考水平>0.9，女性WHR参考值>0.85来定义病例，使用男性WHR<0.9，女性WHR<0.85来定义对照(13). 我们排除了所有缺失数据的个人，留下7513个样本。我们从加权PRS两端抽取5%的个体（7513×0.05=376），并将其编码为1或2。我们使用经年龄、年龄平方、性别和主成分1-5调整后的二项logistic回归模型，测试了前5%符合WHR阈值诊断代谢综合征（WHO标准）的可能性，而后5%符合WHO标准的可能性。

对撞机偏差分析

鉴于我们已将WHR与BMI表型进行了条件化分析（并且BMI和WHR是相关的；第页=英国生物银行数据中的0.433；补充材料，图15)，我们测试了WHRadjBMI分析中发现的所有指数信号，以证明对撞机偏差(15,32). 为此，我们使用英国生物银行样本和GIANT已有的汇总数据对BMI和WHR进行了荟萃分析(5,24) (补充材料、方法). 我们使用与WHRadjBMI荟萃分析相同的方法进行了这些荟萃分析。

然后，对于WHRadjBMI荟萃分析中的每个指数SNP（合并的以及性别特异的），我们从BMI和WHR荟萃分析提取关联结果(补充材料，图4). 与WHRadjBMI相关的SNP与BMI的相关性强于WHR，表明对撞机偏向或多效性。我们还研究了BMI和WHR的效应大小和方向，但这些效应是来自对撞机偏置还是多效性，无法从这些数据中确定。

性别二态信号的识别

我们使用双变量LD评分回归分析估计女性和男性WHRadjBMI之间的相关性(12,33).

我们在英国生物银行（UK Biobank）进行了性别特异性GWAS，并利用GIANT财团公开的性别特异性数据对结果进行了荟萃分析。我们使用与联合分析相同的方法，从这些荟萃分析中识别出主要和次要信号。我们通过估计t吨-统计

方程式M6
(1)

哪里东南方是标准误差第页是女性和男性SNP效应之间的全基因组Spearman秩相关系数。我们估计t吨-统计和由此产生的所谓P（P）差异(P（P）-来自的值t吨-分配(17))在EasyStrata软件中实现(34).

我们对2162个不同指数的SNP进行了性别二形性测试；我们也测试了所有的次级信号，但这些信号在LD中定义为具有索引SNP（因此不独立）。考虑到我们不仅在WHRadjBMI，而且在WHR和BMI中测试了指数SNP的性别二型性，我们在1502个不同的基因组位点进行了测试。因此，我们确定了Bonferroni矫正的性别二形性的重要性P（P） = 0.05/1502 = 3.3 × 10−5.

如果SNPs属于以下类别之一（腹肌，绝对值），则其对女性的影响更强：

  1. 贝塔女性≤0和β男性≤0和abs（β女性)>abs（β男性)
  2. 贝塔女性≥0和β男性≥0和abs（β女性)>abs（β男性)
  3. 贝塔女性≤0和β男性≥0且P（P）女性 < P（P）男性和abs（β女性)>abs（β男性)，或
  4. 贝塔女性≥0和β男性≤0和P（P）女性 < P（P）男性和abs（β女性)>abs（β男性)

遗传力计算

基于SNP的遗传力计算

我们在BOLT-LMM中实现了所有遗传力计算(10). 我们使用了与运行GWAS相同的GRM来估计基于SNP的遗传率（参见全基因组关联分析). 该GRM包括790000个SNP。遗传力仅使用英国生物银行样本进行估算，我们有个人层面的数据；这些估计可能比仅根据汇总数据得出的估计更准确。我们使用了限制最大似然估计，在BOLT中作为REML实现。

为了测试在遗传力估计中包括低频SNP的影响，我们构建了一个额外的GRM，与关联测试相同，但不包括MAF阈值。该GRM包括~17M个SNPs。遗传性分析是使用BOLT中的GRM和REML进行计算的。

为了计算男性和女性的遗传力估计值是否具有性别二型性，我们使用以下方程式生成一个z（z）-得分：

方程式M7
(2)

然后我们转换了z（z）-分数为P（P）-在统计编程语言和软件套件R（3.4版）中使用以下公式得出的值：

方程式M8
(3)

