The creatine kinase pathway is a metabolic vulnerability in EVI1-positive acute myeloid leukemia

doi:10.1038/nm.4283

.2017年3月；23(3):301-313.

doi:10.1038/nm4283。 Epub 2017年2月13日。

肌酸激酶途径是EVI1阳性急性髓细胞白血病的代谢易损性

附属公司

¹美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院科赫综合癌症研究所。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所和波士顿儿童医院儿科肿瘤科。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛公共卫生学院遗传与复杂疾病系。
⁴哈佛大学博大学院和美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院。
⁵美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学生物信息学研究生项目。
⁶美国加州大学旧金山分校医学系。
⁷美国密歇根州安阿伯市密歇根大学内科血液肿瘤学。
⁸法国尼斯C3M，UMR INSERM U1065，蓝色大学。
⁹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所肿瘤医学系。
¹⁰美国纽约州纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心病理学和实验医学系。
¹¹美国加州大学旧金山分校儿科和Helen Diller家庭综合癌症中心。
¹²INSERM UMR 944，法国巴黎圣路易斯圣塔大学研究所。

PMID： 28191887
预防性维修识别码： PMC5540325型
内政部： 10.1038/nm.4283

肌酸激酶途径是EVI1阳性急性髓细胞白血病的代谢易损性

尼娜·费努耶等。自然·医学. 2017年3月.

.2017年3月；23（3）：301-313。

doi:10.1038/nm.4283。 Epub 2017年2月13日。

附属公司

¹美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院科赫综合癌症研究所。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所和波士顿儿童医院儿科肿瘤科。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛公共卫生学院遗传与复杂疾病系。
⁴哈佛大学博大学院和美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院。
⁵美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学生物信息学研究生项目。
⁶加利福尼亚大学旧金山分校医学系，美国加利福尼亚州旧金山。
⁷美国密歇根州安阿伯市密歇根大学内科血液肿瘤学。
⁸法国尼斯C3M，UMR INSERM U1065，蓝色大学。
⁹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所肿瘤医学系。
¹⁰美国纽约州纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心病理学和实验医学系。
¹¹美国加州大学旧金山分校儿科和Helen Diller家庭综合癌症中心。
¹²INSERM UMR 944，法国巴黎圣路易斯圣塔大学研究所。

PMID： 28191887
预防性维修识别码： PMC5540325型
内政部： 10.1038/nm.4283

摘要

在某些急性髓细胞白血病（AML）病例中，MECOM（也称为EVI1）原癌基因的表达被染色体易位解除调控，并与不良临床结局相关。在这里，通过造血细胞的转录组和代谢组分析，我们发现EVI1过度表达改变了细胞代谢。使用汇集的短发夹RNA（shRNA）进行的筛选确定，在EVI1阳性AML受试者中，ATP缓冲、线粒体肌酸激酶CKMT1是表达EVI1的细胞存活所必需的。EVI1通过抑制髓系分化调节因子RUNX1促进CKMT1表达。CKMT1导向的shRNAs或小分子环肌酸抑制精氨酸-肌酸代谢选择性地降低生存能力，促进人类EVI1阳性细胞系的细胞周期阻滞和凋亡，延长原发性AML的原位异种移植模型和小鼠模型的存活时间。CKMT1抑制改变了线粒体呼吸和ATP生成，这一作用被磷酸肌酸介导的精氨酸-肌酸途径的重新激活所抵消。因此，针对CKMT1是EVI1驱动的AML亚型的一种有希望的治疗策略，该亚型对当前治疗方案具有高度耐药性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性金融利益

