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.2018年10月26日；9(11):1097.
doi:10.1038/s41419-018-1061-4。

抗氧化剂预防炎症并保护实验性神经缺损的视投射和视觉功能

亚历山大·贝尔纳多·科隆 1, 维多利亚背心 1, 阿德里安·克拉克 1, 梅丽莎·库珀 1, 大卫·J·卡尔金斯 1, 菲奥娜·哈里森 2, 托尼·S·雷克斯 三
附属公司

抗氧化剂预防炎症并保护实验性神经缺损的视投射和视觉功能

亚历山大·贝尔纳多·科隆等。 细胞死亡病. .

摘要

我们使用小鼠模型研究了氧化应激和炎性体在创伤诱导的轴突变性和视力丧失中的作用。雄性小鼠的左眼暴露在过压空气波中。野生型C57Bl/6小鼠喂食正常、高维生素E（VitE）、生酮或生酮控制饮食。缺乏产生维生素C（VitC）能力的小鼠维持低维生素C饮食。在体内测量视觉诱发电位（VEP）和视网膜超氧化物水平。收集组织进行生化和组织学分析。损伤增加了视网膜超氧化物，降低了SOD2，增加了裂解caspase-1、IL-1α、IL-1β和IL-18水平。低维生素C加剧了这些变化，高维生素E饮食减轻了这些变化。这表明氧化应激导致IL-1α增加和炎症小体激活。在正常饮食的小鼠中，该损伤在2周时导致近50%的视神经轴突丢失和星形胶质细胞肥大，这两种情况都可以通过高维生素E饮食加以预防。损伤后，对照组和低维生素C组小鼠的VEP振幅均降低，而高维生素E组小鼠则没有。生酮饮食也阻止了超氧化物水平和IL-1α的增加，但对IL-1β没有影响。尽管如此，生酮饮食保留了视神经轴突，防止了星形胶质细胞肥大，并保持了VEP振幅。这些数据表明，氧化应激诱导视觉系统神经缺陷后炎症小体通路的启动和激活。此外，阻断炎症小体通路的激活可能是一种有效的损伤后干预。

