Action of SNAIL1 in Cardiac Myofibroblasts Is Important for Cardiac Fibrosis following Hypoxic Injury

doi:10.1371/journal.pone.0162636

。2016年10月5日；11（10）：e0162636。

doi:10.1371/journal.pone.0162636。 2016年eCollection。

SNAIL1在心肌成纤维细胞中的作用对缺氧损伤后心肌纤维化的影响

希拉克·比斯瓦^1 2, 格雷戈里·德朗莫尔^三 1 2

附属机构

¹华盛顿大学细胞生物学和生理学系，密苏里州圣路易斯，63110，美利坚合众国。
²ICCE研究所，华盛顿大学，密苏里州圣路易斯，63110，美利坚合众国。
^三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学系，63110。

PMID： 27706205
预防性维修识别码： PMC5051686
内政部： 10.1371/新闻稿.0162636

SNAIL1在心肌成纤维细胞中的作用对缺氧损伤后心肌纤维化的影响

海勒克·比斯瓦斯等。公共科学图书馆一号。 2016。

。2016年10月5日；11（10）：e0162636。

doi:10.1371/journal.pone.0162636。 2016年eCollection。

作者

希拉克·比斯瓦^1 2, 格雷戈里·D·朗莫尔^三 1 2

附属机构

¹华盛顿大学细胞生物学和生理学系，密苏里州圣路易斯，63110，美利坚合众国。
²ICCE研究所，华盛顿大学，密苏里州圣路易斯，63110，美利坚合众国。
^三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学系，63110。

PMID： 27706205
预防性维修识别码： PMC5051686
内政部： 10.1371/新闻稿.0162636

摘要

心脏缺氧损伤会导致心脏纤维化，从而导致心脏功能障碍和心力衰竭。SNAIL1是一种锌指转录因子，与器官损伤和癌症后的纤维化有关。为了确定SNAIL1的作用是否有助于缺氧损伤后的心脏纤维化，我们使用了内源性SNIAL1生物发光报告小鼠和SNAIL1-基因敲除小鼠模型。在这里，我们报道了SNAIL1在梗死心脏中的表达上调，特别是在肌成纤维细胞中。利用体外培养的原代心脏成纤维细胞，我们发现促纤维化因子和I型胶原增加了SNAIL1蛋白水平。SNAIL1在心脏成纤维细胞中是通过肌成纤维细胞命运、I型胶原表达和纤维化相关基因表达所必需的。综上所述，这些数据表明，缺氧损伤后心脏成纤维细胞中SNAIL1的表达受到诱导，并有助于肌成纤维细胞表型和纤维化瘢痕的形成。瘢痕中胶原沉积的结果可以维持肌成纤维细胞中SNAIL1的高表达，并有助于纤维化的传播。

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数字

图1
**LAD结扎后小鼠心脏中SNAIL1表达增加。（A）**SNAIL1-CBR目标构造的示意图。E1、E2、E3是SNAIL1-CBR的三个外显子，CBR是循环甲虫红色生物发光蛋白。**（B）**实验的时间表。**（C）**左前降动脉闭塞（LAD）后假手术组（n=3）和梗死心脏（n=4）的SNAIL1-CBR生物发光信号。**（D）**（C）中生物发光信号的量化。**（E）**通过Q-PCR测定LAD心室中SNAIL1 mRNA的相对水平，归一化为假处理心室中的SNAIL1mRNA。假治疗心脏中SNAIL1 mRNA水平被任意设置为1。**（F）**如图所示，LAD心室与假治疗心室正常化后，部分纤维生成基因的相对mRNA水平。通过Q-PCR测定。假治疗心脏中SNAIL1 mRNA水平被任意设置为1。代表三颗心。**（G）**Sham和LAD切片中胶原三色染色的代表性图像。每组至少用三只小鼠重复所有实验三次。

图2
**心脏梗死区SNAIL1的表达。**左前降支手术小鼠心室梗死区SNAIL1和心脏细胞类型标志物的免疫荧光染色。心肌细胞类型标记物：**（A）**αSMA（α平滑肌肌动蛋白）-肌成纤维细胞标记物**（B）**骨膜炎-肌成纤维细胞标记物，**（C）**CD31–内皮细胞标记物，**（D）**CD45–白细胞标记物，**（E）**α-肌动蛋白-心肌细胞标记物。比例尺：50微米。对6只小鼠的梗死心脏进行了分析。每个心脏每个细胞类型有4-5个图像。**（F）**梗死心脏内SNAL1阳性和SNAL1阴性细胞的标记物染色定量表。

