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.2014年3月21日；343(6177):1363-6.
doi:10.1126/science.1248725。

线粒体易位蛋白与诊断配体复合体的结构

卢卡斯·贾伦科 1, 马里乌斯·贾雷姆科, 卡林·吉勒, 斯特凡·贝克尔, 马库斯·茨威克斯特特
附属机构

线粒体易位蛋白与诊断配体复合体的结构

卢卡斯·贾伦科等。 科学类. .

摘要

18千道尔顿转运体蛋白TSPO存在于线粒体膜中，调节胆固醇和卟啉进入线粒体。根据TSPO在线粒体功能中的作用，TSPO配体用于动物和人类的各种诊断和治疗应用。我们展示了哺乳动物TSPO在洗涤剂胶束中与其高亲和力配体PK11195复合体中重建的三维高分辨率结构。TSPO-PK11195结构由五个跨膜α螺旋紧密捆绑而成，形成一个可容纳PK11195的疏水囊。配体诱导的TSPO结构稳定提示了胆固醇转运到线粒体的分子机制。

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数字

图1
图1。mTSPO-PK11195复合物的高分辨率溶液结构。
（A）由核磁共振波谱测定的20个最低能量结构的主干带状迹线（上面板）和全原子视图（下面板）。主链和侧链分别以银色和洋红色显示。配体是黑色的。（B）最低能量络合物结构的柱面表示，配位原子显示为球体。（C）mTSPO-PK11195复合物的细胞学和IMS视图。（A）和（B）中的灰色虚线表示近似的膜边界。
图2
图2。PK11195与TSPO的绑定。
（A）20个最低能量的叠加(R（右）)-TSPO-PK11195复合结构中发现的PK11195构象。3D F1中的条带-13C、，15N过滤/编辑-NOESY-1H（H）-13C-HSQC（右）和3D F1-13C、，15N过滤/编辑-NOESY-1H（H）-15N-HSQC（左）实验显示PK11195和选定TSPO残基之间存在分子间NOE。配体原子被标记。二面角φ1, φ2, φ三，和φ4是20个最低能量结构±st.dev的平均值。（B）PK11195装订腔的详细视图。跨膜螺旋显示为绿色丝带，以棒状表示配体。（C）形成配体结合囊的TSPO残基。与（A）中相同的残留物显示在棒状图中。跨膜螺旋是彩色编码的。
图3
图3。TSPO结构的配体诱导调制模型。
（A）在PK11195不存在（左）和存在（右）的情况下，TSPO构象的卡通表示。配体结合态的表示基于图1所示的mTSPO-PK11195复合体的3D结构。与圆二色性一致（17），假设无配体状态下的二级基序与mTSPO-PK11195复合体中的基序相似。DPC胶束中mTSPO的2D相关光谱显示出窄信号色散（图S1），这表明无配体结构的流动性增加，螺旋堆积减少。胆固醇识别氨基酸共识CRAC被标记。配体结合后，细胞溶质通道入口被包含TM1-TM2环的盖子覆盖。（B）TM1-TM2盖子上的原子分辨率视图。CRAC残基Y152和R156是胆固醇结合（19、27）所必需的，位于TSPO结构的外侧，不参与PK11195结合。（C）TSPO-PK11195复合物的表面表征，突出了氢/氘交换28小时后最受保护的残留物（用白色标记）。其余蛋白质的颜色如（A）所示。灰色虚线表示近似的膜边界。
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