美国统计协会。作者手稿;PMC 2021 8月11日提供。
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NIHMSID公司:美国国家卫生研究院1502423
线性常微分方程大系统的参数估计和变量选择:基于矩阵的方法
,# ,# 、和
邢秋
美国纽约罗切斯特罗切斯特大学生物统计与计算生物学系。
雅香园
中国科学院数学与系统科学研究院,北京,中国。
胡林武
美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学健康科学中心生物统计学系。
- 补充资料
补充1。
GUID:59BADD17-8048-4CAC-824A-555CE8EE2AB5
补充2。
GUID:B99EA3B7-0A05-48F7-AFC9-B9E86A5A713E
补充3。
GUID:C75A3BB6-731C-4D14-959F-C010EEB52BAD
补充4。
GUID:7407DEC4-2E41-4B76-8B8D-718A5ED21315
补充5。
GUID:92F2DF95-57CE-4A31-B7BD-00D4226C69A3
补充6。
GUID:DE8BD671-D882-42D9-B331-62510E667C80
补充7。
GUID:5E77477A-A2F5-4B74-88AB-B3D9CDE7B34A
补充8。
GUID:D6606A91-9168-4267-888A-45A530A1B02B
补充9。
GUID:B7D12C31-8490-4B8C-9A03-589584503D40
补充10。
GUID:B2C1A8C1-D0FD-433B-AE48-1C74D473D792
补充11。
GUID:CA791A9B-6146-434C-8B23-B6C16C64AAE5
补充12。
GUID:965FBFDF-DFDC-4BF5-94EA-B59B02BCAA73
补充13。
GUID:1599E699-9ACC-41FA-87EA-70A55E8EDEDE
摘要
常微分方程(ODE)广泛用于模拟复杂系统的动态行为。具有线性常微分方程的“大系统”的参数估计和变量选择非常具有挑战性,因为需要在超高维参数空间中进行非线性优化。本文基于相似变换和可分离最小二乘(SLS)的思想,提出了一种参数估计和变量选择方法。仿真研究表明,所提出的基于矩阵的SLS方法可以更准确地估计系数矩阵,并对具有数千维和数百万个参数的线性常微分方程系统进行变量选择,这比直接最小二乘法(LS)要好得多方法和当前可用的基于向量的两阶段方法。我们将这种新方法应用于两个实际数据集:一个是30维930未知参数的酵母细胞周期基因表达数据集,另一个是1250维1563750未知参数的标准普尔1500指数股价数据集,以说明所提出的参数估计和变量选择方法在实际大系统中的实用性和数值性能。
关键词:复杂系统,常微分方程,基于矩阵的变量选择,高维,特征值更新算法,可分离最小二乘
2 模型和方法
2.1、。型号说明
我们考虑以下高维齐次线性常微分方程系统的参数估计问题
哪里
是一个d日-满足范围的维状态变量向量
系数矩阵和初始条件是系统中需要使用观测数据估计的未知参数。
在实际应用中,我们假设x个(t吨)在有限时间点用独立误差测量,并且每个时间点的测量误差遵循非奇异协方差矩阵的高斯分布即。,
为了方便起见,我们表示d日×n个-维数据矩阵统称为年.
基于最大似然原理,估计的逆问题一个和x个0可以表示为以下非线性加权最小二乘(NWLS)最小化问题
根据上下文,可以表示观测曲线或离散数据t吨;是ODE系统的解曲线(1)带参数一个和x个0.上述优化空间的维数为第页=d日2+d日.两种典型的规范选择在中使用方程式(4)离散观测的加权欧几里德度量和加权L(左)2-函数的度量,在补充文本(截面S2)。
2.2. 相似变换与可分离最小二乘
优化问题(4)原则上,可以通过为非线性最小二乘问题设计的任何合适的非线性优化算法直接进行数值求解,在本研究中称为“直接LS方法”。实际上,当参数空间较大时(例如,d日≥100),非线性优化问题的维数可能非常大(如果d日⩾100),这很难用数值求解,并且很可能陷入局部解。在本小节中,我们提出了一种基于相似变换(ST)和可分离最小二乘(SLS)的方法,旨在显著降低非线性优化维数,从而扩展我们处理大型ODE系统的能力。
对于ODE系统(1),我们进一步假设系数矩阵一个谱中没有多重性(没有两个特征值完全相同)。这个假设不会导致太大的通用性损失,因为这样的矩阵只形成一个零测度集(w.r.t.或dμ,标准勒贝格测量或任何绝对连续w.r.t.d的概率测度μ,如与实际随机矩阵相关的概率测度,如Ginibre系综、高斯正交系综、Wishart系综等)d日-由-d日矩阵(Ginibre,1965年;莱曼和索默斯,1991年;陶,2012)。
备注。
我们想指出,如果一个谱中确实存在多重性,那么就存在其他可以生成完全相同曲线(或数据点)的系数矩阵。换句话说,这个系统在理论上是不可识别的。如果没有其他结构信息一个已给出先验的,我们将无法恢复一个即使我们得到无限多没有噪声的观测结果。
在这个假设下一个是
哪里Λ是一个只有两种类型块的块对角矩阵:一个包含一个实特征值的1×1块一个; 或2×2块对应于一对共轭复特征值一±双.我们可以随时选择适当的安排问使得对角块Λ组织如下
哪里是一个非负整数,表示Λ.
