Structural and mechanistic insights into the association of PKCalpha-C2 domain to PtdIns(4,5)P2

doi:10.1073/pnas.0813099106

。2009年4月21日；106(16):6603-7.

doi:10.1073/pnas.0813099106。 Epub 2009年4月3日。

PKCα-C2结构域与PtdIns（4，5）P2结合的结构和机制见解

玛塔·格雷罗·瓦莱罗¹, 克里斯蒂娜·费雷尔·奥尔塔, 乔迪·奎罗·阿迪, 康苏洛·马林·维森特, 伊格纳西奥·菲塔, 胡安·科梅斯·费尔南德斯, 努里亚·威尔达格尔, 塞内娜·科尔巴兰-加西亚

附属机构

PMID： 19346474
预防性维修识别码：项目经理2672498
内政部： 10.1073/pnas.0813099106

PKCalpha-C2结构域与PtdIns（4,5）P2关联的结构和机制研究

玛塔·格雷罗·瓦莱罗等人。美国国家科学院程序。 2009。

。2009年4月21日；106(16):6603-7.

doi:10.1073/pnas.0813099106。 Epub 2009年4月3日。

作者

玛塔·格雷罗·瓦莱罗¹, 克里斯蒂娜·费雷尔·奥尔塔, 乔迪·奎罗·阿迪, 康苏洛·马林·维森特, 伊格纳西奥·菲塔, 胡安·科梅斯·费尔南德斯, 努里亚·维尔达格尔, 塞内娜·科尔巴兰-加西亚

附属

¹西班牙穆尔西亚大学兽医学院生物与生物分子a系，邮编：30100。

PMID： 19346474
预防性维修识别码：项目经理2672498
内政部： 10.1073/第0813099106页

摘要

C2结构域是广泛分布的蛋白质信号基序，在经典PKC中充当Ca（2+）结合模块。然而，其在质膜上靶向过程的分子机制仍不清楚。这里，PKCalpha-C2结构域与Ca（2+）、1,2-二己酰基-sn-甘油-3-[磷酸-L-亚麻酸]（PtdSer）和1,2-二烷基-sn-甘油三-[磷酸肌醇-4,5-二磷酸][PtdIns（4,5）P（2占据链beta3和beta4的凹面。引人注目的是，该结构揭示了PtdIns（4,5）P（2）-C2结构域结合模式，其中芳香残基Tyr-195和Trp-245与肌醇环的磷酸部分建立直接相互作用。消除Tyr-185和Trp-245对PtdIns（4,五）P（二）的识别的突变严重损害了PKCα定位于质膜的能力。值得注意的是，这些残基在拓扑I的C2域中高度保守，并提出了由PtdIns（4,5）P（2）介导的C2域-膜对接的一般机制。

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作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
与PtdIns（4,5）P结合的PKCαC2结构域的结构₂. (A类)PKCαC2-Ca²⁺-铂族锡（4,5）P₂三元络合物。(B类)PKCαC2-Ca²⁺-PS-PtdIns（4,5）P型₂第四纪杂岩。C2分子显示为蓝色。位于钙结合区域尖端的钙离子表示为绿色球体。磷离子和磷脂分子被描绘成棒状。(C类)β3–β4凹槽视图，显示C2域和IP之间的相互作用_三PtdIns（4,5）P的头部组₂C2残留物用蓝色棒状物表示并明确标记。InsP公司_三分子在原子类型代码中以棒状显示。氢键显示为黑色虚线。省略|F类_哦| − |F类_c（c）|电子密度图以绿色显示在InsP周围，轮廓为3.0σ_三分子。

**图2。**
位于多元性簇中的芳香残基对PKCα膜定位的作用。(A类)表达PKCα-EGFP并用100μM ATP刺激的dPC12细胞的共焦图像。左侧和中间帧对应于ATP刺激后的0和60秒。记录300秒后，用2μM离子霉素和100μg/mL DiC8（右框）刺激PC12细胞。(B类)红色箭头表示*R（右）*_最大值并计算HMDT参数；绿色箭头表示t吨_1/2计算了参数。剖面图代表了在分析的单元格中获得的结果(n个= 37). (C类和D类)在与WT蛋白相同的条件下，研究了PKCαY195S/W245A-EGFP突变体A类和B类(n个＝29个细胞）。(E类)PC12细胞转染PKCα-EGFP（第1道）、C2α-ECFP（第2道）、C2-αW245A-ECFP。

**图3。**
PKCα的C2结构域与拓扑I的其他C2结构域的结构重叠。所表示的区域包含与PtdIns（4,5）P直接接触的PKCαC2的所有残基₂（深蓝色）和synaptotagmin I-C2B的比较结构（浅蓝色和标记）中的等效残基(A类和B类)，兔亲和素3A C2A和C2B结构域(C类和D类)和PI3KC2αC2(E类).B类黄色条显示突触蛋白I-C2B中突变的Lys残基（2，35，36）；注意，Lys-311和Lys-326不是与PtdIns（4,5）P相互作用的保守残基的同源物₂在PKCα中，只有synaptotagmin I-C2B中的Lys-327与PKCα的Lys-211同源。

**图4。**
PKCα-C2结构域对接到膜表面。(A类)模型膜对应于具有坐标的POPC分子动力学模拟（蛋白质数据库ID代码popc128a）。代表了一半的膜双层（细棒）。C2域表示为GRASP（33）计算并由PyMol显示的势面(网址：www.pymol.org). 钙²⁺离子显示为绿色球体。2种相互作用磷脂、PtdSer和PtdIns（4,5）P的头部基团₂（粗棒），用作对接模型的参考。(B类)PtdSer和PtdIns（4,5）P特写₂相互作用的表面。

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