图3
**促纤维化因子增加原发性心脏成纤维细胞中的SNAIL1-CBR水平。**从未受影响的正常SNAIL1-CBR/+小鼠的心脏中分离出初级成纤维细胞。TGFβ处理后的生物发光强度（2 ng/uL）**（A）**PDGF（10纳克/微升）**（B）**，缺氧（400 uM CoCl2）**（C）**和血管紧张素II（1 uM）**（D）**。显示了4个实验之一的代表性数据。**（E）**暴露于I型胶原浓度增加的心脏成纤维细胞中SNAIL1-CBR生物发光强度的相对折叠变化。在每种情况下，t=0时的值被任意设置为等于1。**（F）**心脏成纤维细胞在4mg/mL I型胶原上的SNAIL1-CBR生物发光强度增加时间。给出了3个实验中的一个典型例子。**（G）**通过Q-PCR测定刺激后4小时，原发性心脏成纤维细胞中SNAIL1 mRNA的相对折叠变化。将所有值归一化为GAPDH，并与未处理细胞进行比较，作为对照。未处理细胞中的SNAIL1 mRNA水平被任意设置为1。给出了三个实验之一的典型示例。

图4
**SNAIL1缺失的心脏成纤维细胞具有降低的胶原I mRNA表达和胶原基质沉积。（A）**分离SNAIL1的相对SNAIL1mRNA水平^{飞行/飞行}; ROSA-LSL-td番茄心脏成纤维细胞经Adeno-LacZ（CTL）或Adeno-Cre（+Cre）处理，有无TGFβ刺激（2 ng/ml，2小时），由Q-PCR测定。CTL未刺激细胞中的SNAIL1 mRNA水平被任意设置为1。**（B）**用所示抗体对SNAIL1分离的心脏成纤维细胞提取物进行Western blot分析^{飞行/飞行}; ROSA-LSL-td番茄小鼠，用Adeno-LacZ（CTL）或Adeno-Cre（+Cre）治疗，有无TGFβ刺激（2 ng/ml，持续2小时）。第1列α1（C）和Col3α1（D）对照组（CTL）和SNAIL1在基线和TGFβ刺激后（2 ng/ml，持续2小时）的mRNA水平^-/-（+Cre）心脏成纤维细胞。所示为四个独立实验之一的代表性结果。**（E）**对照（CTL）和SNAIL1沉积的无细胞基质的胶原蛋白I免疫荧光^-/-（+Cre）心脏成纤维细胞。（n=3）。**（F）**（E）中结果的量化。**（G）**用天狼星红染色法检测由对照（CTL）和SNAIL1缺失（+Cre）心脏成纤维细胞沉积的无细胞基质中的胶原蛋白1。（n=4）。**（H）**对照（CTL）或SNAIL产生的天狼星红染色基质的双折射成像^-/-（+Cre）心脏成纤维细胞。**（一）**双折射成像的量化（n=4，每个实验计算20张图像）。比例尺：50微米。

图5
**SNAIL1缺失的心脏成纤维细胞降低了αSMA、LoxL2和Periostin的表达。（A）**对照组（CTL）和SNAIL1-缺失（+Cre）心脏成纤维细胞的αSMA免疫荧光。**（B）**（A）中结果的量化。每组统计30个字段。所示为三个独立实验之一的代表性结果。**（C）**对照品（CTL）和SNAIL1的凝胶收缩试验^-/-（+Cre）心脏成纤维细胞。**（D）**（C）的量化。所示为三份独立实验的汇集数据。**（E-J）**SNAIL1中纤维生成基因mRNA的相对表达^-/-TGFβ刺激后的心脏成纤维细胞：IL6（E）、TGFβ（F）、CTGF（G）、LoxL2（H）、Periostin（I和J）。3个单独实验的代表性示例。**（K）**对照提取物（CTL）和SNAIL1的骨膜蛋白抗体Western blot分析^-/-心脏成纤维细胞。三个独立实验之一的典型示例。

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[3] Krenning G，Zeisberg EM，Kalluri R.成纤维细胞的起源和心脏纤维化的机制。细胞生理学杂志。2010;225: 631–7. 10.1002/jcp.22322-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Krenning G，Zeisberg EM，Kalluri R.成纤维细胞的起源和心脏纤维化的机制。细胞生理学杂志。2010;225: 631–7. 10.1002/jcp.22322-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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