定理2.1。
优化问题(4)等于
哪里e(电子)是由k对(0,1)T型
的s和d− 21的k如下
证明。请参阅补充文本(第S6.1节)。
备注。
值得注意的是定理2.1转换原始优化问题(4)具有d日2+d日优化问题中的未知参数(7),它还有一个总数d日2+d日未知参数(即。,d日2中的未知参数问和d日特征值Λ). 我们当前的选择e(电子)在里面等式(8)确保新转换的ODE系统有一个简单的解决方案(见下文),这使我们能够为问(请参见等式(13))何时Λ给出了。然后我们可以应用可分离LS方法来估计Λ,这只是一个非线性优化d日未知参数。之后Λ是估计的,问(带有d日2未知参数)可以通过闭合解计算等式(13)只需很少的计算成本。
众所周知,对于给定的块二对角矩阵ΛODE系统
有以下解决方案
在这里是我解向量的第个分量、和e(电子)是给定的常量向量(8).
请注意,对于固定Λ,优化中的目标函数(7)关于问可以归结为一个具有封闭解的线性回归问题,即对于给定的Λ
给出了一个封闭的解决方案(请参见补充文本
第S6.2节用于扣除)。
使用封闭式解决方案(10),(11)、和(13),优化问题(7)可以转化为只涉及Λ根据可分离LS原理
尽管事实上Λ是一个d日×d日矩阵,它只包含d日由于其特殊的结构,需要估计的未知参数。此外,目标函数(14)相对于中的参数是连续可微的Λ因此,我们可以推导出参数梯度的解析公式,这将大大加快非线性优化过程(参见补充文本,第S6.4节)。
一旦我们获得,估计Λ使其最小化(14),我们可以立即获得,矩阵的回归估计问,来自方程式(13)原始ODE系数矩阵和初始条件的估计值可以计算为
哪里e(电子)在中给出(8).
以下定理表明,确实是(4).
推论2.3。
是全球最小值(14)当且仅当由生成方程式(15)是全球最小值(4).
的本质定理2.2和推论2.3就是原来的NLS优化问题(4),尺寸为d日2+d日,等价于特征值估计问题,这是一个维数的非线性优化问题d日这是非线性优化问题的显著降维。我们需要不同数据点的数量n>d为了避免可辨识性问题,虽然未知参数的总数第页=d日2+d日可以是大得多比n个我们在补充文本(S1段). 当我们选择Levenberg-Marquardt算法(LMA)来解决重新表述的优化问题时(14)在ST-SLS算法中,基于其灵活性,原则上可以用任何合适的优化算法来代替。
我们想指出,尽管上述方法是为齐次线性ODE模型开发的(1),它可以应用于异构线性ODE模型,只需在状态变量中添加一个附加常数项的简单数学技术x个(t吨). 详细讨论见补充文本(截面S4)。
2.3. 渐近方差与推断
在本节中,我们提供了以下项的渐近方差-方差矩阵估计,表示参数估计的不确定性。本节中两个定理的证明在补充文本(第S6.5节)。
我们考虑以下内容一个作为vec(一个),这是一个d日2-参数的维向量,以便。我们定义D类(一个,t吨)如下所示d日×d日2-维数矩阵函数
显然地,是解曲线的雅可比矩阵,,关于一个在时间进行评估t吨然后,我们可以表示一个作为的函数D类(一个,t吨)。
定理2.4。
鉴于
x个
0
和
(测量误差的协方差矩阵),总Fisher信息矩阵属于ODE系统的估计
(1)
是
显然,对所有人来说都是正定的j个。因为我(一个)是正semi-definite矩阵的总和,它必须为正semi-definite。因此,我(一个)只要它是满秩的,它就是正定的。
基于定理2.4,我们有以下渐近结果.
定理2.5。
假设
我(一个),总Fisher信息矩阵是全秩的(因此是正定的)。
ODE系统(1),考虑到这一点一个是真正的系统矩阵x个0是真实的初始条件,在以下意义上是可识别的。如果有矩阵B类使得为所有人,然后B类=一个.
