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.2012年6月1日；16(11):1323-67.
doi:10.1089/ars.2011.4123。 Epub 2012年2月3日。

线粒体功能的氧化还原调节

黛安娜·E·汉迪 1, 约瑟夫·洛斯卡尔佐
附属公司
审查

线粒体功能的氧化还原调节

黛安娜·E·汉迪等。 抗氧化剂氧化还原信号. .

摘要

氧化还原依赖性过程影响大多数细胞功能，如分化、增殖和凋亡。线粒体是这些过程的中心，因为线粒体都产生活性氧物种（ROS），驱动氧化还原敏感事件，并对ROS介导的细胞氧化还原状态变化作出反应。在这篇综述中，我们研究了细胞活性氧的调节，它们的产生和去除模式，以及被其通量修饰的氧化还原敏感靶点。我们特别关注氧化还原敏感靶点的作用，这些靶点改变线粒体功能，以及这些氧化还原修饰在代谢、线粒体生物发生、受体介导的信号和凋亡途径中的作用。我们还考虑了线粒体在调节这些途径中的作用，并讨论了氧化还原依赖性事件如何通过改变线粒体功能来促进病理生物学。

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数字

图1。
图1。
超氧化物产生的线粒体位点。线粒体电子传递复合物（I–IV）位于线粒体内膜上。线粒体中的电子传递始于从NADH（复合物I）或FADH中提取电子2（络合物II）在三羧酸（TCA）循环中生成。电子沿着图中所示的路径传输，导致O的减少2在这个过程中，质子（H+)被配合物I、III和IV泵入膜间空间以形成电化学梯度（H+电位或Δψ）。ATP合成酶利用这个质子梯度储存的能量，从ADP和无机磷酸盐（Pi）中驱动ATP（质子动力）的形成。呼吸过程中的电子泄漏导致超氧阴离子的形成(公式图像)由于O的不完全还原2杂岩I和杂岩III（223349）。公式图像在复合物I中形成，释放到线粒体基质中，而公式图像在复合物III中形成的可以释放到基质或膜间空间，这取决于形成复合物III的位置。
图2。
图2。
线粒体过氧化氢（H2O（运行）2)通量。线粒体中产生的大多数活性氧（ROS）以公式图像来自电子传输链（ETC）（223349）。最近的证据表明，NADPH依赖性氧化酶4（NOX4）可能定位于线粒体，在那里它可能产生过氧化氢和/或公式图像(118). TCA循环酶α-酮戊二酸脱氢酶（α-KGDH）也是一种潜在的公式图像(423). 在线粒体基质中，锰依赖性超氧化物歧化酶（MnSOD）是唯一存在的SOD（236）；它减少了公式图像过氧化氢。线粒体定位的谷胱甘肽过氧化物酶-1（GPx-1）利用谷胱甘苷（还原型谷胱甘酮[GSH]）作为过氧化氢还原为水的共基质（126133）。类似地，线粒体靶向过氧化物酶原（Prx3或Prx5）使用硫氧还蛋白2（Trx2）还原过氧化氢以再生活性部位（66，73）。同样重要的还有谷胱甘肽还原酶（GR）和色氨酸还原酶（TrxR），这两种酶分别用于还原氧化的GSH和Trx（图中未示出）。在膜间空间，人们认为铜/锌依赖性SOD（Cu/ZnSOD）可能在减少公式图像在这个空间和胞质溶胶中，GPx-1和Prx家族成员减少线粒体或其他来源产生和释放的过氧化氢。
图3。
图3。
