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.2003年9月5日;278(36):33637-44.
doi:10.1074/jbc。M301053200。 Epub 2003年6月14日。

脂多糖和干扰素-γ对信号转导子和转录激活子-1(STAT1)依赖性基因转录的刺激受哺乳动物雷帕霉素靶点的调节

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脂多糖和干扰素-γ对信号转导子和转录激活子-1(STAT1)依赖性基因转录的刺激受哺乳动物雷帕霉素靶点的调节

阿诺德·克里斯托夫等。 生物化学杂志. .
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摘要

雷帕霉素(mTOR)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的哺乳动物靶点调节细胞生长、蛋白质合成和凋亡,以响应营养素和有丝分裂原。作为炎症过程中一氧化氮的重要来源,人诱导型一氧化氮合酶也在调节细胞因子驱动的细胞增殖和凋亡中发挥作用。在肺上皮腺癌(A549)细胞中,研究了mTOR和PI3K在细胞因子和脂多糖(LPS)激活人诱导型一氧化氮合酶转录中的作用。LY294002是一种双重mTOR和PI3K抑制剂,以PI3K非依赖性方式阻断了细胞因子和LPS对人诱导型一氧化氮合酶(hiNOS)启动子的激活和mRNA的诱导。在基因表达分析中,LY294002选择性地阻断了14个LPS/干扰素-γ(IFN-gamma)诱导基因的一个子集的诱导,之前的特征是信号转导子和转录激活子-1(STAT1)依赖性。LY294002,但不是wortmannin,在Ser-727和STAT1活性上抑制LPS/IFN-γ依赖性STAT1磷酸化。与LY294002对mTOR和PI3K的双重抑制相一致,显性负mTOR、抗mTOR小干扰RNA或雷帕霉素均仅在沃特曼存在时抑制STAT1的磷酸化。LPS/IFN-gamma导致形成包含mTOR、STAT1和蛋白激酶Cδ(一种已知的STAT1alpha激酶)的大分子复合物。因此,LPS和IFN-gamma激活PI3K和mTOR通路,这些通路以雷帕霉素不敏感的方式调节促凋亡和促炎症基因的STAT1依赖性转录。

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