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。2013年5月2日；92(5):725-43.
doi:10.1016/j.ajhg.2013.04.008。

FGF17、IL17RD、DUSP6、SPRY4和FLRT3的突变在先天性性腺机能减退性性腺功能减退患者中被发现

Hichem Miraoui公司 1, 安德鲁·德怀尔, Gerasimos P Sykiotis公司, 蕾丝管道工, 威尔逊·钟, 比华·冯, 安德鲁·贝肯, 杰夫·克拉克, 调整H Pers, 彼得亚·德沃辛斯基, 金伯利·基夫, 马雷克·尼泽拉, 塔内利·雷维奥, 小威廉·F·克劳利, 斯蒂芬妮B研讨会, 理查德·昆顿, 弗吉尼亚A休斯, 菲利普·库马诺夫, 雅克·杨, 玛丽亚·A·亚拉玛斯, 珍妮特·霍尔, 盖伊·范·弗利特, Jean-Pierre Chanoine女士, 约翰·鲁宾斯坦, 穆萨·穆罕默德, 蔡培三, 伊斯雷尔·西迪斯, 卡斯珀·拉格, 内莉·皮特洛
附属机构

FGF17、IL17RD、DUSP6、SPRY4和FLRT3的突变在先天性性腺机能减退性性腺功能减退患者中被发现

Hichem Miraoui公司等。 美国人类遗传学杂志。 。

摘要

先天性性腺机能减退性性腺功能减退症（CHH）及其嗅觉障碍相关形式（卡尔曼综合征[KS]）具有遗传异质性。在与这些疾病相关的>15个基因中，FGF8和FGFR1突变约占12%；值得注意的是，KAL1和HS6ST1也参与FGFR1信号传导，并且可以在CHH中突变。因此，我们假设，编码FGFR1通路更广泛调节因子的基因突变可能作为因果突变或修饰突变对CHH的遗传有贡献。因此，我们的目的是（1）调查CHH个体是否在所谓的“FGF8 synexpression”组成员中存在突变，（2）验证基于蛋白质相互作用组数据（基于相互作用组的关联评分[IBAS]）的生物信息学算法识别高质量候选基因的能力。根据序列同源性、表达、结构和功能数据，在386名无关CHH个体和155名对照中选择并测序了7个基因。除FGF18和SPRY2外，CHH个体中的所有其他基因均发生突变：FGF17（n=3个）、IL17RD（n=8个）、DUSP6（n=5个）、SPRY4（n=14个）和FLRT3（n=3个）。独立地，IBAS预测FGF17和IL17RD是整个蛋白质组中的两个最候选，这是基于它们与已知CHH改变的蛋白质相互作用模式的统计测试。大多数FGF17和IL17RD突变在体外改变了蛋白质功能。IL17RD突变仅见于KS患者，与听力损失密切相关（6/8人）。编码FGF途径成分的基因突变与CHH的复杂遗传模式有关，主要是CHH的寡基因遗传结构的促成因素。