NADPH和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）在氧化还原稳态中的作用。NADPH的细胞储存对于GSH和Trx的还原再循环至关重要，因为它是酶GR和TrxR的必要辅因子，它们分别恢复这些氧化还原剂的还原池。[通过涉及酶稳定性的不同机制，NADPH对过氧化氢酶的活性也至关重要（166，216）]。如图所示，谷胱甘肽（GSH）对GPxs的活性是必要的，GPxs可减少氢和脂质过氧化物（133），而谷胱甘苷（Grx）则可通过谷胱甘素酶（RS-SG）（209）减少蛋白质混合二硫化物。在某种程度上，Grx也可能减少蛋白质二硫化物（图中未显示），类似于Trx的作用，Trx在调节蛋白质二硫化物，包括过氧化物酶类（Prx）的蛋白质二硫化物中起重要作用。因此，Trx对Prx介导的过氧化氢还原至关重要。在线粒体中，GPx-1和GPx-4调节氢和脂质过氧化物的还原。线粒体定位的GR和Grx2及其细胞质形式有助于GSH/氧化谷胱甘肽（GSSG）的整体氧化还原状态。Prx3和Prx5以及Trx2和TrxR2组成线粒体Trx系统。细胞外和细胞溶质氧化还原电位也可能影响这些抗氧化蛋白的氧化还原状态。
图4。
图4。
硫醇氧化。蛋白质半胱氨酰残基形成大的氧化还原活性硫醇库，其修饰可以调节蛋白质结构和功能（197463464）。以硫代硫酸盐（S）形式存在的蛋白质半胱氨酸（Cys）−)而不是因为S-H可能特别容易修改（图中没有表示）（368）。氧化应激可刺激形成硫酸或二硫键后的可逆修饰。二硫化物可以在分子内、蛋白质之间或蛋白质与低分子量氧化还原活性硫醇（如谷胱甘肽）之间形成。Trx和Grx可能在减少氧化剂刺激（可逆）氧化中发挥作用。过度氧化应激与蛋白质巯基过度氧化为亚硫酸或磺酸有关。这些硫醇氧化状态被认为是不可逆的，但过氧化物酶类的特殊情况除外：硫氧还蛋白专门靶向并还原一些过氧化物酶中的亚硫酸（74）。
图5：。
图5：。
葡萄糖代谢与NADH/NAD+.丙酮酸脱氢酶（PDH）和乳酸脱氢酶（LDH）决定了糖酵解是进行葡萄糖氧化还是形成乳酸。PDH可被脂肪酸氧化（341）、c-jun N末端激酶（JNK）信号传导（480）和低氧介导的PDH激酶上调抑制，与JNK类似，PDH激酶磷酸化并失活（386）。LDH活性取决于乳酸脱氢酶A（LDHA）或乳酸脱氢酶B（LDHB）亚型的表达，它们分别促进乳酸形成或丙酮酸形成。缺乏葡萄糖或其他升高NAD的条件+促进西尔图因（SIRT）脱乙酰酶活性，以刺激呼吸，激活糖酵解基因，并增加脂肪酸氧化（219）（图中未显示）。
图6。
图6。
SIRT1对代谢的调节。SIRT可以通过多种方式影响线粒体功能。SIRT1已被证明调节线粒体生物生成和脂肪酸氧化（62354）。细胞葡萄糖的减少导致细胞内NAD的增加+促进SIRT1脱乙酰酶活性。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅活化因子-1α（PGC-1α）是SIRT1（33）的靶点之一。这种转录辅激活物的去乙酰化促进了生物起源程序（在某种程度上，通过核呼吸因子（图中未示出）增加细胞线粒体含量（150）。此外，在高代谢细胞（如骨骼肌）中，PGC-1α激活增加脂肪酸氧化相关基因的表达，从而增加线粒体呼吸（150）。其他SIRT的激活，如SIRT3，也可能有助于这些途径（图中未显示）。SIRT3以线粒体为靶点，其线粒体蛋白的脱乙酰化可能通过维持长链酰基辅酶A脱氢酶的活性，增加复合物I的活性（6389），并增加脂肪酸的氧化，至少在肝脏中是如此（175）。
图7。
图7。
