跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
审查
.2021年9月；17(9):1554-1574.
doi:10.1002/alz.12321。 Epub 2021年4月2日。

阿尔茨海默病神经纤维缠结成熟度的可视化：生物标记物研究的临床病理学视角

克里斯蒂娜·莫洛尼 1, Val J Lowe公司 2, 梅丽莎·默里 1
附属公司
审查

阿尔茨海默病神经纤维缠结成熟度的可视化：生物标记物研究的临床病理学视角

克里斯蒂娜·莫洛尼等。 老年痴呆症. 2021年9月.

摘要

神经纤维缠结是阿尔茨海默病的神经病理学特征之一，具有动态的成熟寿命，与进行性神经功能障碍和认知缺陷相关。随着神经纤维缠结的成熟，神经元的生物学发生了广泛的变化，可能会影响生物标记物的识别和治疗靶向。神经纤维缠结成熟度包括三个水平：前角缠结、成熟缠结和幽灵缠结。在这篇综述中，我们详细介绍了在人脑中观察到的有关神经元经历的形态学变化、从细胞内空间到细胞外空间的转换、tau免疫染色模式以及tau亚型表达在神经纤维缠结的整个寿命期内的变化的独特和重叠特征。讨论了tau的翻译后修饰，如磷酸化、泛素化、构象事件和截断，以将tau免疫染色模式联系起来。我们总结了有关神经纤维缠结成熟度的累积和新兴知识，讨论了目前用于解释死后大脑动态性质的工具，并考虑了认知功能障碍和tau生物标记物的含义。

关键词：阿尔茨海默病；神经纤维缠结；神经病理学；τ；tau正电子发射断层成像。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Moloney博士没有透露任何信息。Lowe博士是拜耳先灵制药公司、飞利浦分子成像公司、Piramal成像公司、AVID放射性药物公司、Eisai Inc.和GE Healthcare的顾问，并接受GE Health、西门子分子成像公司（Siemens Molecular Imaging）、AVID放射药物公司、NIH（NIA，NCI）和MN生物技术和医学基因组合作伙伴的研究支持。Murray博士曾担任AVID放射性药物公司的有偿顾问。

