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.2010年5月25日；121(20):2192-9.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.877282。 Epub 2010年5月10日。

平滑肌细胞协调内皮细胞对血流和损伤的反应

梅赛德斯Balcells 1, 乔迪·马尔托雷尔, 卡拉·奥利韦, 玛丽娜·桑塔卡纳, Vipul Chtialia公司, 安吉洛·卡多佐, Elazer R Edelman公司
附属公司

平滑肌细胞协调内皮细胞对血流和损伤的反应

梅赛德斯-鲍尔斯等。 循环. .

摘要

背景：雷帕霉素（mTOR）信号转导的血管哺乳动物靶点的局部调节可降低血管内干预后平滑肌细胞（SMC）的增殖，但可能与内皮细胞（EC）毒性有关。三层血管结构将内皮细胞和平滑肌细胞并列，以实现复杂的旁分泌协同调节，但屏蔽平滑肌细胞的流动。我们假设，血流对内皮细胞和平滑肌细胞中mTOR信号的影响不同，平滑肌细胞调节内皮细胞中的mTOR。

方法和结果：SMC和/或EC在灌注生物反应器中暴露于冠状动脉血流中。我们通过流式细胞术、免疫荧光和免疫印迹证明，mTOR下游靶点磷酸化-S6核糖体蛋白（p-S6RP）的EC表达通过流式倍增。相反，SMCs中的S6RP是生长因子，但不是流量反应性的，SMC消除了EC的流量敏感性。西罗莫司类似物Temsirolimus消除了生长因子对SMCs和内皮细胞流量的影响，将p-S6RP降低到基础水平以下，并抑制内皮细胞的恢复。支架猪动脉中EC p-S6RP的表达证实了我们的体外研究结果：在离金属支架动脉中完整SMC最远的EC中，磷酸化作用最大，西罗莫司支架洗脱后完全不存在。

结论：mTOR通路在内皮细胞中被激活，以响应管腔流动。SMCs抑制内皮mTOR通路的这种流诱导刺激。因此，我们现在定义了一种新的外部刺激物来调节S6RP的磷酸化和另一级别的EC-SMC串扰。这些相互作用可以解释靶向SMC增殖的局部抗增殖传递的影响，并表明未来的支架将设计对流动的影响和药物对其分子靶点的影响结合起来。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突披露

无

数字

图1
图1。容器式结构的逐层装配和干预
体外支架诱导血管损伤模型。EC单独或与SMC一起被分层到纤维结合蛋白涂层硅橡胶管的内表面上，并保持完整或支架化。通过扫描电镜获得每个阶段的管腔结构形态。幼稚血管和在体外在未受干扰的SMC/EC类血管构筑物（C）中可以观察到培养物，但在支架支架表面（D）中丢失。免疫荧光成像识别的特定细胞-EC（绿色）使用与AlexaFluor偶联的抗CD31单克隆抗体进行标记®488个二级抗体。使用与AlexaFluor偶联的抗组织因子单克隆抗体标记SMC（红色）®647二级抗体。每个装配步骤在三个不同的实验中成像，每个实验包括三个独立的构造。所有结构被分为4-6个部分，扫描和拍照8-10次。
图2
图2。流量和生长因子对p-S6RP表达的影响
虽然冠状动脉样血流上调EC中的p-S6RP表达，但SMC中没有，生长因子刺激诱导SMC中的S6RP磷酸化，但EC中没有（A，B）。SMC调节EC对流量的响应。EC规定SMC对生长因子的反应。C） SMC/EC类容器结构中SMC和EC的典型流式细胞仪分离。从试管中分离后，用FITC-偶联的抗p-S6RP抗体定量两种细胞类型中p-S6RP的表达。EC/SMC混合物中的EC用PE结合的CD31抗体特异性染色。当EC接种在SMC多层膜上时，EC S-6RP磷酸化成为流依赖性（D）。当SMC单独存在或被上覆EC（E）屏蔽时，S-6RP磷酸化与SMC中的流量无关。所有数字条表示在三个实验中获得的十二个数据点±SD的平均值，其中包括每个条件分析的四个独立观察结果。
图3
图3。替米罗莫司有效阻断mTOR通路
FACS（A，B）获得的分离EC和SMC的流动性和替米罗莫司反应通过蛋白质表达的Western blots（C，D）和共聚焦免疫荧光（E，F）证实。n=12（三个实验，每个条件的四个独立观察）。
图4
图4。损伤和西罗莫司改变EC中p-S6RP的表达。S6RP磷酸化的最高程度体内发生在EC距离完整SMC最远的地方
（A） p-S6RP在用BMS支架植入的猪冠状动脉中表达显著（箭头表示阳性染色细胞呈棕色），在西罗莫司溶栓支架中消除（B）。非保留对照动脉（C）的内皮和培养基完整，未检测到p-S6RP染色。管腔表面p-S6RP阳性EC的发生率与下层（D）的性质相关，并按与支架支架（E）相关的区域绘制。A区直接位于支架支架上方，B1和B2对应于支架支架附近新生内膜内的区域，C1和C2是正常中间层（E）内有健康内皮、无可检测新生内膜和存活SMC的区域。只有在新内膜/完整介质边界（C1区和C2区）以外的支架支柱距离处，p-S6RP阳性EC的数量才显著减少。n=12（三个实验，每个实验四个独立观察）。
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