非酒精性脂肪性肝病和非酒精性肝炎的当前和未来治疗方案

摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）迅速被公认为全球慢性肝病的主要病因。^(1–三)在过去二十年中，有大量证据表明，NAFLD在全世界范围内高度流行，并代表一系列疾病，其中一些可能发展为肝硬化和肝细胞癌。^(2–5)大多数NAFLD患者无症状，并且是偶然诊断的。虽然NAFLD的所有亚型都会增加心血管事件和死亡率的风险，但非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD主要的诊断亚型，易使患者发生肝硬化和肝脏相关并发症。^(1–三)

截至2018年，NAFLD或NASH没有批准的药物治疗。⁽⁶⁾然而，大量新兴疗法正在临床试验中进行评估。随着我们对进展型NAFLD（NASH）的基本发病机制的了解增加，几乎可以肯定的是，将考虑新的治疗靶点，并为有进展性肝纤维化风险的NASH患者及其相关临床结果开发新的治疗方案。^(1–8)

在寻求对NAFLD或NASH进行性形式的有效和安全治疗的过程中，必须认识到几个优先事项和挑战。首先，由于NASH是NAFLD的潜在进展形式，它应该成为新治疗方案的目标。此外，肝纤维化的严重程度（即纤维化阶段）可预测NAFLD患者的肝脏相关死亡率，因此，必须优先考虑为严重肝纤维化患者制定治疗方案。^(7–10)除了适当的终点外，重要的是要考虑安慰剂对随机对照试验中治疗的NASH患者组织学的影响。事实上，这种安慰剂效应已经被证明是实质性的。⁽¹¹⁾此外，还观察到NASH甚至NASH相关纤维化的自发消退，这可能与临床试验期间这些受试者的生活方式改变和行为改变有关。⁽¹¹⁾国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所赞助的吡格列酮、维生素E和安慰剂治疗非糖尿病非酒精性脂肪性肝炎（PIVENS）试验中观察到了这种现象的一个例子，在该试验中，安慰剂治疗的受试者体重显著减轻。⁽¹¹⁾事实上，在评估NASH患者的组织学反应时，临床试验中与体重减轻的相互作用可能是一个重要的混淆因素。⁽¹²⁾

在这种情况下，NASH治疗领域的一个重要挑战是就如何准确评估治疗反应达成共识。关于哪一个终点真正代表NAFLD/NASH“硬”结果（肝脏相关发病率和死亡率）的最佳替代品，目前仍在争论中。尽管仍有争议，但纤维化阶段的改善可能是NASH临床试验的最佳终点。尽管组织学NASH的消退确实与纤维化的改善相关，但其组织学评估中固有的可变性可能存在缺陷。除了临床终点外，将经验证的患者报告的门诊纳入NASH的治疗试验也很重要。^(9,13)

在这篇综述中，我们总结了美国肝病研究协会（AASLD）最近主办的NASH趋势会议上提出的当前和未来治疗模式。

NASH临床试验终点的选择

直到最近，NASH的治疗试验主要关注NAFLD活动评分（NAS）定义的脂肪性肝炎的改善。⁽¹⁴⁾除了改善NAS外，脂肪性肝炎组织学证据的确定也被认为是大多数NASH患者临床试验的重要主要终点。⁽¹⁵⁾虽然NAS评分确实提供了有价值的量化评分来评估NASH的各个组织学成分，但评分仍然是主观的。⁽¹⁶⁾NAS组织学成分的观察者间变异性，如气球变性（NASH的一个关键病理特征）一直存在问题。^(14,17)此外，气球样变性作为一种单独的病理特征并不是肝脏相关死亡率的独立预测因素。^(14,17)在这种情况下，终点应该是肝脏相关死亡率的硬结果的替代品。如前所述，现在有越来越多的证据表明，纤维化阶段是死亡率的最佳预测因子，可能是NASH临床相关结果的最佳替代物。^(8,18)