数字

图1
图1
1875年至2020年特殊染色、抗体发展、生物标记物和阿尔茨海默病（AD）/神经纤维缠结成熟度研究里程碑的历史概述。开发了蓝色染色技术；紫色，AD里程碑式研究；橙色，抗体发育；绿色，生物标志物开发。勾号表示1年的间隔。
图2
图2
Tau结构与Tau抗体表位映射。对角线条纹表示交替拼接的区域。在每个子目中，命名的τ抗体与其识别基序相对应，并附有相关参考文献。
图3
图3
海马CA1亚区神经纤维缠结（NFT）成熟度和神经炎形态。除了弥漫性或颗粒状染色模式外，前角蛋白还具有核周tau积聚。成熟的缠结呈神经元形状（如“火焰状”），由紧密排列的纤维束组成。神经元的细胞核错位和/或萎缩。幽灵缠结是松散排列的纤维束，没有相关的细胞核，因为它们是神经元死亡后成熟缠结的残余物。神经毛线是胞体外的线状染色图案。神经炎斑块是营养不良神经突的堆积，比神经元大。缠结相关神经炎簇（TANC）是围绕幽灵缠结聚集的神经炎，与神经元大小大致相同。AT8用于预夹角、神经丝和TANC。PHF‐1用于成熟缠结和神经炎斑块。Ab39用于幽灵缠结。值得注意的是，这些抗体识别一系列NFT成熟度水平。免疫组织化学用苏木精进行复染。箭头指向标记的病理学。支架包括整个神经炎斑块结构。比例尺测量25μm。
图4
图4
神经纤维缠结（NFT）成熟度的特殊染色和tau免疫组化。在阿尔茨海默病（AD）大脑海马CA1区拍摄每种染色技术的代表性图像。常规和特殊染色包括Bielschowsky银染色、H&E、刚果红、硫黄素-S（硫代-S）和噻嗪红。所有常规和特殊的染色都能识别成熟缠结和幽灵缠结。对于免疫组织化学，使用了Alz‐50、MC‐1、CP13、AT8、PHF‐1，pS396、TauC3、GT‐38、Ab39和MN423。Tau抗体识别一系列NFT成熟度水平。免疫组织化学用苏木精进行复染。我们感谢García‐Sierra博士的噻嗪红图像。箭头，三角；闭合箭头，成熟缠结；开箭，幽灵缠结。比例尺测量25μm。
图5
图5
神经纤维缠结（NFT）成熟度从早期到晚期的总结。中介机构存在于定义的NFT成熟度水平之间。中介体1中的NFT将有纤维tau的局灶性积聚，而该纤维tau并没有完全充满神经元，这之前被推测为成核位点。中间产物2将具有无核NFT的强烈染色。NFT定位发生了变化，因为前角和成熟缠结是细胞内的，重影缠结是细胞外的。此外，亚型表达也发生了变化，因为前角蛋白主要表达4R-tau，而幽灵缠结主要表达3R-tau。染色方法将标记一系列NFT成熟度水平，如深蓝色三角形所示。硫黄素-S（Thio-S）和噻嗪红主要识别成熟缠结和幽灵缠结。CP13、AT8、Alz‐50和MC‐1主要识别早期NFT到期水平。PHF‐1、pS396和TauC3主要识别中等NFT成熟度。最后，Ab39、GT‐38和MN423主要识别高级NFT成熟度级别。比例尺测量25μm。
图6
图6
提出了沿着神经纤维缠结（NFT）寿命假设的τ构象和截断事件。首先，N末端与微管结合区（MTBR）结合，如Alz‐50所识别。接下来，C末端在D421处截断，正如Tau‐C3所识别的那样。接下来，N末端被截断，富含脯氨酸的区域将与微管结合区域结合，正如TauC3所识别的那样。然后，如MN423所识别的那样，τ在E391处被截断。最后，富含脯氨酸的区域被进一步切割。这些构象和截断事件发生在NFT寿命期间。例如，预角主要为Alz‐50阳性，而非MN423阳性。成熟缠结对Alz‐50、TauC3、Tau‐66和MN423呈阳性。Ghost缠结主要对TauC3、Tau‐66和MN423呈阳性。事件序列图转载自Biochim Biophys Acta，1739，Binder等人。，Tau，tangs，and Alzheimer's disease，216‐223，版权所有（2005），经Elsevier许可。
图7
图7
阿尔茨海默病Tau型病理学和相应海马Tau病理学的Tau正电子发射断层扫描（PET）成像。顶部面板中显示的冠状和轴向氟替卡皮尔PET扫描覆盖在两名后来进行尸检的研究参与者的结构磁共振成像上。Braak III期研究参与者被诊断为弥漫性路易体病，其左侧面板显示整个大脑对氟哌啶的摄取量最小（低于阈值），白质稍显突出，可能是非特异性的。PHF‐1免疫染色海马的相应组织学图像显示散在的前角、成熟的缠结和罕见的幽灵缠结。相比之下，Braak VI研究参与者在右侧面板中诊断为AD，他们在整个大脑中表现出强烈的tau PET信号（温暖的红色和橙色叠加），从而显著摄取氟哌啶。与Braak III患者相比，相应的PHF‐1免疫染色海马和顶叶皮层显示出频繁的成熟缠结和幽灵缠结。神经炎病理学包括神经丝和神经炎斑块也很容易在缠结病理学领域观察到。由于tau PET信号的神经病理学基础仍然是一个热门的研究领域，缠结和神经炎病理学的相对贡献仍然未知。免疫组织化学用苏木精进行复染。黑色闭合箭，成熟缠结；黑色开箭，幽灵缠结；白色箭头头，神经细线；白色闭合箭头，神经炎斑块。比例尺测量50μm。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • Tau蛋白聚集之谜：机械观点和未来挑战。