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。EVI1过度表达给AML细胞带来新的代谢依赖性**
**（A）**GSEA对MSigDB v.5.0中可用于小鼠Lin的c2精选基因集进行定量比较^低Evi1-过表达与对照骨髓样本（GSE 34729）。数据显示为−log火山图₁₀（FDR）与每个评估的基因集的标准化富集分数的关系。三角形表示与增殖（绿色）、细胞分化（蓝色）和代谢（红色）相关的集合，灰色圆点表示所有其他c2基因集合。**（B）**代谢网络显示GSE 34729产生的Evi1过度表达特征中的基因集发生改变。黑色、深灰色、浅灰色和白色分别表示富集比值比（OR）高于3、介于2和3之间、介于1和2之间以及低于1。**（C）**对照组与Evi1-过表达Lin的稳态代谢物谱的富集和通路拓扑分析（MetaboAnalyst）相结合的通路分析^低小鼠骨髓细胞。在总共45条代谢途径中，前15条是基于FDR≤0.1和p值≤0.05表示的。“Hits”表示稳态曲线中得分的代谢物数量，“Total”表示给定代谢途径中存在的代谢品数量。代谢途径-log₁₀（FDR）≥1.5用红色表示，1≤−log₁₀（FDR）<1.5为橙色，且为−log₁₀（FDR）<1米黄色。**（D）**靶向人类TF-1（顶部）和UCSD-AML1（底部）细胞系中67个代谢相关基因的shRNA文库中的点击数显著减少（蓝色）或增加（红色）的散点图。未得分的命中率用黑色表示。数据显示为−log火山图₁₀（FDR）与每个基因的RIGER富集分数。**（E）**Evi1在Lin中过度表达时GSE 34729中差异表达的代谢基因的热图^低在TF-1和UCSD-AML1细胞的shRNA筛选中，骨髓细胞（左侧面板）和基因的热图要么耗尽（蓝色），要么富集（红色）（右侧面板）。蓝色文字显示的是两种上调基因*Evi1公司*shRNA筛选中过度表达和耗尽。CT，控制。每个条件的每一列代表一个技术复制（每个条件n=3）。**（F）**感染发夹的TF-1细胞的生长*CKMT1型*,*SDHA公司*，或*反恐精英*（左侧面板）。免疫印迹法确认shRNA靶基因敲除（右侧面板）。shCT，对照shRNA。误差条代表平均值±标准偏差。*和#p值≤0.05是使用非参数Kruskall-Wallis检验和Dunn多重比较检验在最近一个时间点计算的。数据是两个独立实验的代表。

**图2。EVI1阳性细胞高度表达并依赖CKMT1**
**（A）**对EVI1高或低表达的人类AML细胞系进行EVI1、CKMT1和HSP60免疫印迹（负荷控制）。**（B-C）**肌酸激酶活性**（B）**IC的分布₅₀ **（C）**对于用环肌酸（Ccr）处理的人EVI1高与低细胞系。使用非参数Mann-Whitney检验计算的p值。误差线表示8个低表达EVI1和4个高表达EVI1-的人类细胞系的平均值±SD。**（D）**11个人类AML细胞系感染了2个*CKMT1公司*-定向miR30-shRNAs。用0.5μg/ml多西环素处理后的生长归一化为对照shRNA，并显示相对于第0天（播种时间）的生长，误差条表示七个技术复制品的平均值±SD。每个A-D实验至少进行两次独立的实验。**（E）**68例AML患者CD13/33标记骨髓细胞组EVI1表达的Z评分标准化。红色条表示EVI1表达水平最高的四名患者。**（F）**小组亚选骨髓样本EVI1、CKMT1和GAPDH（负荷控制）的免疫印迹(E类).（G）IC分布₅₀对于EVI1高与低患者样本，以响应环肌酸（Ccr）的治疗。红色方块代表面板中的四个患者样本(F类)以红色突出显示。使用非参数Mann-Whitney检验计算的p值。误差线表示10个低表达EVI1和4个高表达EVI1-的人类原始样本的平均值±SD。