除组织学外，NASH肝硬化患者的其他重要终点包括肝静脉压力梯度的测量。该终点的选择基于以下数据：肝静脉压力梯度值高于某一阈值与肝硬化患者生存率降低相关。⁽¹⁹⁾尽管生存率的改善总是可取的，但考虑到NASH的长期自然病史以及该人群中存在的共病，旨在捕捉该终点的研究很难设计，也不可行。

尽管组织学评估在NASH中的价值毋庸置疑，但肝活检具有侵袭性，不易被患者接受。此外，在临床实践中重复活检以评估肝损伤和组织纤维化的恶化或改善是不可行的。因此，开发和验证非侵入性方法以评估NASH纤维化的阶段并记录其进展和消退的一系列努力接踵而至。必须克服围绕非侵入性定义这些治疗终点的能力的挑战，才能真正推进NAFLD和NASH的治疗领域。

最后，重要的是不仅要包括最能预测死亡率的临床终点，还要包括患者报告的结果，这些结果是患者经验的最佳替代品。在这种情况下，在NASH的临床试验中使用特定疾病的验证工具，如慢性肝病问卷（CLDQ）-NAFLD-NASH将非常重要。⁽¹³⁾

NAFLD中有关减肥和锻炼的数据

生活方式的改变，包括减肥和有组织的锻炼，仍然是NAFLD和NASH患者治疗的基石。⁽²⁰⁾在这种情况下，体重减轻与肝脂肪减少和转氨酶水平改善有关。⁽⁶⁾体重减轻的程度是肝损伤和纤维化组织学改善的决定因素。虽然小幅度的减重（3%至5%体重减轻）可以减少肝脏脂肪变性和相关的代谢参数，但要改善或解决脂肪性肝炎需要更大幅度的减量（至少7%）。^(21,22)

在轻度至中度肥胖的情况下，可以通过限制热量摄入的饮食干预来实现减肥。⁽²¹⁾然而，应该注意的是，只有3%到6%的受试者才能经历长期持续的体重减轻。^(6,21)尽管不同饮食的益处可能因潜在的代谢异常而异，但地中海饮食已被证明在降低全因死亡率、心血管疾病、癌症、肥胖和2型糖尿病方面具有有益作用。⁽²²⁾然而，这些不同饮食对NASH患者的疗效尚未正式评估。然而，饮食中的大量营养成分在降低NAFLD患者肝脂肪方面的作用似乎不如限制热量摄入。^(21,22)

除饮食外，体力活动在NAFLD的发展中也起着重要作用。^(23,24)在这种情况下，大约一半的NAFLD患者处于不活动状态，其中三分之一的患者没有进行任何体育锻炼。⁽²³⁾根据最近的数据，人们越来越认识到锻炼的功效就其本身而言减少肝脏脂肪。因此，运动现在是NAFLD治疗的常规建议。^(25,26)除了改善肝脂肪变性外，运动还可以改善肝酶，改善胰岛素抵抗。⁽²⁷⁾在这种情况下，运动可以改善NAFLD患者的肝脏炎症和肝细胞损伤。事实上，最近对169347名男性和女性进行的一项重复测量肝脏脂肪（用超声波定量）和体力活动的研究表明，在平均5年的随访中，运动与NAFLD的变化之间有着密切的联系。⁽²⁸⁾

虽然运动通常是有益的，但最佳运动剂量可能与NAFLD和NASH患者有关。最近的几项研究试图解决NAFLD受试者的最佳运动剂量（类型、强度和量）问题。一些报告表明，有氧运动剂量或强度对肝脏脂肪减少量没有影响。在这种情况下，似乎只有锻炼的行为才重要。^(24–29)此外，另一项研究表明，有氧运动降低了肝脏脂肪，但没有临床意义上的体重减轻，这表明运动本身是降低肝脏脂肪的一个独立因素。⁽²⁹⁾在这种情况下，当前的建议建议阻力训练应补充有氧运动。事实上，这一建议也与心血管疾病风险调整的运动指南相一致。^(24,29)

总之，饮食和锻炼仍然是NASH患者的一线建议。然而，需要进行更多的临床研究，以更好地了解NASH/NAFLD患者临床和组织学结果的改善程度，并确定体重减轻与运动之间的相互作用。

