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.2007年3月22日;26(13):1840-51。
doi:10.1038/sj.onc.1209992。 Epub 2006年9月25日。

小干扰RNA沉默哺乳动物雷帕霉素信号靶点增强雷帕霉素诱导的恶性胶质瘤细胞自噬

附属公司

小干扰RNA沉默哺乳动物雷帕霉素信号靶点增强雷帕霉素诱导的恶性胶质瘤细胞自噬

一只岩丸等。 癌基因. .

摘要

哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)在调节恶性胶质瘤细胞的增殖中起着重要作用,雷帕霉素类似物等mTOR特异性抑制剂被认为是治疗恶性胶质瘤的很有前景的药物。然而,单用mTOR抑制剂治疗恶性胶质瘤的疗效并不显著,这可能是因为这些药物而不是作为mTOR激酶抑制剂,只干扰mTOR/raptor(mTOR的调节相关蛋白)复合物的功能,因此不会干扰所有mTOR功能。本研究的目的是确定mTOR分子的整体抑制是否增强雷帕霉素对恶性胶质瘤细胞的抗肿瘤作用。我们发现雷帕霉素诱导自噬,而针对自噬相关基因Beclin 1的小干扰RNA(siRNA)对自噬的抑制减弱了雷帕霉素对雷帕霉素敏感肿瘤细胞的细胞毒性,表明自噬是雷帕霉素抗肿瘤作用的主要介质,而不是保护性反应。干扰其激酶活性的mTOR突变体的外源性表达显著增强了雷帕霉素诱导的自噬的发生率。此外,用siRNA沉默mTOR通过刺激自噬增强了雷帕霉素对肿瘤细胞活力的抑制作用。重要的是,mTOR siRNA不仅对PTEN突变的雷帕霉素敏感恶性胶质瘤细胞,而且对野生型PTEN雷帕霉素耐药恶性胶质瘤也对雷帕霉素致敏。这些结果表明,雷帕霉素诱导的自噬是该药物的抗肿瘤作用之一,沉默或抑制mTOR激酶活性可以增强雷帕霉素的疗效。

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