根据这些假设,当在分布上收敛到具有正确平均值的正态分布(一个)和协方差矩阵
我(一个)−1
根据定义是的对角线元素我(一个)−1更具体地说,渐进地。通过这些方差估计,我们可以检验零假设与相应的替代假设相反通过使用标准化网络强度,,作为测试统计。这种统计遵循渐近标准正态分布。因为我们需要测试大量数据(d日2)假设,一个合适的多重测试程序,如Holm-Bonferroni程序霍尔姆(1979),Šidák过程(什伊达克,1967年)Benjamini-Hochberg程序(本杰米尼和霍奇伯格,1995年)需要应用于控制总体类型I错误。参数估计的置信区间也可以基于渐近结果来构造。
2.4. 变量选择
对于以下问题先验的系数矩阵的信息一个是一个稀疏矩阵,在系数矩阵估计中添加一个正则项将稀疏性强加于系数矩阵估计是有利的。
刑罚期限的可能选择ρ(一个)包括LASSO(Tibshirani,2011年)、SCAD(范和李,2001)、MCP(张,2010)等。
按照我们在前面小节中所做的相似性转换,将导致
哪里问(Λ)由定义(13)分别是。我们可以使用相同的优化算法来解决上述问题。
请注意,将中的目标函数最小化(20)应导致矩阵的稀疏估计一个理论上。然而,我们仍然需要使用可分离LS估计(13)对于问,这是(12),而不是(20)。此近似可能不会缩小对一个精确到零。因此,我们需要确定一个数字阈值c(c)这样,如果,我们替换乘以零。类似的想法也被用于消除由于以下数值误差导致的小非零值估计L(左)1正则化回归算法,如LASSO(Yukawa等人,2012年;Combettes and Wajs,2005年). 确定阈值的一个简单方法是在(17)和(18)在里面第2.3节表示渐近z(z)-测试以检查是否然而,此方法不适用于大型网络或系统,因为它需要估计d日2×d日2-维协方差矩阵,当d日另一种方法是根据标准分类方法,如K近邻(KNN)算法,选择阈值将估计系数分为两组:零组和非零组。
注意,目标函数参数的闭合梯度(20)不可用。因此,NEWUOA等无导数优化(DFO)算法(鲍威尔,2006年;Zhang等人,2010年)在这种情况下,需要使用,并且与ST-SLS算法相比,计算成本更高(请参阅补充文本,S3剖面). 带有变量选择的ST-SLS伪码(ST-SLS-VS)在补充文本(S1段)。
三。 模拟研究
3.1. 模拟实验设计
在本节中,我们通过不同维度和不同噪声水平的仿真研究,将基于特征值估计框架的拟议ST-SLS和ST-SLS-VS方法与现有方法进行了比较。请注意,设计高维ODE模拟实验并非易事。为了生成合理的ODE仿真模型,必须特别注意避免仿真系统的共线,并缓解可识别性问题。特别是系数矩阵的特征值一个需要彼此分开。基于这些考虑,我们得出一个首先生成具有良好性质的特征值,然后随机生成其特征向量。更具体地说,我们首先通过其实部和虚部分别生成特征值。为了使系统稳定,每个特征值的实部应该是非正的。但它不能太负,否则ODE解作为时间的指数函数将非常迅速地衰减到零,这可能会导致ODE系统在数值上无法识别(Miao等人,2011年). 在我们的模拟实验中,特征值的实部由[-0.7,0]上的均匀分布生成。特征值的虚部只需要彼此远离就可以了。例如,在我们的模拟研究中,一个典型的选择是±2π,±4π,...,±dπ添加了一个小的高斯噪声。一次Λ生成,我们将其乘以随机生成的非奇异矩阵问创建系数矩阵,即。,
从技术上讲问可以是任何可逆的平方矩阵,但是对于变量选择实验,系数矩阵应该是稀疏的。因此我们使用矩阵问具有特殊的块-对角结构,保证了两者的稀疏性问因此,它的逆函数一个可以生成稀疏矩阵。
一旦生成ODE系数矩阵,就可以从ODE模型中生成观测数据(1)使用其分析溶液。观测的时间点均匀分布在区间[0,1]上。将随机噪声添加到ODE系统的模拟数据中,即身份证号码。高斯噪声分布,其中σ取原始数据的样本标准偏差,α控制噪声级,分别取0、0.1或0.3;其中0代表无噪情况。仿真模型的尺寸设置为d日分别为301003001000。所有结果均基于1000个随机模拟给出,但1000维情况除外,该情况基于100个模拟,因为计算成本较高。所有仿真都是在一台运行Xubuntu 14.04操作系统的笔记本电脑上进行的,该笔记本电脑具有2.5GHz的CPU和8G的RAM。
3.2. 参数估计比较
在本小节中,我们给出了所提出的ST-SLS方法和仿真研究中的直接LS方法之间的参数估计比较结果。为了进行公平比较,采用Levenberg-Marquardt算法作为ST-SLS方法的优化求解器(迭代更新Λ)以及直接LS方法(估计一个直接最小化LS目标函数)。请参阅补充文本(S3剖面)有关优化算法的更多详细信息。
参数估计比较的模拟结果报告于针对不同的ODE系统尺寸,我们比较了这两种方法在计算成本、图像质量和参数估计精度方面的差异(d日)和不同的噪音水平(α). 计算成本由用于运行算法的CPU时间(秒)量化。通过模型拟合的相对残差平方和(RRSS)来评估菲特的良好性,即最终解的目标函数值除以数据矩阵的平方Frobenius范数。通过相对估计误差(REE)来评估总体参数估计值,其定义为
其中(一个,x个0)是真正的参数和是他们的相应估计。
表1:
直接最小二乘法和我们新的ST-SLS方法之间的参数估计比较。计算成本(CPU时间,单位为秒)、相对RSS(RRSS)和REE以百分比形式给出,基于大多数情况下1000次模拟运行的平均值(括号中的标准偏差),但具有以下特征的Direct-LS方法除外d日=100,ST-SLS方法d日=1000,由于计算成本高,仅使用了100次模拟运行。
| | 直接-LS | ST-SLS型 |
---|
尺寸(第页) | 噪音(α) | 时间(秒) | RRSS(%) | 稀土元素(一个)(%) | 稀土元素(x个0)(%) | 时间(秒) | RRSS(%) | 稀土元素(一个)(%) | 稀土元素(x个0)(%) |
---|
30 | 0 | 852 | 0 | 0 | 0 | 0.005 | 0 | 0 | 0 |
30 | 0.1 | 908(632) | 30(12) | 610(350) | 43(15) | 0.013(0.0005) | 0.019(0.0018) | 0.21(0.050) | 0.020(0.0062) |
30 | 0.3 | 866(349) | 41(15) | 1220(700) | 58(31) | 0.014(0.0008) | 0.17(0.016) | 2.1(0.64) | 0.21(0.0056) |
|
100 | 0 | 14982 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
100 | 0.1 | 16010(3972) | 35(13) | 760(300) | 42(15) | 1.2(0.49) | 0.017(0.0054) | 0.97(0.091) | 0.023(0.0034) |
100 | 0.3 | 55293(41769) | 45(31) | 1111(812) | 73(51) | 1.2(0.50) | 0.17(0.0098) | 1.7(0.99) | 0.021(0.0030) |
|
300 | 0 | - | - | - | - | 93 | 0 | 0 | 0 |
300 | 0.1 | - | - | - | - | 99(5.0) | 0.017(0.0016) | 2.3(0.41) | 0.023(0.0019) |
300 | 0.3 | - | - | - | - | 101(2.8) | 0.015(0.0014) | 4.0(0.74) | 0.021(0.0017) |
|
1000 | 0 | - | - | - | - | 7613 | 0 | 0 | 0 |
1000 | 0.1 | - | - | - | - | 8437(13) | 0.018(0.0020) | 8.8(2.9) | 0.030(0.0094) |
1000 | 0.3 | - | - | - | - | 8434(22) | 0.015(0.0041) | 20.6(16.7) | 0.020(0.0069) |
发件人,我们看到,对于无噪声的情况(α=0),这两种方法对所有维度都产生了良好的参数估计,且拟合良好。计算时间随系统维数的增加而增加(d日)如预期。这表明,在无测量误差的理想情况下,这两种方法都是好的。在数据中加入测量噪声时,直接最小二乘法的结果较差。直接最小二乘法的拟合相对误差(RRSS)可高达30–45%,估计误差(REE)可为系数矩阵估计值与真实值之间的6至12倍差异一个这表明直接-LS方法可能收敛到远离真实解的局部解。对于更高维度的情况(d日=300和1000),直接最小二乘法不收敛,无法获得估计值。相反,我们的新ST-SLS方法对所有模拟情况都产生了合理的结果。模型拟合的相对RSS很低(<对于所有仿真案例,该方法都比直接最小二乘法小得多,表明我们的新方法非常适合模型。系数矩阵的REE一个范围从<1%至20.6%,初始值估算的REE甚至更小。因此,ST-SLS算法对所有未知参数都有很好的估计。我们还观察到,对于这两种方法,初始状态的估计比系数矩阵的估计要好得多一个这是因为估计x个0当时是否对合适的解决方案进行评估t吨=0,并且模型拟合总是非常好。此外,所提出的ST-SLS速度非常快,对于低维或中等维的情况,只需几秒钟就能产生结果(d日=10至100),这需要多个小时的CPU时间用于直接-LS方法。对于高维情况(d日=300和1000),对于直接-LS方法无法获得结果的情况,ST-SLS算法仍能在几分钟内获得良好的结果(d日=300)或几个小时(d日=1000),这证明了我们处理大型系统的新方法的可扩展性。
3.3. 变量选择比较
对于高维ODE变量选择,现有的唯一可行计算方法是两阶段方法(Lu等人,2011年). 在本小节中,我们将我们新的ST-SLS-VS算法(配备了三个不同的正则化项)与两阶段方法在大常微分方程系统的变量选择性能方面进行了比较。
我们用不同的噪音水平对d日分别=30、100和300;和100次模拟运行d日=1000,因为计算成本高。基于这些模拟运行平均值的结果报告于在这项模拟研究中,我们比较了两阶段方法之间的灵敏度(SEN)和特异性(SPE),这两种方法分别测量变量选择的真阳性率和假阳性率(Lu等人,2011年)以及提出的ST-SLS-VS方法。
表2:
两阶段方法和我们的新ST-SLS-VS算法之间的ODE变量选择比较。灵敏度(SEN)和特异性(SPE)都是基于1000次案例模拟运行得出的百分比d日=3010300和100次模拟运行d日=1000,括号内为标准偏差。
| | 2阶段方法 | ST-SLS-VS(拉索) |
---|
尺寸(d日) | 噪音(α) | 发送百分比 | 特殊目的实体% | 发送百分比 | 特殊目的实体% |
---|
30 | 0 | 91.7 | 98.8 | 100 | 100 |
30 | 0.1 | 93.3(1.1) | 63.6(1.3) | 100(0) | 100(0) |
30 | 0.3 | 85.6(3.8) | 43.5(1.5) | 100(0) | 100(0) |
|
100 | 0 | 94 | 99.5 | 100 | 100 |
100 | 0.1 | 94.7(1.3) | 67.3(0.3) | 100(0) | 100(0) |
100 | 0.3 | 89.8(1.3) | 65.9(0.2) | 100(0) | 99(0.1) |
|
300 | 0 | 96.3 | 99.7 | 100 | 100 |
300 | 0.1 | 93.9(0.1) | 62.1(0.2) | 100(0) | 99(0.1) |
300 | 0.3 | 88.3(0.5) | 62.5(0.2) | 91(0.9) | 98(0.1) |
|
1000 | 0 | 98 | 99.9 | 100 | 100 |
1000 | 0.1 | 90.8(2.7) | 60.2(1.5) | 85(3.9) | 99(0.1) |
1000 | 0.3 | 85.1(4.3) | 53.3(6.2) | 80(5.5) | 97(0.1) |
正如我们在中指出的那样第2.4节,没有目标函数的闭式梯度公式(20)可用于实现ST-SLS-VS算法。我们必须使用无导数优化算法,如NEWUOA(鲍威尔,2006年;Zhang等人,2010年)用于优化(请参见补充文本,S3剖面),这需要较高的计算成本。例如,ST-SLS-VS算法为维度生成了平均约5分钟的结果d日=300箱,尺寸为5-6小时d日=1000个高噪声级的案例,比ST-SLS算法慢。ST-SLS-VS算法较慢的原因有两个:不能使用闭合形式的梯度,并且目标函数的评估更复杂。我们使用Fortran实现了ST-SLS-VS算法,而两阶段方法是在R中实现的,这就是为什么我们没有比较ST-SLS-VS算法和两阶段方法的计算成本。但是,一般来说,两阶段方法要快得多,因为它将线性ODE参数估计转换为线性回归模型拟合。
发件人和我们可以看到,两阶段方法的灵敏度在85%到95%之间,对于大多数模拟情况来说通常是好的,但对于有噪声的数据,其特异性很低(在44%到67%之间)。相比之下,所提出的ST-SLS-VS方法的性能非常稳定,三种正则化项的选择产生了类似的结果。我们的方法不仅在所有无噪声情况下都能准确地识别出正确的结果,而且在其他情况下也具有很好的敏感性(大多高于80%)和特异性(97-100%)。总的来说,我们的新方法在变量选择方面优于现有的两阶段方法。
表3:
两阶段方法和我们的新ST-SLS-VS算法之间的ODE变量选择比较。灵敏度(SEN)和特异性(SPE)都是基于1000次案例模拟运行得出的百分比d日=3010300和100次模拟运行d日=1000,括号内为标准偏差。
| | ST-SLS-VS(SCAD) | ST-SLS-VS(MCP) |
---|
尺寸(d日) | 噪音(α) | 发送百分比 | 特殊目的实体% | 发送百分比 | 特殊目的实体% |
---|
30 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
30 | 0.1 | 100(0) | 100(0) | 100(0) | 100(0) |
30 | 0.3 | 100(0) | 100(0) | 100(0) | 100(0) |
|
100 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
100 | 0.1 | 100(0) | 100(0) | 100(0) | 100(0) |
100 | 0.3 | 100(0) | 100(0) | 100(0) | 100(0) |
|
300 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
300 | 0.1 | 100(0) | 99(0.1) | 100(0) | 99(0.1) |
300 | 0.3 | 92(0.9) | 98(0.1) | 92(0.9) | 98(0.1) |
|
1000 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
1000 | 0.1 | 87(4.1) | 98(0.1) | 86(4.3) | 98(0.1) |
1000 | 0.3 | 81(5.4) | 93(0.8) | 82(5.4) | 93(0.9) |
4 实际数据分析
