General power and sample size calculations for high-dimensional genomic data

Maarten van Iterson; Mark A. van de Wiel; Judith M. Boer; Renée X. de Menezes

doi:10.1515/sagmb-2012-0046

发布人：德古意特出版社 2013年7月17日

高维基因组数据的一般功率和样本量计算

马尔滕·范·伊特森 , 马克·范·德维尔 , 朱迪思·波尔和勒内·德梅内泽斯

来自日记账遗传学和分子生物学中的统计应用

https://doi.org/10.1515/sagmb-2012-0046

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摘要

在设计微阵列或下一代测序实验时，选择适当数量的生物复制品至关重要。通常，差异表达基因的数量及其影响大小很小，重复次数太少将导致检测这些基因的能力不足。另一方面，过多不必要的重复会导致高昂的实验成本。功率和样本量分析可以指导实验人员选择适当数量的生物复制品。最近针对微阵列数据提出了几种功率和样本量分析方法。然而，其中大多数仅限于两组比较，并且需要用户定义的效果大小。在这里，我们提出了一种基于先导数据的功率和样本容量分析方法，该方法可以处理更一般的实验设计，并使用先导数据获得效应大小的估计值。该方法还可以处理χ²分布式测试统计，能够对更广泛的模型进行功率和样本量计算，包括用于RNA-seq数据分析的高维广义线性模型。使用来自几个微阵列和下一代测序实验的模拟和实验数据评估了该方法的性能。此外，我们将我们提出的从试点数据中估计效应大小密度的方法与最近提出的针对两组比较的方法进行了比较。

关键词：效应大小密度;离散反问题;高维广义线性模型;非负共轭梯度算法

通讯作者：荷兰莱顿HB奈梅亨6500号莱顿大学医学中心人类和临床遗传学中心Maarten van Iterson，邮政信箱9101

这项工作是在荷兰基因组倡议/荷兰科学研究组织（NGI/NWO）设立的医疗系统生物学中心（CMSB）内进行的，该中心是荷兰生物信息中心（NBIC）生物范围计划的一部分，由荷兰基因组计划（NGI）的BSIK拨款支持。

利益冲突声明：未申报。

附录A：两个样本的影响大小t吨-测试，F类-检验和似然比统计

这里我们将获得效果大小的表达式θ和样本大小N个在线性或广义线性模型设置中测试假设时。

首先，我们回顾了涉及二分响应变量的线性模型推理的特殊情况：两个样本t吨-测试。考虑两个正态分布随机变量的独立样本的简单情况X（X）_我~N个(μ_X（X）, σ²)和Y（Y）_j个~N个(μ_Y（Y），σ²)，带有我=1, …,N个_x个和j个=1, …,N个_Y（Y）.测试的常用统计数据H（H）₀:μ_x个–μ_Y（Y）=0对H（H）_一:μ_x个–μ_Y（Y）≠0是两个样本t吨-测试统计量

哪里

和

代表各组的样本均值S公司_第页合并样本方差。效应大小定义为平均值之间的标准化差异θ=σ^–1(μ_X（X）–μ_Y（Y）). 如果各组的平均值相同，则影响大小为零(θ=0）并且测试统计数据具有中心学生t吨-分配。A非中心t吨-非中心参数分布δ当效果大小不同于零时出现(θ≠0).

非中心性参数可以写成

哪里N个=N个_X（X）+N个_Y（Y）是总样本量θ吸收了群体比例的效果大小第页_X（X）和第页_Y（Y）中试和后续实验的实验设计被认为是相同的，只是样本大小不同，因此组比例是固定的。

现在我们得出的结果是δ与…成比例N个；两组设计中的样本总数。对于两个样本t吨-测试学生的非中心性参数t吨分布可以表示为

一些小代数表明，平方表达式可以写成

哪里第页_X（X）和第页_Y（Y）表示组中样本的比例X（X）和Y（Y）与样本总数相比。

由此可知

哪里

当涉及多个组时，线性模型的一般假设将导致F类-使用（非）中心进行测试F类-零（替代）假设下的分布。现在我们将明确显示非中心性参数、效应大小和样本大小之间的关系。

考虑线性模型年=X（X）β+ε哪里年_N个×1,X（X）_N个×p,β_第页×1并假设i.i.d.正常误差。我们将重点讨论可以表示为模型参数线性组合的假设，

哪里L（左）_第页×_问表示对比度矩阵和ψ₀是一个问×1适合研究问题的常数向量。通过比较空模型和替代模型的平方和的残差，或通过似然比，可以得出测试统计量。两者都会导致F类-测试统计量