    郑浩，孙浩，蔡琦，大慧聪。 郑浩等。 国际分子科学杂志。2024年5月2日；25(9):4969. doi:10.3390/ijms25094969。 国际分子科学杂志。2024 PMID：38732197 免费PMC文章。 审查。
  • 阿尔茨海默病的临床病理异质性和神经胶质激活模式。
    Kouri N、Frankenhauser I、Peng Z、Labuzan SA、Boon BDC、Moloney CM、Pottier C、Wickland DP、Caetano-Anolles K、Corriveau-Lecavalier N、Tranovich JF、Wood AC、Hinkle KM、Lincoln SJ、Spychalla AJ、Senjem ML、Przybelski SA、Engelberg-Cook E、Schwarz CG、Kwan RS、Lesser ER、Crook JE、Carter RE、Ross OA、Lachner C、Ertekin-Taner N、Ferman TJ、Fields JA、，Machulda MM、Ramanan VK、Nguyen AT、Reichard RR、Jones DT、Graff-Radford J、Boeve BF、Knopman DS、Petersen RC、Jack CR Jr、Kantarci K、Day GS、Duara R、Graff-Ladford NR、Dickson DW、Lowe VJ、Vemuri P、Murray ME。 库里·N等人。 JAMA Neurol公司。2024年4月15日：e240784。doi:10.1001/jamaneuro.2024.0784。打印前在线。 JAMA Neurol公司。2024 PMID：38619853 免费PMC文章。
  • 阿尔茨海默病的纳米、微观和宏观计算模型。
    张伯兰·埃、莫拉夫维吉·S、多扬·N、公爵夫人·S。 张伯兰等。 前Neuroninform。2024年3月22日；18:1348113. doi:10.3389/fninf.2024.1348113。eCollection 2024年。 前Neuroninform。2024 PMID：38586183 免费PMC文章。
  • 塑造成功治疗阿尔茨海默病的疾病修饰药物临床前开发的未来：tau传播模型的系统综述。
    Basheer N、Buee L、Brion JP、Smolek T、Muhammadi MK、Hritz J、Hromadka T、Dewachter I、Wegmann S、Landrieu I、Novak P、Mudher A、Zilka N。 Basheer N等人。 神经病理学学报。2024年4月4日；12(1):52. doi:10.1186/s40478-024-01748-5。 神经病理学学报。2024 PMID：38576010 免费PMC文章。 审查。
  • 阿尔茨海默病进展的多尺度闭环神经毒性模型解释了功能连接的改变。
    卡布雷拉-阿尔瓦雷斯J、斯特凡诺夫斯基L、马丁L、苏西G、马士杜夫、里特P。 卡布雷拉-阿尔瓦雷斯J等人。 电子神经。2024年4月17日；11（4）：ENEURO.0345-23.2023。doi:10.1523/ENEURO.0345-23.2023。打印日期：2024年4月。 电子神经。2024 PMID：38565295 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. 阿尔茨海默病。Allg Z精神病学Ps.1907；18:177至179。
    1. Stelzmann RA、Schnitzlein HN、Murtagh FR.阿尔茨海默1907年论文“Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde”的英文译本。临床分析。1995;8:429‐431.-公共医学
    1. Spires TL、Meyer‐Luehmann M、Stern EA等。通过基因转移和活体内多光子显微镜证实的淀粉样前体蛋白转基因小鼠的树突棘异常。神经科学杂志。2005;25:7278‐7287.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Gomez‐Isla T、Hollister R、West H等人。阿尔茨海默病中的神经元损失与神经原纤维缠结相关，但超过神经原纤维缠结。Ann Neurol公司。1997;41:17‐24.-公共医学
    1. Giannakopoulos P、Herrmann FR、Bussiere T等。缠结和神经元数量，而非淀粉样蛋白负荷，预测阿尔茨海默病的认知状态。神经病学。2003;60:1495‐1500.-公共医学

出版物类型