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数字

图1
图1。眼睛遭受单次或重复冲击伤后，视网膜中的炎症小体通路被激活。
一损伤后4周假手术、单次损伤和重复损伤小鼠的caspase-1蛋白印迹。b条单次损伤组和重复损伤组的总半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1裂解定量显示在4周时增加。c（c）单次或重复冲击后IL-1α的定量。IL-1α在单次冲击后4周以及重复冲击后2周和4周均增加。d日单次或重复冲击后IL-1β的定量显示，两次损伤后4周时IL-1β均增加。e（电子）单次或重复冲击后IL-18定量显示两组在损伤后2周出现短暂增加。这个实验重复了两次。n个 = 所有组为5**第页 < 0.01***第页 < 0.001,#第页 < 0.0001
图2
图2。饮食会改变冲击波后组织中维生素C、维生素E和超氧化物的水平。
一视网膜抗坏血酸（VitC）水平的量化。古洛的视网膜-/-提供低VitC含量饮食的小鼠具有较少的抗坏血酸*第页 < 0.05. 喂食高维生素E饮食的野生型小鼠的视网膜中含有正常水平的抗坏血酸。b条视网膜α-生育酚（VitE）水平的量化。喂食高维生素E饮食的野生型小鼠的视网膜含有较高水平的α-生育酚。c（c）,d日假手术视网膜中DHE荧光（超氧化物水平）的代表性图像(c（c）)重复爆炸暴露(d日)老鼠。e（电子）正常、低维生素C和高维生素E饮食小鼠视网膜DHE荧光定量。冲击伤后2周和4周，对照组和低维生素C小鼠的维生素E水平都有所增加，但高维生素E小鼠的维生素C水平没有增加。（f）对照组、低维生素C或高维生素E饮食的假鼠和2周或4周后大鼠视网膜中SOD2水平的蛋白质印迹。克SOD2水平的量化。在损伤后4周，正常饮食和低维生素C饮食小鼠的SOD2水平均降低，但高维生素E小鼠不降低。低维生素C视网膜中SOD2水平在假鼠和孕2周后升高，表明低维生素C饮食具有内源性代偿作用。这个实验重复了两次。n个 = 所有组为5*第页 < 0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.001,#第页 < 0.0001
图3
图3。饮食改变了损伤后炎症小体通路的激活。
一用高维生素E或低维生素C饮食治疗的假小鼠和成核后小鼠的裂解半胱氨酸蛋白酶-1和总半胱氨酸酶-1的蛋白质印迹。b条切割成总半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的定量显示，与对照组小鼠相比，低维生素C视网膜的增加更大。高维生素E饮食小鼠的视网膜中激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1没有增加。c（c）,d日IL-1α的定量(c（c）)和IL-1β(d日)研究表明，无论受到何种损伤，低维生素C饮食的小鼠视网膜中的维生素C水平都会升高。高维生素E饮食小鼠的视网膜中IL-1α或IL-1β水平没有增加。e（电子）IL-18水平的量化也显示了低维生素C饮食小鼠的视网膜总体升高。此外，与对照组小鼠一样，这些小鼠在损伤后2周也有短暂的增加。高维生素E饮食小鼠的视网膜中IL-18没有增加。这个实验重复了两次。n个 = 所有组为5*第页 < 0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.001,#第页 < 0.0001
图4
图4。高维生素E饮食可预防损伤诱导的轴突变性和轴突运输缺陷。
一-克ON的典型亮场显微照片一假（刻度表示20 μm，适用于所有显微照片）；b条爆炸后2周（箭头表示再髓鞘化；箭头表示Wallerian变性）；c（c）爆破后4周（注意小轴突的丢失）；d日喷砂后2周低维生素C饮食；e（电子）喷砂后4周低维生素C饮食；（f）喷砂后2周的高维生素E饮食；和克4周后，高维生素E饮食小鼠。小时-我假手术上丘荧光标记CTB的代表性热图(小时)，爆炸后2周(我)，爆炸后4周(j个)，喷砂后2周高维生素E饮食(k个)和4周后的高维生素E饮食(我)老鼠。上丘视网膜异位图的内侧（M）、外侧上丘（L）、下丘（I）、鼻丘（N）、上丘（S）和颞丘（T）区域。米对所有饮食组暴露于冲击波后2周和4周的总轴突进行量化，并与其各自的假发进行比较。只在高维生素E饮食组保留了总轴突。n个对所有饮食组暴露于冲击波后2周和4周的退化轴突进行量化，并与其各自的假发进行比较。Axon变性在低维生素C饮食组更持续，在高维生素E饮食组总体最低。o个所有饮食组在冲击波暴露后2周和4周的ON胶质细胞横截面积的量化，并与其各自的假发进行比较。低维生素C饮食组的基线神经胶质细胞面积升高，损伤后没有变化。在高维生素E饮食组中，胶质细胞面积的增加小于对照组。第页基于上丘CTB荧光水平的轴突转运定量。在高维生素E饮食的小鼠中，轴突运输被保存。这个实验重复了两次。n个 = 所有组为5*第页 < 0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.001,#第页 < 0.0001
图5
图5。高维生素E饮食可防止损伤引起的VEP N1振幅和潜伏期降低。
一对照组、低维生素C或高维生素E饮食中假小鼠和损伤后4周小鼠的典型波形。b条VEP N1振幅的量化显示，在受伤后2周和4周，服用对照组或低维生素C饮食的小鼠的VEP N1幅度均降低。服用高维生素E饮食的小鼠在任何时间点的振幅都没有降低。c（c）VEP N1潜伏期的量化显示，在爆发后1个月，对照组和低维生素C饮食组的潜伏期增加，具有统计学意义。高维生素E组冲击波后潜伏期无变化。共使用23只假小鼠、24只2周损伤小鼠、19只4周损伤小鼠，21只高VitE假小鼠、10只高Vit E 2周损伤鼠和19只4周损伤小鼠*第页 < 0.05, ***第页 < 0.001,#第页 < 0.0001
图6
图6。KD可阻止IL-1α和超氧物的增加，但不能阻止IL-1β的增加，并可保护轴突和VEP。
一研究期间小鼠的平均体重。KD上的老鼠在第一周的过程中体重减轻了，但随着时间的推移体重又恢复了。两个饮食组在研究开始和结束时的体重相当。b条喂食KD或KCD小鼠血清中酮体水平的量化。KD增加了血浆酮水平，与冲击波暴露无关。c（c）SOD2的典型western blot。d日喂食对照组（KCD）或KD（Keto）饮食的假鼠或幼鼠视网膜中SOD2水平的量化。KD阻止了爆破引起的SOD2下降。e（电子）KD或KCD小鼠视网膜DHE荧光定量。KD阻止了超氧物水平的增加。（f）喂食KCD或KD的假小鼠或成纤维细胞后小鼠视网膜中裂解为总caspase-1的定量。KD阻止caspase-1的激活。克喂食KD或KCD的假手术或爆炸后小鼠视网膜中IL-1α水平的定量。KD阻止了爆炸诱导的IL-1α增加。小时喂食KD或KCD的假小鼠或成核后小鼠视网膜中IL-1β水平的量化。两组的水平都有相似的提高。我-k个KCD假手术典型视神经横截面的Brightfield显微照片(我)，爆炸后4周KCD(j个)和KD在爆炸后4周(k个)老鼠。我所有组ON横截面神经胶质面积的定量显示，只有KCD组的神经胶质面积增加。米所有组的总轴突定量显示只有KCD组轴突减少。n个所有组小鼠上丘CTB荧光定量（轴突转运百分比）显示KD组转运损失减少。o个,第页VEP N1振幅的量化(o个)和延迟(第页)在KD组中，假小鼠和大鼠生后在所有饮食中表现出波形保持。共有5个样本用于生化和轴突组织学检查。共有8只KCD假小鼠、10只KCD冲击波小鼠、5只KD假小鼠和11只KD冲击波小鼠用于VEP*第页 < 0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.001
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