我们将所提出的ODE参数估计和变量选择方法应用于两个应用数据集,以说明它们对于大规模系统的实用性和可扩展性。第一个是从固定相酵母培养物中收集的一组时间进程微阵列数据(Aragon等人,2006年)具有30个维度和930个未知参数的中型系统。第二个是由标准普尔指数化的股票的10年历史日价值组成,该指数具有1250个维度和1563750个未知参数的大系统。
4.1. 时程酵母芯片数据分析
第一个应用示例是时间进程基因表达数据的子序列(基因表达总括数{“类型”:“entrez-geo”,“属性”:{“文本”:“GSE3688”,“term_id”:“3688”}}GSE3688标准)从暴露于氧化应激的固定期培养的酵母细胞中收集(Aragon等人,2006年). 这些数据每1分钟收集一次,持续35分钟,最后一个时间点为60分钟(共37个时间点),使用微阵列。我们应用了函数主成分分析方法(Wu和Wu,2013年)并确定了与周期调控相关的前30个重要基因(Spellman等人,1998年). 我们的目标是使用线性ODE模型研究这30个基因之间的调控关系。
我们应用了我们提出的方法和开发的ST-SLS/ST-SLS-VS算法,如第2节并恢复了前30个重要酵母细胞周期相关基因的动态网络。我们得到了估计的动力系统系数矩阵()每个边缘的标准偏差使用方程式(17)和(18)在里面第2.3节。如中所讨论和建议第2.4节,我们使用了双面z(z)-使用Holm-Bonferroni多重测试程序进行测试(霍尔姆,1979年)并通过将家庭错误率控制在0.05来确定网络稀疏性。生成的网络具有95%的稀疏性,如所示注意,此图中未包括14个分离基因(FLC2、PET9、RDH54、BEM1、BUD3、NDC80、MMR1、CAR2、SPT21、GCV2、WHI3、ARG1、GNT和YKR012C)。重建的基因调控网络在补充表S1.
从时间进程酵母微阵列数据重建基因调控网络。不同大小的节点表示网络度,网络度定义为重构网络中节点的相邻边数。正(负)规用绿色(红色)表示。
发件人,我们可以看到SST2、PUT1、ZSP1、DSN1和SPC34是具有最大相邻边数(网络度)的中央集线器节点。根据酿酒酵母基因组数据库(SGD)(Cherry等人,1998年),SST2编码GPA1P的GTPase激活蛋白,这是阻止交配途径的受体依赖性信号传导所必需的。该基因的零突变导致细胞大小增加和生长速度降低。PUT1编码脯氨酸氧化酶,当脯氨酸是唯一的氮源时,该基因的突变导致酵母无法生长。ZSP1是一种功能未知的蛋白质,但已知与磷酸代谢途径的成员基因PHO88相互作用。DSN1是MIND动粒复合体的重要组成部分,已知在纺锤体微管与参与减数分裂姐妹染色单体分离的动粒结合中发挥重要作用。SPC34是一个纺锤极成分,是Dam1复合体(DASH复合体)的一个基本亚单位。DSN1和SPC34都是动粒的组成部分,它们之间的联系已经建立(田中等人,2005年;Pramila等人,2006年). SPC34和SST2之间的连接也已记录在案(Montpetit等人,2005年)。
通过我们的方法确定的其他网络连接是新颖的,可能有助于生成进一步调查的假设。例如,ZSP1是一个研究不足的基因,已知它只与PHO88相互作用。我们发现它与磷酸代谢途径中的另一个成员基因PHO89有很强的联系。这一观察结果表明,ZSP1可能在磷酸盐代谢中发挥比我们目前所知更重要的作用。PUT1和SST2之间的紧密联系有点令人惊讶和有趣,因为PUT1与SST2似乎实现了截然不同的生物功能。PUT1对于酿酒酵母消化脯氨酸,脯氨酸是葡萄中最丰富的氮源,也是野生酵母的自然环境(黄和布兰德里斯,2000). SST2以其调节交配反应的功能而闻名,这似乎与脯氨酸消化无关。然而,已知SST2也参与细胞增殖(Lopez等人,1997年)和生长,尤其是在营养有限的环境中(Lopez等人,2001年;Boer等人,2003年). 我们的研究结果表明,PUT1和SST2在氮代谢和细胞生长之间的相互作用中可能有密切关系。此外,我们发现网络中的三个基因(YLR297W、YMR253C、YPR174C)在文献中没有明确的生物学注释。其中,YLR297W是PUT1和SST2这两个连接最紧密的集线器节点的调节器。我们的结果可能为这些基因生物学功能的未来实验研究提供有用的见解。
4.2。标准普尔股市数据分析
传统的随机微分方程(SDE)模型,如Black-Scholes-Marton模型(布莱克和斯科尔斯,1973年;默顿,1973年;Øksendal,2013年)用于建模股市价格数据。众所周知,相应的ODE模型可以用来描述SDE的平均行为(艾哈迈德,1998年)(第2章中的定理1)。在这里,我们将线性ODE模型应用于标准普尔1500(也称为标准普尔复合1500指数)的股价数据,以研究标准普尔1500中公司股价变化的长期动态交互作用。本研究使用的数据涵盖了这些股票2004年至2014年(2668个交易日)的10年期每日收盘价。原始指数包含1501只股票,其中251只因缺失和其他数据问题而从分析中删除。基于剩余的1250只股票,我们重建了一个线性ODE系统d日=1250维,或第页=1563750未知参数。我们的变量选择算法产生了97.3%的稀疏网络。重建后的网络见补充表S2.