WHRadjBMI相关SNP在其他脂肪分布表型中的比较

与体脂百分比的比较

类似于Shungin等。(5)，我们对346个指数SNP及其与BF%和WHR的关系进行了分析。我们从443001名无血缘关系的欧洲血统英国生物银行个体的GWAS中获得了关于BF%和WHR的346个SNP的关联统计数据。我们将所有结果与WHR-increased等位基因对齐，并使用Bonferroni-correctedP（P）-值（0.05/346=1.44×10−4)确定SNP是否与BF%相关(图2)为了确定性别特异性WHRadjBMI指数SNP是否具有肥胖表型，我们采用了97个（女性特异性）和8个（男性特异性）SNP，并独立比较了它们对男性和女性WHRadjBMI和BF%的影响。为了确定哪些性别二型SNP分别与男性和女性的BF%密切相关，我们使用Bonferroni校正P（P）-值0.05/105（4.8×10−4) (补充材料，图7和补充材料，表9). 我们获得了皮尔逊的第页使用R中的cor（）函数进行每次比较。

与仓库特异性性状全基因组分析的比较

最近，楚等。(21)根据CT和MRI的测量结果，在多个历史样本中对皮下和异位脂肪堆积进行了GWAS。由于荟萃分析结果是公开的(https://grasp.nhlbi.nih.gov/FullResults.aspx网站和补充材料、信息更多细节），我们从WHRadjBMI荟萃分析（合并样本和性别特异性）中提取指数SNP，检查等位基因的一致性，与参考等位基因对齐的效应，并测试与基于图像的皮下脂肪和异位脂肪测量的关联性。我们分别在男性和女性身上重复了这些分析。在基于图像的GWAS中调查的仓库包括心包组织（PAT）、根据身高和体重调整的PAT、皮下脂肪组织（SAT）、根据MRI测量的SAT Hounsfield单位、内脏脂肪组织（VAT）、VAT Hounsfeld单位、VAT与SAT的比率以及根据BMI调整的VAT。

我们计算了皮尔逊的第页之间的相关性z（z）-WHRadjBMI得分（通过SNPβ除以标准误差计算）和SNPz（z）-Chu报告的分数等。(21). 我们通过执行t吨-测试（在R中实现为cor.test（））。如果P（P）-值<0.05/3样本组/9表型=1.9×10−3.

补充材料

补充数据

致谢

这项研究是使用英国生物库资源进行的，申请号为11867和9072。EXTEND数据由半岛研究银行提供，半岛研究银行是NIHR Exeter临床研究机构的一部分。A.T.H.是Wellcome Trust高级研究员和NIHR高级研究员。

基金

李嘉诚基金会（致C.M.L.）、WT-SSI/John Fell基金；牛津国立卫生研究院生物医学研究中心，作者：Widenlife（致C.M.L.）；国家卫生研究院（CRR00070 CR00.01至C.M.L.）；荷兰科学研究组织Veni Fellowship 016.186.071（ZonMW）[荷兰组织（NWO）向S.L.P]提供；糖尿病英国RD劳伦斯奖学金（17/0005594至H.Y.）；欧洲研究理事会（323195:GLUCOSEGENES-FP7-IDEAS-ERC to A.R.W.and T.M.F.）；威康信托与皇家学会（104150/Z/14/Z to R.B.）；欧洲区域发展基金（给J.T.）；糖尿病研究与健康基金会（J.T.）；医学研究委员会（MR/M005070/1 to S.E.J.）；澳大利亚国家卫生和医学研究委员会（1078037和1113400给P.M.V.和J.Y.）；Sylvia&Charles Viertel慈善基金会（致J.Y.）；美国国立卫生研究院（K01 HL127265 to D.C.C.-C.）。

作者贡献

数据收集和分析：S.L.P.、C.S.、A.P.M.、A.R.W。

数据解释：S.L.P.、C.S.、C.M.L.、T.M.F.、H.Y.、A.P.M.、C.G。

研究监督：H.Y.、T.F.、S.L.P、C.M.L

手稿初稿：S.L.P，C.M.L。

手稿的关键修订：所有合著者。

工具书类

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文章来自人类分子遗传学由以下人员提供牛津大学出版社