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数字

图1
图1
FGF网络相关基因在CHH患者中的港口突变（A）FGF途径的简化示意图包括CHH患者的突变频率。KAL1公司和FLRT3（飞行3），FGF信号的编码增强子，以绿色显示；IL17路,DUSP6型、和喷洒4，编码抑制剂，为红色；高铁6ST1编码HS-修饰酶，为蓝色；功能梯度8和FGF17型，编码配体，为黄色；和FGFR1号机组编码受体FGFR1的为灰色。（B） 每个基因突变的nIHH和KS个体数量。
图2
图2
该网络显示了一个蛋白质-蛋白质相互作用的集成FGF信号网络，以及IBAS鉴定的人类生殖蛋白质中与FGF8和FGFR1显著相互作用的基因表达数据。基于InWeb的高质量蛋白质相互作用数据，17种蛋白质因与FGFR1-FGF8受体-配体对的相互作用模式而具有基因组范围内显著的IBAS评分。此外，在发育过程中，有五种蛋白质（FGF17、IL17RD、DUSP6、SPRY4和FLRT3）与FGF8和FGFR1同步表达。IL17RD和FGF17是InWeb中12507种蛋白质中得分最高的候选者。
图3
图3
IL17路CHH患者的突变（A）IL17RD结构域结构示意图和改变位置。缩写如下：SP，信号肽；免疫球蛋白样；TM，跨膜；SEFIR、SEF/IL-17R结构域；和*，纯合子。（B） KS先证者家系中存在突变IL17路“F”表示系列号。每个家族的先证者用箭头和“P”表示。可用基因型在每个个体下方表示。符号中的数字表示其他同级的数量。正方形描绘男性，圆形描绘女性。（C） WT和IL17RD改变的转录报告分析。用FGFR1c编码cDNA和WT瞬时共转染HEK293细胞，或与AP-1荧光素酶报告子一起改变IL17RD，然后用FGF8刺激。绘制了四组五个独立实验的平均值±SEM；结果已归一化为EV处理的细胞（100%）。p.Lys131Thr、p.Pro306Ser和p.Ser468Leu改变的蛋白质在本试验中表现出功能丧失。p.Tyr379Cys和p.Pro577Gln改变的蛋白质也表现出抑制活性降低，这具有临界显著性（p=0.06）。p.Lys162Arg和p.Ala735Val与本试验中的WT相似。Δ326，一个缺失细胞内结构域（与FGFR1相互作用的结构域）的截短IL17RD作为阴性对照。缩写如下：a，p<0.05；b、 p=0.06；ns，不显著。（D） E10.5小鼠鼻腔区域IL17RD免疫反应性（红色）和核标志物DAPI（蓝色）的宽场落射荧光图像（矢状图）显示IL17RD定位于嗅板上皮（左图）。比例尺代表100μm（左侧面板）和10μm（右侧面板）。白色框中的区域在右侧面板中被放大。缩写如下：MES，间充质；Opd，嗅板（背侧）；Opv，嗅板（腹侧）；c、 尾侧；d、 背侧；r、 嘴侧；和v，腹侧；和Sef，类似于FGF（IL17RD的前身）的表达。（E） E12.5小鼠腹侧前脑WT（左）和纯合子（左）IL17RD免疫反应（红色）和核标记物DAPI（蓝色）的宽视野荧光图像Fgf8型低形态（右）胚胎说明IL17RD在Fgf8型发育不全的胚胎。IL17RD免疫反应在WT胚胎（上插图）的中隔区和中脑-中脑交界处高，在嗅觉上皮几乎检测不到，在发育中的鼻区迁移的GnRH神经元（绿色）位于嗅觉上皮（下插图）。除插图外，所有图像的比例尺代表100μm，插图中比例尺表示50μm。缩写如下：cb，小脑；GE，神经节隆起；SA，间隔区；嗅上皮；和Sef，类似于FGF（IL17RD的前身）的表达。
图4
图4
17号楼在转染FGFR1和FGF荧光素酶报告基因的CHH（A）患者的细胞中，WT FGF17的剂量增加会产生典型的S型剂量-反应曲线（蓝色），该曲线被FGFR1c p.Leu342Ser改变所消除。（B） FGF17结构域示意图和确定蚀变位置。使用以下缩写：SP，信号肽。（C） 在FGF8b-FGFR2c晶体结构（蛋白质数据库ID 2FDB37)描述了FGF8b的Arg177（R177）和FGFR2c的D2中的Asp247（D247）之间的氢键，以及FGF8a和FGFRArg251（R251）之间的氢键。（D） FGF8bβ-三叶核心的疏水内部说明了Ile108（I108）、Met151（M151）、Val65（V65）、Val67（V67）、Val99（V99）（Ile99，FGF17中的I99）、Leu86（L86）、Ile73（I73）和Phe129（F129）之间的疏水相互作用。（E） FGF17结合的SPR分析重量（橙色）和FGF17p.Arg177他的（绿色）至FGFR1c外结构域。FGF17型重量和FGF17p.Arg177他的固定在CM5传感器芯片上，并传递不同浓度的FGFR1c胞外区。FGF17的完整剂量-反应曲线重量-FGFR1c和FGF17p.Arg177他的-生成FGFR1c结合。为了进行比较，显示了在每个配体上注射800 nM FGFR1c溶液后获得的传感器图的叠加。（F） FGF萤光素酶报告基因分析显示p.Arg177His（绿色）和p.Ile108Thr（红色）FGF17的改变损害了配体的生物活性。缩写如下：ns，不重要；a，p<0.05。（G） 功能改变的FGFR1c p.Arg250Gln和FGF17 p.Ile108Thr损失以加性方式起作用。荧光素酶活性绘制为三次独立实验的平均值±SEM（数据归一化为WT），并按照受试者和方法中的描述拟合剂量-反应曲线。使用以下缩写：a，p<0.05。（H）17楼表达于Fgf8型-依赖方式。17楼E10.5 WT的WM-ISH（面板1和3）和Fgf8型纯合性低形态(Fgf8型−/−; 面板2和4)图中显示了胚胎。679nt地高辛标记17楼使用核糖探针。面板1和2显示胚胎头部的矢状图；比例尺代表500 mm。面板3和4显示胚胎头部的腹视图；比例尺代表250 mm。箭头的用法如下：实心箭头，中脑-中脑交界处；虚线箭头，连合板；箭头、内侧嗅板（GnRH神经元出现的地方）。
图5
图5
FGF-Network-Associated Genes对CHH（A）家系寡基因遗传CHH影响家族的寡基因结构有贡献。先证者用箭头和“P”表示。每个个体下面都显示了可用的基因型。符号中的数字表示其他同级的数量。正方形描绘男性，圆形描绘女性。（B） FGF网络相关基因和/或已知CHH突变的其他基因中具有单等位基因、双等位基因和寡基因突变的个体百分比。（C） CHH患者和对照组中突变的等位基因数量。
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