列出了此图中网络度最高的前十家公司(节点)。一个有趣的观察结果是,这些高度关联的公司大多不市值最大的公司,如苹果公司(Apple Inc.)或埃克森美孚(Exxon Mobile)。相反,其中四家公司提供基本的IT基础设施,如电话服务或网络硬件;其中两个与医疗服务有关;三家提供金融服务,也可以被视为现代经济的基础设施。总之,大多数关联公司不是标准普尔指数中最大或最著名的公司,而是为整个经济提供基础设施的公司。
表4:
根据网络度排名前十位最具影响力的公司,网络度定义为重构网络中节点的相邻边数。
| 单位 | 类别 | 网络学位 |
---|
|
---|
TDS公司 | 电话和数据系统公司 | IT基础设施 | 1162 |
紫外线辐射 | 环球保险控股公司 | 财务 | 696 |
AKRX公司 | Akorn公司 | 能源 | 648 |
保密协议 | 纳斯达克OMX集团 | 财务 | 613 |
地理信息系统 | 通用磨坊 | 食物 | 589 |
ABAX公司 | Abaxis公司 | 保健 | 552 |
CMTL公司 | Comtech电信 | IT基础设施 | 548 |
NTGR公司 | Netgear公司 | IT基础设施 | 545 |
NTCT公司 | Netcout Systems公司 | IT基础设施 | 530 |
SBRA公司 | Sabra Health Care房地产投资信托基金 | 金融/医疗 | 515 |
为了从更集中的角度更好地了解这些公司的相互作用,我们将股票划分为多个板块,并为每个板块重建子网络。更具体地说,我们下载了截至2015年10月12日由标准普尔索引的500家大型公司发行的股票清单,其中421个节点(公司)不是孤立节点。根据全球行业分类标准(GICS),这些公司进一步分为九个部门性虐待在每个部门的子网络建设中,我们保留绝对强度大于所有边缘95%的边缘,以使结果在各个部门之间具有可比性。我们将枢纽定义为每个行业中连接最紧密(以网络度衡量)的前10%公司,这些公司在这些子网络在各个图中示出,并且作为一个压缩文件提供(补充文件S3)。
表5:
每个部门中最具影响力的公司由网络度定义,即其在重构网络中的相邻边数。
| 单位 | 部门 | 学位 |
---|
HAR公司 | 哈曼国际工业公司 | 消费者自由裁量权 | 20 |
AMZN公司 | 亚马逊网站股份有限公司 | 消费者自由裁量权 | 16 |
韦恩 | 永利度假村有限公司 | 消费者自由裁量权 | 13 |
地理信息系统 | 通用磨坊公司 | 消费必需品 | 8 |
ADM公司 | Archer-Daniels-Midland公司 | 消费必需品 | 7 |
|
CHK(检查) | 切萨皮克能源公司 | 能源 | 9 |
执行 | 钻石海上钻井 | 能源 | 7 |
RRC公司 | Range Resources公司。 | 能源 | 7 |
|
保密协议 | 券交易所 | 金融 | 43 |
王牌 | ACE有限公司 | 金融 | 19 |
FITB公司 | 五三银行 | 金融 | 16 |
TMK公司 | Torchmark公司。 | 金融 | 12 |
BXP公司 | 波士顿地产 | 金融 | 10 |
PNC公司 | PNC金融服务 | 金融 | 10 |
|
ENDP公司 | Endo国际 | 医疗保健 | 13 |
JNJ公司 | 强生公司 | 医疗保健 | 10 |
SYK公司 | 史崔克公司。 | 医疗保健 | 9 |
|
FLS公司 | 福斯公司 | 工业 | 20 |
飞行情报室 | FLIR系统 | 工业 | 16 |
ITW公司 | 伊利诺伊工具厂 | 工业 | 14 |
|
nflex公司 | Netflix公司。 | 信息技术 | 11 |
支付(PAYX) | Paychex公司。 | 信息技术 | 11 |
|
BLL公司 | Ball公司 | 材料 | 9 |
|
T型 | 美国电话电报公司 | 电信服务 | 三 |
|
AEE公司 | Ameren公司 | 公用设施 | 5 |
NEE公司 | NextEra能源 | 公用设施 | 5 |
SCG公司 | SCANA公司 | 公用设施 | 5 |