NASH患者的当前医疗治疗

AASLD指南建议，只有生物制品预防的NASH才应考虑用于医疗。^(25,26)一些药物已经过测试，但没有一种被批准用于治疗NASH。^(30–37)

在这种情况下，格列酮是一类用于治疗NASH的药物。格列他宗上调脂联素，这是一种具有抗分泌和胰岛素敏感性的脂肪因子，可增加脂肪细胞合成和吸收脂肪酸，而不是肝脏和肌肉等器官对脂肪酸的吸收。^(33,34)其中一种药物吡格列酮已被证明在脂肪变性、炎症、肝细胞膨胀、NAS活性评分、NASH消退和改善纤维化方面改善组织学NASH。^(37,38)然而，随着血清丙氨酸转氨酶值的增加和停药后NASH的复发，这些有益作用并没有持续。此外，还存在与使用吡格列酮引起的体重增加有关的其他担忧。⁽³⁷⁾

AASLD NAFLD指南文件的最新版本表明，由于吡格列酮似乎可以改善患有和不患有2型糖尿病的患者的肝脏组织学，因此它可能是一种可行的治疗选择，但只有在对患者的风险和益处进行审查之后。此外，在开始治疗糖尿病患者之前，应考虑进行肝活检以记录组织学证实的NASH。⁽²⁶⁾

维生素E是一种抗氧化剂，通过阻断固有的凋亡途径和防止氧化应激来防止肝脏损伤。⁽³³⁾来自PIVENS试验的数据表明，维生素E在800 IU/天的剂量下可以改善组织学NASH的脂肪变性、炎症、肿胀、NAS和NASH的分辨率。⁽¹¹⁾然而，有人担心长期服用维生素E可能会增加出血性中风的发病率，并增加前列腺癌的风险。⁽³³⁾然而，AASLD指南文件建议，对于患有生物药物预防性非糖尿病性NASH的非糖尿病成年人，每天可以使用800 IU的剂量的维生素E。然而，目前AASLD指南文件不建议使用维生素E治疗糖尿病患者、未经肝活检的NAFLD、NASH肝硬化或隐源性肝硬化的NASH。⁽²⁶⁾维生素E或吡格列酮对全因死亡率和肝脏相关死亡率的有益影响尚未确定。

利拉鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂，在进食后分泌。GLP-1由小肠和近端结肠的L细胞分泌，通过胰岛β细胞刺激胰岛素分泌，减少肝葡萄糖生成，通过延迟胃排空增加饱腹感，并具有心脏保护作用。⁽¹²⁾GLP-1的半衰期不到2分钟，而合成类似物利拉鲁肽的半衰率允许每天单次给药。⁽³⁹⁾在一项第2阶段试验中，每天皮下注射一次1.8 mg利拉鲁肽可消除NASH，同时改善关键代谢风险因素（体重、体重指数、血糖水平和高密度脂蛋白胆固醇），副作用最小（主要是胃肠道，如腹泻）。⁽¹²⁾第三阶段的试验正在等待确认这些初步数据。

大部分NAFLD患者有潜在的代谢风险因素，需要药物治疗。事实上，初步数据表明，当治疗相关的合并症时，可能会有额外的肝脏相关益处。^(37–41)例如，他汀类药物在NAFLD人群中使用是安全的，可以提供治疗血脂异常、改善胰岛素抵抗和降低肝细胞癌风险的有益效果。^(40–42)此外，依泽替米贝似乎对NAFLD患者也安全且可能有益。^(39,43)

总之，尽管对大量药物进行了初步评估，但没有任何单一药物或联合药物对NASH患者有效。在进行中的随机、双盲、安慰剂对照试验的结果可用之前，生活方式的改变和优化代谢风险因素是NASH患者的最佳医疗选择。