**图3。EVI1介导的RUNX1下调促进*CKMT1公司*表达**
**（A–B）**Evi1、Ckmt1和Gapdh的免疫印迹**（A）**和qRT-PCRCkmt1表达**（B）**来自林^低，c-套件⁺感染空的或Evi1编码结构的小鼠骨髓细胞。误差线表示四个技术复制品的平均值±SD。*与使用Mann-Whitney检验计算的空白对照矢量相比，p值≤0.05。**（C）**qRT-PCR用于*CKMT1公司*感染shControl或shCT的人TF-1和UCSD-AML1细胞的表达水平*电动汽车1*-靶向shRNAs。误差条代表四个技术重复的平均值±标准差。*和^#与使用Mann-Whitney试验计算的shCT相比，p值≤0.05。**（D）**来自人类293E细胞的荧光素酶报告分析，该细胞同时表达编码EVI1的载体和野生型或几种截断型人类*CKMT1公司*位于荧光素酶盒两侧的启动子。**（E）**人293E细胞共表达编码EVI1的载体和携带荧光素酶的人的荧光素素酶报告子分析*CKMT1公司*RUNX1结合位点的启动子为野生型或删除型。**（F）**来自编码EVI1和RUNX1的人293E细胞共表达载体的荧光素酶报告分析。**（G）**免疫印迹法检测感染了上述组合的人TF-1细胞的EVI1、RUNX1、CKMT1和HSP60（负荷控制）*电动汽车1*-和*运行NX1*-直接shRNAs。**（H）**EVI1结合峰的表示*运行NX1*Bard Chapeau进行的两次ChIP测序实验中的基因轨迹等。和玻璃等。.（I-L）林^低，c-套件⁺小鼠骨髓细胞过度表达编码Evi1的载体**（I–J）**或感染shControl（shCT）的人类UCSD-AML1细胞和三个*电动汽车1*-定向shRNAs（K），或人类UCSD-AML1细胞感染*电动汽车1*-和*运行NX1*-定向shRNAs（左）在ChIP之后使用指定的ChIP抗体（ChIP Ab）和指定启动子区域上的qPCR。结果表示为输入的倍数富集。**（D–L）**误差线表示三个技术复制品的平均值±SD。*p值≤0.05，使用韦尔奇t检验计算。A–L中的每个实验至少进行两次独立的实验。**（百万）**用于高效植入的过度表达CSF2的TF-1-Luc细胞被两种药物的联合感染*电动汽车1*-和一个*运行NX1*-尾静脉注射前指导shRNAs。每周对生物发光进行量化，以衡量疾病负担。数据表示为每队列5只小鼠的平均值±SEM。*使用非参数Mann-Whitney检验在最近一个时间点计算p值≤0.05。**（N）**条形图显示了具有以下任一项的主要AML患者样本的数量*电动汽车1*^高的/*运行NX1*^低的,*电动汽车1*^高的/*运行NX1*^高的,*电动汽车1*^低的/*运行NX1*^低的，或*电动汽车1*^低的/*运行NX1*^高的表达和显示*CKMT1公司*在两个队列中：GSE14468和GSE10358的高表达水平与低表达水平（z评分≥0.58的绝对临界值为高表达，z评分≤−0.58的绝对临界值为低表达）。使用Fisher精确测试计算的p值。