我们注意到一些有趣的结果来自例如,Harman International Industries和Amazon不出所料地是消费者自由裁量权领域联系最密切的两家公司,因为两家公司的产品种类繁多,可能会影响或受到其他行业领导者的影响。然而,令人惊讶的是,高端酒店和赌场的开发商和运营商永利度假村(Wynn Resorts)在这一类别的63家公司中排名第三。进一步调查显示,与永利度假村相关的所有13个连接都是向内的这意味着永利度假村高度依赖于该行业许多其他公司的业绩,但其股价对其他公司的影响不大。这一观察结果可能表明,我们可以将酒店和赌场的表现作为消费者支出整体适宜性的“试金石”。
5 讨论
本文提出了一种新的常微分方程参数估计和模型选择框架,该框架基于线性常微分方程系数矩阵的特征值估计,而不是直接估计其条目。这种新方法大大降低了相应非线性优化问题的维数第页=d日2+d日到d日以及其他d日2参数可以从不需要大量计算的封闭式公式中获得。因此,我们提出的算法比竞争过程更快、更稳定,并且可以轻松扩展以处理大型ODE系统。此外,我们对问题的重新计算提供了目标函数的闭合梯度,可以用于进一步加速和稳定计算。
在仿真研究中,我们证明了新的ST-SLS方法比竞争方法更稳定、更快地定位高维优化问题的全局解,从而提高了大型ODE系统的参数估计性能。我们新的ST-SLS估计方法和相应的变量选择算法的优越性能不仅是因为它具有显著的降维能力和目标函数的闭式梯度的可用性,还因为它有效地利用了耦合的ODE信息。
我们还将新算法应用于两个实际应用程序,以说明其在实践中的可用性;一个是30维的酵母细胞周期基因表达数据,另一个是1250维的标准普尔指数股价数据。我们的分析结果表明,新方法可以基于观测到的时间历程数据有效地恢复高维动态网络。
我们提出的方法适用于理论上可识别的一般高维线性ODE模型,但在实际实现中应注意一些问题。在实践中,如果系数矩阵的特征值是不同的,则线性常微分方程在理论上是可识别的;但ODE模型可能存在数值或统计可识别性问题(Miao等人,2011年)当多个特征值具有零或接近零的虚部时(例如,存在2个以上的实特征值),这是因为更多的实特征根表示ODE解中更多的指数项,并且指数项的幂很难在数值上区分和识别,这类似于线性回归中的多重共线性问题。还要注意,我们提出的方法要求不同数据点的数量大于ODE系统的维数,即。,n>d,尽管未知参数的总数第页=d日2+d日可以大于n个需要此要求以避免可识别性问题。通常,在应用我们的方法之前,必须处理可识别性问题。通常需要修改模型或组合一些变量来减少可识别性问题,但这超出了本文的范围。有动机的读者可以在中找到有关此主题的更多信息Miao等人(2011).
在这个大数据时代,基于越来越多可负担的频繁时程数据,在一个大系统中的许多组件或元素之间建立动态关系,以便对复杂网络进行重构和分析,是一项常见的任务(Liu等人,2011年;Barabasi等人,2011年). 线性ODE系统是一个简单而强大的模型,可以用来描述大系统中元素之间的动态关系。本文中类似思想的未来扩展到高维非线性ODE系统(Wu等人,2014年)和/或具有部分观测变量的系统(Wu等人,2015年)尽管具有挑战性,但这是有保证的。我们认为,尽管高维复杂动态系统在实践中得到了广泛应用,但其识别和分析领域仍处于起步阶段。我们希望,我们的工作将推动这方面的更多研究。
致谢
作者要感谢薛红旗博士对本文早期版本的深思熟虑的讨论和有益的评论,以及Michelle Carey博士对股市数据的建议。这项工作得到了NIH RO1 AI087135、呼吸病原体研究中心(NIAID合同号HHSN272201200005C)、罗切斯特大学CTSA奖号UL1 TR002001的部分支持,该奖由美国国立卫生研究院转化科学促进中心颁发,罗切斯特大学艾滋病研究中心(NIH 5 P30 AI078498-08)和国家自然科学基金资助11526096和11601185。
参与者信息
吴乐勤,暨南大学数学系,广州,中国。
邢秋,美国纽约罗切斯特罗切斯特大学生物统计与计算生物学系。
袁亚香,中国科学院数学与系统科学研究院,北京,中国。
胡林武,美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学健康科学中心生物统计学系。
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