S-NO靶点和线粒体功能。一氧化氮（NO·)可介导蛋白质S-亚硝化（-S-NO）或激活可溶性鸟苷酸环化酶以培养cGMP介导的激酶功能。蛋白质–S-NO已被证明是对NO的生理和病理生成作出反应·（463）和否·已经证明可以通过几种机制调节线粒体功能。复合物I S-亚硝化与活性降低有关；然而，对于它是否抑制或促进线粒体活性氧生成，存在相互矛盾的结果（57、98、108）。类似地，复合物IV的S-亚硝化被认为可以抑制线粒体呼吸（97474）。一般来说，NO浓度较低·可能部分与抗凋亡机制有关，通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3激活的抑制或抗凋亡药物Bcl-2在其各自的S-亚硝化作用后降解的减少（21424）。一氧化氮可能通过对动力相关蛋白-1（Drp1）的影响，增强神经退行性疾病中的细胞死亡和线粒体断裂，而动力相关蛋白1促进线粒体裂变（86）。然而，对于这些是cGMP-激酶介导的还是-S-NO特异性效应，存在一些争议（45）。此外，在肌肉发生中，NO·对线粒体分裂有相反的影响，通过抑制Drp1介导的分裂，促进线粒体融合成细长的网络（113）。
图8。
图8。
线粒体在生长因子介导的信号传导中的作用。生长因子受体信号促进线粒体活性氧，如果没有活性氧，信号反应就会减弱（169）。线粒体ROS通过磷酸酶的氧化失活，部分激活受体磷酸化（402）并促进细胞内信号传递（114）。图中说明了ROS在Akt信号传导中的作用，线粒体ROS在这一过程中至关重要（269）。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）将膜磷脂酰肌糖醇-4,5-磷酸（PIP2）磷酸化为PIP3（3,4,5-磷酸）。PIP3在膜中的积累将PDH激酶1（PDK1）和Akt募集到膜上，其中PDK1磷酸化Akt（269）。Akt也可能被其他激酶磷酸化，或在一定程度上自我磷酸化。活化的Akt靶向其他细胞蛋白以促进细胞存活，也可能增强线粒体的生物生成。PI3K的作用被脂质磷酸酶磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）拮抗，PTEN使PIP3去磷酸化。PTEN通过氧化还原修饰失活（330）：在过氧化氢存在下，PTEN形成分子内二硫键。PTEN的氧化失活促进生长因子信号传导。类似地，其他磷酸酶的氧化失活，如PTP1B或MAP激酶磷酸酶，对于胰岛素介导的受体激活或其他信号事件下游的基本信号转导是必要的。
图9：。
图9：。
JNK激活和凋亡途径的氧化还原调节。JNK是一种应激激活蛋白激酶（SAPK）（230）。凋亡信号调节激酶1（ASK1）是一种丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶，调节SAPK对氧化刺激的反应。ASK1的氧化还原调节是间接的，是由于与Trx1（365）的蛋白质-蛋白质相互作用。减少Trx1与ASK的关联将ASK保持在非活动状态（141）。Trx1的氧化使其与ASK解离，导致ASK与其他蛋白质结合，包括肿瘤坏死因子受体相关衔接蛋白（TRAFs），其可促进ASK活化（282283）。激活的ASK可以自由靶向JNK，一旦磷酸化，JNK可以促进促凋亡反应。下游核因子的JNK磷酸化可增加促凋亡基因的表达及其线粒体靶点（如p66）的磷酸化shc公司，可以增强线粒体ROS的产生和凋亡原的释放。
图10。
图10。
氧张力、低氧诱导因子-1（HIF-1）激活miR210和线粒体功能。正常O下2张力，HIF-1α通过脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化，其利用O2和α-酮戊二酸（αKG）作为共基质（203）。羟化酶HIF-1α在被von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白（VHL）识别后被靶向泛素化，导致其随后的蛋白酶体降解。缺氧时，O降低2张力抑制PHD活性，使HIF-1α易位到细胞核，与HIF-β结合，后者对氧不敏感2张力，形成转录活性二聚体HIF-1。