**图4。在CKMT1抑制中阻断精氨酸-creatine通路会损害EVI1-阳性AML细胞的线粒体呼吸和ATP生成**
**（A）**精氨酸代谢和参与此过程的酶示意图。**（B–C）**精氨酸代谢代谢产物的热图，在感染对照（shCT）或*CKMT1公司*-在用L-精氨酸进行30分钟脉冲标记之前，用3 mM环肌酸（Ccr）与1 mM磷酸肌酸（P-Cr）（C）联合治疗12小时，或在人TF-1细胞中定向shRNAs（B）¹³C类₆。p值≤0.05的代谢物评分以对数表示₂折叠变化归一化为平均控制条件。每个条件的每一列代表一个技术复制（每个条件n=3）。**（D–E）**用增加浓度的环肌酸（Ccr）（D）处理的人TF-1和UCSD-AML1细胞的生长抑制，或用对照（shCT）或CKMT1-directed shRNAs（E）与1 mM磷酸肌酸（P-Cr）联合感染。误差线表示五个技术复制品的平均值±SD。*p值≤0.05，与使用Mann-Whitney检验计算的shControl相比。**（F）**来自对照或Evi1-过表达小鼠Lin的5轮连续再植的集落形成分析^低，c-套件⁺用3 mM环肌酸（Ccr）和1 mM磷酸肌酸（P-Cr）联合处理骨髓细胞。^#与对照条件相比，使用韦尔奇t检验计算的p值≤0.05。误差线代表三个技术复制品的平均值±SEM。**（G）**顶部上调或下调代谢物的热图（p值≤0.05和绝对对数₂两个中至少一个的折叠变化≥1.5CKMT1公司-直接shRNAs条件与平均shControl条件）通过稳态代谢谱在感染对照组（shCT）或对照组（shCT）的人TF-1和UCSD-AML1细胞中鉴定*CKMT1型*-直接shRNAs。每种情况的每一列代表一个技术复制（在两个单独的人类EVI1阳性细胞系中，每种情况n=3）。**（H）**路径分析集成了专家组（G）顶级代谢物列表的富集和路径拓扑分析（MetaboAnalyst）。根据FDR≤0.25和p值≤0.05表示最高富集代谢途径。“Hits”表示稳态曲线中得分的代谢物数量，“Total”表示给定代谢途径中存在的代谢品数量。代谢途径-log₁₀（FDR）≥1.5用红色表示，1≤−log₁₀（FDR）<1.5为橙色，且为−log₁₀（FDR）<1米黄色。**（一）**用5 mM环肌酸（Ccr）治疗12小时的12个人类AML细胞系的ADP/ATP比率。*与使用Mann-Whitney试验计算的控制条件相比，p值≤0.05。误差线表示四个技术复制品的平均值±SD。**（J）**用5 mM环肌酸（Ccr）与1 mM磷酸肌酸（P-Cr）联合处理12小时的指示的人EVI1阳性AML细胞系中的细胞内ATP水平。*和^#分别与对照条件和Ccr-处理条件进行比较，使用Mann-Whitney试验计算的p值≤0.05。误差线表示四个技术复制品的平均值±SD。**（K）**连续注射1μM ATP合酶抑制剂寡霉素、1μM解偶联剂FCCP、，复合物I和III抑制剂鱼藤酮和抗霉素A分别为1μM。*与对照条件相比，使用曼希特尼试验计算的p值≤0.05。误差线表示4个技术复制品的平均值±SD。除G和H外，每个实验至少进行两次独立的实验，其中两个不同的EVI1阳性人类细胞系用两种不同的*CKMT1公司*-使用代谢组学分析定向shRNAs。

**图5。肌酸激酶途径的抑制通过细胞周期阻滞和凋亡诱导改变EVI-1阳性AML细胞的活性**
**（A）**用环肌酸处理24小时的人TF-1、UT-7和UCSD-AML1细胞系中最常见的上调和下调基因的热图。p值≤0.05，FDR≤0.05，对数的绝对折叠变化₂（FPKM）得分≥1.5。每种情况的每一列代表一个独立的生物复制（在三个单独的人类EVI1阳性细胞系中，每种情况n=3）。**（B–C）**GSEA通过MsigDB和DMAP数据库查询RNAseq识别的环肌酸信号，以比较载体与经环肌酸处理的AML细胞。（B）在功能网络中描述了环肌酸治疗后顶部富集的上调（红色）和下调（蓝色）基因集。（C）这些感兴趣的基因集（蓝色或红色）与所有其他可用基因集（灰色）的定量比较。数据以对数火山图表示₁₀（p值）与每个评估基因集的标准化富集分数（NES）。**（D–E）**用8 mM环肌酸处理9天（D）或感染对照组（shCT）或*CKMT1公司*-定向shRNA（E）。**（F）**用8 mM环肌酸酐治疗9天或感染*CKMT1公司*-定向shRNAs（底部面板）。*与对照条件相比，使用韦尔奇t检验计算的p值≤0.05。误差线表示三个技术复制品的平均值±SD。**（G）**用环肌酸治疗的人EVI1阳性细胞系的指示时间点的细胞周期分析。**（H）**FACS图显示用8 mM环肌酸（Ccr）治疗5天的指定人类AML细胞系的Annexin V（AV）/碘化丙啶（PI）剖面。**（一）**FACS分析CD117细胞表面标记物在使用8 mM环肌酸治疗9天或感染*CKMT1公司*-定向shRNAs（顶部面板）。图中显示了每个细胞系的典型FACS图。**（J）**对使用3 mM或10 mM环肌酸（Ccr）治疗的指定人类AML细胞系进行2至3轮连续再植的集落形成分析。结果表示三次测定的平均值。*与对照条件相比，使用韦尔奇t检验计算的p值≤0.05。误差线代表平均值±SEM。D–J中的每个实验至少进行两次独立的实验。