NASH患者肥胖治疗的当前手术选择

如前所述，持续减肥对NAFLD有益。在这种情况下，减肥手术可以诱导长期减肥，并降低与糖尿病、心脏病和癌症相关的长期死亡率。^(44,45)在一项随访10年以上的研究中，接受胃旁路术、垂直支撑胃成形术和胃束带术的患者体重分别减轻了25%、16%和14%。⁽⁴⁵⁾此外，减肥手术可以预防心血管事件⁽⁴⁶⁾改善2型糖尿病。^(47,48)

无论进行何种类型的减肥手术，减肥手术后肥胖症都会减少。这是一个需要考虑的重要因素，因为肥胖增加与胰岛素抵抗增加相关，胰岛素抵抗与肝脂肪变性独立相关。事实上，胰岛素抵抗的持续性是术后一年出现NAFLD的独立预测因子，与术后胰岛素抵抗改善的患者相比，严重脂肪变性的可能性显著增加。^(49,50)

初步研究还报道，大约85%-90%的接受减肥手术的患者的NASH得到了缓解。⁽⁵¹⁾最近的一项前瞻性研究分析了82例活检证实的NASH患者的最终队列的连续肝活检结果，结果显示，大约85%的患者在1年后NASH消失，尽管基线轻度疾病患者中NASH消失的比例更高（94%）高于基线中度或重度疾病患者（70%）。⁽⁵²⁾具体而言，减重手术显著降低了NASH的所有组织学成分，包括肝纤维化。⁽⁵²⁾

尽管有这些数据，NASH目前并不是减肥手术的适应症。事实上，NASH患者必须具备美国国立卫生研究院共识会议规定的其他条件才能进行减肥手术。⁽⁵³⁾这一建议在未来可能会改变，因为减重手术似乎可以有效地解决代谢状况，这可能导致NASH的逆转。

NASH患者的肝移植

肝移植（LT）是NASH和晚期肝病的标准治疗选择。目前，NASH导致的肝硬化是美国肝移植的第二大常见适应症，因NASH接受肝移植的患者与因其他病因接受肝移植患者的存活率相似。^(54–57)事实上，NASH患者肝移植后的1年、3年和5年生存率分别为87.6%、82.2%和76.7%，与其他适应症的生存率相当。⁽⁵⁷⁾然而，肝移植术后NASH可能复发或发展从头开始在接受移植的患者中。⁽⁵⁸⁾尽管NASH患者脂肪变性的风险与时间有关，在肝移植后5年接近100%，但发生组织学NASH的风险约为10%-30%，而发生晚期纤维化的风险较低（5年为5%，10年为10%）。^(2,5,7)在多变量分析中，发现非酒精性脂肪性肝病肝移植后复发与肝移植后高甘油三酯血症和高体重指数有关。⁽⁵⁹⁾

NASH患者的LT后护理可能会带来一些挑战。对于有NASH病史的患者，采用最低限度的方法维持免疫抑制是有充分理由的。建议使用钙调神经磷酸酶抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点和抗代谢药的最低有效剂量。皮质类固醇可引起并加重代谢综合征的特征，应在术后早期（即前6个月）避免使用。^(57,60)

此外，对于因NASH或隐源性肝硬化而移植的活检受者的最佳时间，目前还没有明确的数据。相当一部分NASH患者的肝酶正常。瞬态弹性成像（TE）和磁共振弹性成像（MRE）的出现和可用性可能会减少肝活检的需要。⁽⁶¹⁾移植后体重增加几乎无处不在。因为肥胖和代谢综合征的组成部分是移植后结果的重要预测因素，所以体重管理是优化结果的基石，也是阻止移植后代谢综合征发生的一个因素。^(62,63)

总之，接受LT治疗的NASH患者表现良好。然而，这些患者确实存在移植前后的挑战。术前和围手术期管理（包括外科手术）和免疫抑制的最佳方法正在迅速发展，有效的营养、心理和药物治疗药物正在开发中，但尚未被完全接受。

