5-hydroxymethylcytosine marks promoters in colon that resist DNA hypermethylation in cancer

doi:10.1186/s13059-015-0605-5

.2015年4月1日；16(1):69.

doi:10.1186/s13059-015-0605-5。

5-羟甲基胞嘧啶标记结肠中抵抗癌症中DNA高甲基化的启动子

PMID： 25853800
PMCID公司：项目经理4380107
内政部： 10.1186/s13059-015-0605-5

5-羟甲基胞嘧啶标记结肠中抵抗癌症中DNA高甲基化的启动子

圣地亚哥·乌里别·莱维斯等。基因组生物学. 2015.

.2015年4月1日；16(1):69.

doi:10.1186/s13059-015-0605-5。

PMID： 25853800
PMCID公司：项目经理4380107
内政部： 10.1186/s13059-015-0605-5

摘要

背景：胞嘧啶羟甲基化（5hmC）是一种潜在控制肿瘤典型DNA甲基化变化的机制，这一发现促使我们研究其在结肠癌中的行为。5hmC在结肠肿瘤和肠隐窝祖细胞等增殖细胞中普遍减少，而这些细胞可能会引发肿瘤。

结果：在这里，我们发现大肠肿瘤和癌细胞表达Ten-Eleven-Translation（TET）转录物的水平与正常组织相似。全基因组分析表明，正常组织中以5hmC标记的启动子，以及结直肠癌细胞中被鉴定为TET2靶点的启动子，对癌症中的甲基化增加具有抗性。对肿瘤细胞中TET2的体外研究证实，这些启动子对甲基化增加具有抵抗力，而与持续的TET2表达无关。我们还发现，在正常结肠中以5hmC标记的大量甲基化抗增益启动子与在胚胎干细胞中以平衡二价组蛋白修饰标记的启动子重叠。

结论：总之，我们的结果表明，在正常结肠分化时获得5hmC的启动子通过肿瘤中不需要高水平5hmC机制对肿瘤高甲基化具有天生的抵抗力。我们的研究强调了胞嘧啶修饰作为癌细胞增殖生物标记物的潜力。

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数字

图1
**正常结肠中5hmC启动子谱及其与活性基因的关联。（a）**正常结肠组织TSS周围所有基因的hmeDIP-seq图谱（n = 5）。**（b）**基因组特征中5hmC丰度的量化。**（c）**确定了两种不同的启动子谱。左侧面板：启动子窗口内高5hmC（-1 kb至+0.5 kb），启动子配置文件“窄”。右侧面板：基因体内高5hmC（从TSS到TTS），具有“广泛”的启动子图谱。以下是每种类型的配置文件的示例。**（d）**启动子中5hmC和CpG的含量。CpG含量高、中、低（分别为HCP、ICP和LCP）。插图编号表示每个类别的发起人数量（未显示LCP编号）。**（e）**启动子CpG岛5hmC含量。这些水平代表了每种启动子类型的群体平均水平，因此单个基因座可能不一定显示完整的图谱。附加文件2显示了更多示例。**（f）**与5hmC启动子谱相关的基因的表达水平（log2微阵列强度）(*P（P）*值通过Wilcox检验获得）。

图2
**在肿瘤中减少5hmC，而无整体变化** ***TET公司*** **的成绩单。（a）**质谱法测定正常（N）、腺瘤（Ad）和腺癌（T）DNA中5hmC和5mC的总含量(*P（P）*值通过Wilcox检验获得）。**（b）**结肠癌组织微阵列免疫荧光的代表性图像。箭头表示上皮，箭头表示基质。**（c）**绝对水平*TET公司*s（标准曲线法）用于我们结肠癌队列中的选定病例。橙色垂直条带代表中位数。负值表示*TET公司*的成绩单比*企业对企业*抄本。各组织中的水平没有显著变化，但组织内的变化很大。

图3
**正常结肠中以5hmC标记的启动子可抵抗肿瘤中DNA甲基化的增加。（a）**腺癌DNA甲基化改变（n = 17）相对于匹配的正常组织（n = 17）（无限数组）。每个点代表一个CpG（灰色点随*P（P）*<0.01).（b）5hmC读取Infinium探针周围窗口中测量的内容（黑色条）。CpG岛（CpGi）为橙色条。**（c）**甲基化状态上叠加5hmC高或5hmC低启动子。**（d）**左面板：启动子Infinium探针周围5hmC含量，甲基化发生显著变化。高5hmC启动子容易在肿瘤中丢失DNA甲基化，而低5hmC启子容易在癌症中甲基化增加（limma geneSetTest）。中间面板：正常人的5hmC含量和正常人的DNA甲基化水平，表明在正常人的一系列甲基化水平上发生甲基化增益或丢失(*P（P）*Wilcox检验值）。右侧面板：正常中的5hmC含量和正常中的表达水平。DNA甲基化倾向基因（5hmC低）在正常组织中表达低(*P（P）*Wilcox检验值）。**（e）**热图比较了选定位点肿瘤中正常和5mC变化的5hmC和5mC水平。

图4
**TET2结合癌细胞中活性基因的启动子。（a）**HCT116结直肠癌细胞中TET2结合谱的示例。**（b）**TET2与TSS结合紧密**（c、d）**主要在HCP发起人的CpG岛。**（e）**受TET2限制的岛屿大多未甲基化**（f，g）**与活性基因相关。

图5
**TET2结合启动子无甲基化状态的普遍维持。（a）**HCT116细胞中TET2结合启动子在原发性肿瘤中的DNA甲基化增益显著不足(*P（P）*<0.0001，二项检验）。**（b）**从稳定转染非靶向shRNA对照物（shCtrl.）或shRNA至TET2（TET2C）或TET2和TET3（TET3）的HCT116细胞的全细胞提取物中检测TET2及β-管蛋白的Western blot + 3). 击倒中的折叠变化是相对于shCtrl计算的。**（c）**qRT-PCR用于*TET2测试*和*TET3标准*.（d）LCMS测定的全球5hmC和5mC水平。**（e）**TET2耗尽后Infinium阵列的DNA甲基化改变。

图6
**5hmC标记的启动子不受组蛋白抗体介导的甲基化增益的影响。**文氏图显示了人类胚胎干细胞（hESCbiv）中H3K4me3/K27me3二价启动子在我们队列中启动子甲基化增加的高发生率。正常结肠中以5hmC标记的hESCbiv启动子甲基化增加的发生率较低。**（a）**对于狭窄和**（b）**广泛的5hmC启动子。

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