哪里

表示误差方差的估计量σ².测试统计F类分布于H（H）₀作为中心F类-分配F类_问_,_N–p型和，在H（H）_一，作为非中心F类-分配F类_问_,_N–p型(δ)具有非中心性参数

再次假设试点和后续实验的固定设计δ可以表示为总样本量与表示效果大小的部分的乘积δ=θN.

现在，我们提供了一个证据，证明效果大小δ与…成比例N个在多个组中，K（K）-样本设计。写入X（X）=(1^N个,X（X）₁, …,X（X）_K（K）)，其中X（X）_j个的代码j个第th组：

具有n个_j个：组的样本量j个,

和1^问(0^问)表示向量问1的（0的）。然后，X（X）^T型X（X）的列的所有内积的结果X（X），它们是：

和

对于j个≠k个因此，N个可以计算出X（X）^T型X（X）因此也适用于δ:

具有

w个₁₁=1,w个₁_j个=w个_我₁=w个_日本=第页_j个,对于i、 j个>1和w个_ij公司=0，否则为0。

对于广义线性模型设置中的推断，对于替代假设，只有近似分布已知（Self和Mauritsen，1988；Mauritson等人，1992；Shieh，2000）。

考虑独立随机变量Y（Y）_我，我=1, …,N个，遵循属于指数分布族的概率分布。平均响应E类[Y（Y）]=μ通过链接函数链接克线性预测值为μ=克^–1(X（X）ψ）（McCullagh和Nelder，1989）。推断ψ通常基于似然比统计，其中零假设H（H）₀: ψ=ψ₀根据备选方案进行测试H（H）_一: ψ≠ψ₀，带ψa第页×1矢量。此外，我们假设Y（Y）待查。然后在下面H（H）₀似然比统计值大约为χ²-分配第页自由度。Shieh（2000）表明H（H）_一likelihood比率统计大约遵循一个非中心χ²具有第页自由度和非中心性参数

哪里τ表示规范参数，并且τ*它在某些限制条件下的最大似然估计（Self和Mauritsen，1988；Shieh，2000），并且期望是关于协变量分布的。为了简单起见，我们忽略了一个麻烦参数的可能性[这是Shieh（2000）结果的简化]。我们不需要明确地指定协变分布；对我们来说唯一重要的是，这个表达式再次是样本大小乘以一个我们称之为效应大小的因子；δ=θN。

附录B：混合料密度和分布函数的通用公式

这里我们给出了混合密度和分布函数的一般公式。在这些公式中，我们将重点关注非中心性参数，而忽略其他参数，如存在自由度。

B.1对称零分布

测试统计量的对称零分布混合物的累积分布函数如下所示

产品θN表示非中心性参数，其中N个是反映样本大小的参数。测试统计量的对称零分布混合物的概率密度函数如下所示

因为可以用微分交换积分（支配收敛定理），所以方程（21）很容易从方程（20）中导出。F类_秒和（f）_秒即普通人和学生的t吨分布和密度函数。下标秒=0表示零和下的密度或分布函数秒=备选方案下的1。

由于零分布已知，因此可以构造p值混合物的等效累积分布或概率密度函数。对于对称零分布，计算双侧p值，因此基于p值的混合物的累积分布函数变为

p值对称混合的概率密度函数由下式给出

B.2非对称零分布

具有非对称零分布的混合物的累积分布函数如下所示

非对称混合检验统计量的概率密度函数如下所示

对于非对称零分布，计算单侧p值，因此累积分布函数变为

p值非对称混合物的概率密度函数如下所示

附录C：反问题的离散化

通过微分方程（20）的两边，并观察到微分与积分可以互换（根据支配收敛定理，因为两者都是F类_一和（f）_Θ有界和的导数F类_一关于t吨存在）可以导出以下方程

其中积分极限表示θ的支持。从观察到的一组测试统计数据中估计（f）_米属于（f）建造，例如通过在t吨_我对于我=1, …,我此外，总是可以通过求和来近似积分。例如，使用带Δ的中点规则θ=(b条–一)(J型–1）和θ_j个=一+(j个–1)Δθ对于j个=1, …,J、，方程（28）成为方程组