HIF-1上调葡萄糖转运蛋白-1的基因表达(葡萄糖转运蛋白1),LDHA公司，保时捷德国（PDK）以及促进糖酵解增加的糖酵酵解基因（385386）。HIF-1还转录激活miR210的表达，miR210抑制铁硫（Fe-S）簇组装蛋白亚型ISCU1和ISCU2的翻译（69）。铁硫簇形成的丢失会抑制ETC复合物，包括复合物I和顺乌头酸酶，它们依赖铁硫修复基团发挥功能。铁硫簇形成减少的后果是抑制缺氧时的活性氧，减少氧气消耗，减少呼吸，减少氧化磷酸化（巴斯德效应）（69）。
图11：。
图11：。
活性氧、氧化还原和线粒体。生长因子、营养素、钙2+焊剂、活性氧及其发生器（包括血管紧张素Ⅱ[AII]和一氧化碳[CO]）和NO·以多种方式调节线粒体功能，包括调节呼吸、促进线粒体ROS产生或通过刺激生物或线粒体自噬介质调节细胞线粒体含量。细胞抗氧化剂和解偶联蛋白（UCP）调节细胞对必需和过量ROS的反应。线粒体产生并对这些活性氧作出反应。必需的活性氧可能在正常呼吸过程中产生，也可能是对生长因子信号的反应，生长因子信号刺激线粒体产生活性氧。缺乏这种必需的信号可以改变细胞氧化还原平衡、蛋白质二硫键形成和细胞信号通过可逆硫醇氧化（例如PTEN或DUSP磷酸酶）或其他机制（169、264、464）。像GPx-1这样的抗氧化剂可能会减弱这些反应。必需活性氧也可能在调节线粒体生物发生中发挥作用（350）。AII受体激活是一种可能导致产生过量ROS的刺激。因此，发现AII介导的NOX依赖性ROS刺激可增强ROS的线粒体生成，从而促进线粒体功能障碍（121）。过多的活性氧可导致ETC成员（如复合物I）或TCA循环成员（如乌头糖或α-酮戊二酸）或其他线粒体蛋白质的氧化损伤（4）。过量的活性氧还可以促进诸如p66等蛋白质的线粒体补充shc公司进一步放大活性氧的产生，从而导致细胞死亡（活性氧介导的活性氧生成）（297）。其他线粒体蛋白质，如线粒体STAT3（mSTAT3），似乎通过防止复合物I处的ROS泄漏来保护ETC活性。过量ROS会导致氧化还原失衡、蛋白巯基过度氧化、线粒体脂质氧化和线粒体通透性转换（MPT）。在ROS的某个阈值下，这些变化导致坏死或凋亡。细胞具有多种防止活性氧过量的机制，包括生物生成程序，该程序产生新的线粒体并增加一些抗氧化基因的表达（398），以及有丝分裂，该程序可能针对并清除受损的线粒体（469）。抗氧化剂或UCP的ROS上调也可能调节过多ROS的反应（301），在某些情况下，短暂的MPT可能缓解线粒体应激以防止线粒体功能障碍（123）。
图12：。
图12。
线粒体靶点被活性氧氧化修饰。活性氧可以通过与许多氧化还原敏感靶点反应直接调节线粒体。在这些靶点中，膜脂过氧化（ox-phospholipids）可导致细胞色素c和凋亡诱导因子等凋亡因子的释放，导致随后的凋亡。抗氧化酶，如GPx-4，可以减少氧化膜磷脂，减弱这些凋亡修饰（316340）。TCA循环中的酶，如乌头糖或α-KGDH，易受氧化失活（ox-）的影响（423）。通过TCA循环的流量减少导致NADH生成减少，从而减少电子传递（ETC）和氧化磷酸化。腺嘌呤核苷酸转运体（ANT）的氧化导致分子内二硫键的形成，从而改变转运体摄取ADP的能力（101）。ANT的失活使线粒体对渗透性转变（MPT）敏感，导致线粒体膜（电位）的完整性丧失、线粒体肿胀和细胞死亡。虽然其他ETC复合物也容易受到氧化修饰，但复合物I的氧化与复合物I活性降低和超氧物生成增加有关（120416）。
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