**图6。CKMT1敲除优先损害EVI1阳性的人类和小鼠髓系白血病的发展，而不影响正常祖细胞的生存能力**
**（A）**野生型（WT）小鼠骨髓细胞Evi1/Evi1、Ckmt1/Ckmt1和Gapdh/Gapdh（负荷控制）的Western免疫印迹，*N-Ras公司^G12D系列*，或*N-Ras公司^G12D系列+Evi1公司*鼠标。人UCSD-AML1细胞系作为EVI1和CKMT1表达的阳性对照。**（B）**免疫印迹显示多西环素诱导7天后小鼠RFP分类骨髓细胞中Ckmt1敲除水平。**（C）**Kaplan-Meier曲线显示小鼠的总体存活率（除*N-拉斯^G12D系列+Evi1公司*shCT+dox组，其中n=6）移植表达每种指定结构组合的细胞。通过log-rank（Mantel-Cox）检验确定的统计显著性。*与shControl（shCT）相比，p值≤0.05N-Ras公司^G12D系列或*N-Ras公司^G12D系列+Evi1公司*组。**（D）**shControl小鼠死亡时，每组四只小鼠的脾脏重量和白细胞（WBC）计数。使用曼希特尼试验计算的P值。误差线代表平均值±SEM。**（E）**Mac-1比例⁺/等级-1⁺每组四只小鼠脾脏中的细胞。使用曼希特尼试验计算的p值。误差线代表平均值±SEM。**（F）**CMP比例（CD16/32⁻/CD34型⁺)，GMP（CD16/32⁺/CD34型⁺)和MEP（CD16/32⁻/CD34型⁻)门控Lin上的细胞群^低/Sca-1型⁻/c试剂盒⁺shControl死亡时的髓系祖细胞。在每个白血病细胞群上评估RFP和Venus的表达。图中显示了每组中一只典型的垂死小鼠。**（G–H）**低U937-Luc（G）和高TF-1 CSF2⁺-表达Luc（H）EVI1的人类细胞系感染了两种强力霉素诱导的*CKMT1公司*-尾静脉注射前直接注射miR30-shRNAs（顶部面板），或注射后10天用1g/kg/天的环肌酸（Ccr）治疗（底部面板）。TF-1-Luc细胞被设计成过度表达CSF2，以便在小鼠中高效植入。每周对生物发光进行量化，以衡量疾病负担。箭头表示开始强力霉素（Dox）或环肌酸（Ccr）治疗。数据表示为每队列5只小鼠的平均值±SEM。使用非参数Mann-Whitney检验在最近的时间点计算p值。右侧面板显示了显示各组小鼠总体存活率的Kaplan-Meier曲线。通过log-rank（Mantel-Cox）检验确定统计显著性。n.s，不显著。**（一）**低U937-Luc（顶板）和高TF-1 CSF2⁺-在指定的时间点，用1g/kg/天的环肌酸（Ccr）和磷酸肌酸（P-Cr）联合治疗表达Luc（底图）EVI1的人类细胞系。每周对生物发光进行量化，以衡量疾病负担。数据表示为每队列7只小鼠的平均值±SEM。使用非参数Kruskall-Wallis检验和Dunn的多重比较检验计算最近一个时间点的p值。Kaplan-Meier曲线显示总体存活率（右侧面板）。通过log-rank（Mantel-Cox）检验确定的统计显著性。*和^#分别与溶媒和Ccr-治疗组比较，p值≤0.05。不显著。

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[6] Ricketts C等。生殖系SDHB突变与家族性肾细胞癌。国家癌症研究所杂志。2008;100:1260–1262.-公共医学

[7] Kim S、Kim DH、Jung WH、Koo JS。乳腺癌中琥珀酸脱氢酶的表达。SpringerPlus。2013;2:299.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Kim S、Kim DH、Jung WH、Koo JS。乳腺癌中琥珀酸脱氢酶的表达。SpringerPlus。2013;2:299.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Cairns RA，Mak TW。致癌异柠檬酸脱氢酶突变：机制、模型和临床机会。癌症发现。2013;3:730–741.-公共医学

[10] Cairns RA，Mak TW。致癌异柠檬酸脱氢酶突变：机制、模型和临床机会。癌症发现。2013;3:730–741.-公共医学

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肌酸激酶途径是EVI1阳性急性髓细胞白血病的代谢易损性

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