对于我=1, …,我使用矩阵表示法，这个方程组可以简洁地表示为

哪里A类_我_×(J型+1)是具有第一列的矩阵（f）₀(t吨_我)和剩余J型柱（f）_一(t吨_我, θ_j个N个)Δθ对于我=1, …,我和b条_我_×1是包含元素的列向量（f）_米(t吨_我)的我=1, …,我.未知系数的列向量，x个₍_J型₊₁₎_×1，表示

方程（30）看起来像一个普通的回归问题，但不幸的是矩阵A类是病态的，且逆函数不存在。特别是当积分在精细网格上近似时（Δθ小型或J型大），连续两列A类变得几乎相同，A类_ij公司≈A类_ij公司₊₁(（f）_一(t吨_我, θ_j个N个)≈（f）_一(t吨_我, θ_j个N个)+ΔθN))、和A类不是全列秩。在两个或多个协变量高度相关的多元回归模型中也会出现同样的问题。

附录D：对数尺度上AIC和GCV之间的相似性

对数尺度上的GCV与Akaike的信息准则密切相关。AIC由

哪里S公司λ=A类(A类^T型A类+λ²我)^–1A类^T型b条。GCV由下式给出

使用以下身份日志(x个)≤x个–1代表0<x个<1，自0起允许<信托收据(Sλ)≤n个.

Takezawa（2006年，第129页）也描述了这种联系，但推导方式不同：

其中身份1–x个≤e（电子）^–^x个使用。

GCV和Mallow之间存在类似的等效性C类_第页（见Ruppert等人（2003），第5章，第119-120页）。Hastie等人（2001年）也注意到GCV和AIC之间的相似性，但他们使用了近似值1/（1–x个)2≈1+2x个.

附录E：最小二乘问题的解决方案位于Krylov空间

为了证明最小二乘问题的解决方案位于Krylov空间，我们使用了Cayley-Hamilton定理[参见Harville（2008）第575-576页]。凯莱-汉密尔顿定理指出χ_A类(A类)=0，其中χ_A类(t吨)=检测(tλ–A类)是的特征函数A类例如，给定特征值λ₁, …,λ_n个的n个×n个矩阵A类特征函数由下式给出

或

表示为t吨根据凯莱-汉密尔顿定理，我们可以写出A类作为的有限幂和A类:

现在我们可以重写了x个=A类^–1b条或x个=(A类^T型A类)^–1A类^T型b条对于一般情况，当A类不是方形矩阵，使用前面的表达式A类^–1。得到的解决方案是以下各项的线性组合{A类^T型b条, (A类^T型A类)A类^T型b条, …, (A类^T型A类)^k个^–1A类^T型b条}因此位于Krylov空间。

附录F：一些实施细节：

F.1正则化参数的自动选择

L曲线和S曲线是参数化给出的曲线，如

和G公司(λ)见方程式（33）。这些曲线的角点可以通过计算曲率来定位，特别是最大值或最小值可以定位角点。

对于以笛卡尔坐标参数表示的平面曲线γ(t吨)=(x个(t），年(t吨))，曲率为

其中'表示关于的导数t吨Hansen（2010）推导了L曲线曲率的解析表达式，我们以类似的方式推导了S曲线的表达式。一旦自动获得这些表达式，就可以选择正则化参数。

F.2求解离散反问题：非负共轭梯度

我们从R（R Development Core Team，2012）源代码中修改了共轭梯度算法的cgmin C实现，从而可以添加停止规则。代码可从R/BioConductor包装SSPA中获得。

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在线发布：2013年7月17日

印刷出版：2013-08-01