NASH的新兴疗法：非抗纤维化和抗纤维化方案

随着NAFLD/NASH发病机制的新信息不断涌现，多种致病途径（胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、免疫/细胞因子/线粒体功能改变和凋亡）都与NASH的发展和进展有关。⁽⁶⁴⁾因此，正在开发新的治疗模式，以针对其中许多途径。这些治疗方案目前处于不同的发展阶段，目前的大多数研究都是用单一的治疗方式进行的。然而，预计不久将出现多种药物联合治疗NASH的情况。以下将重点介绍针对改善肝脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和纤维化的临床试验中的当前治疗方案。

对NASH已发展到第3阶段的药物之一是obeticholic acid（OCA），它是一种法尼类X受体（FXR）激动剂，其潜在作用包括减少肝脂肪变性、炎症和纤维化，同时增加胰岛素敏感性。在Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid In NASH Treatment（FLINT）2期试验中，OCA与安慰剂相比，没有纤维化恶化，接受OCA的患者的NAS下降了≥2分。尽管有一些证据表明血脂异常恶化，但他汀类药物的联合使用使参与者的低密度脂蛋白谱改善至基线水平或以下^.(65)

目前正在对无肝硬化的NASH患者（2期和3期）进行OCA的3期临床试验（随机全球3期研究，评估肥胖酸治疗对NASH纤维化的影响[再生；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/｛“type”：“临床试验”，“attrs”：｛“text”：“NCT02548351”，“term_id”：“NCT02548351”｝｝NCT02548351号]). 该研究的主要终点是在不恶化NASH的情况下改善纤维化，或者在不恶化纤维化的情况下解决NASH。正在监测一些次要终点和长期结果，以评估疗效和安全性。

第三阶段临床试验中的另一种药物是埃拉非布拉诺，一种双受体过氧化物酶体增殖物激活的α/δ（PPAR）α/δ)激动剂。Elabibranor在GOLDEN研究2b试验中进行了研究，并将其效果与安慰剂进行了比较。⁽³⁵⁾尽管GOLDEN试验存在一些方法学上的局限性，但一年120毫克/天的依拉非布拉诺似乎可以诱导NASH缓解，而不会导致纤维化恶化。Elabibranor也具有良好的耐受性，改善了患者的心脏代谢风险状况。然而，当停药后，患者的肌酐水平确实出现了上升。⁽³⁵⁾正在进行的埃拉非布拉诺3期临床试验（RESOLVE-IT）已确定该研究的主要终点为NASH的缓解而不恶化纤维化。该研究还跟踪了长期结果，如全因死亡率、肝硬化和肝脏相关临床结果。

另一种已进入第三阶段临床试验的药物是塞隆司替布（SEL）。SEL是凋亡信号调节激酶-1（ASK-1）的抑制剂，其使用可改善NASH动物模型的炎症和纤维化。最近的一项第2阶段临床试验评估了在NASH 2或3期纤维化患者中使用或不使用西图珠单抗的塞隆司替布的安全性和疗效。⁽⁶⁶⁾该研究的主要终点是改善纤维化而不恶化NASH。对其他一些次要终点进行了评估。该研究表明，组织学显著改善，一些次要终点也有所改善。⁽⁶⁶⁾然而，根据最近证明其缺乏疗效的数据，西图珠单抗被认为具有安慰剂效应。根据这些数据，已经启动了第3阶段临床试验，目前正在招募NASH和晚期纤维化（STELLAR-3和−4）患者。该试验包括对患有3期和4期NASH的受试者进行48周的selonsertib试验；主要终点是纤维化阶段减少≥1分，而无NASH气球或炎症恶化。该研究的5年结果是肝硬化（STELLAR-3）和肝失代偿、肝细胞癌、移植或死亡（STELLA R-3和24）的进展减少。⁽⁶⁷⁾

除了这些3期临床试验外，一些早期试验正在进行中(表1). 其中包括使用GLP-1类似物信号肽进行的第2阶段临床试验，该试验显示了良好的结果。⁽¹²⁾此外，另一项治疗NASH的试验侧重于酰基辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂，ACC是一种抑制NASH的速率从头开始脂肪生成。在一项非常小的开放标记研究中，ACC抑制剂显示丙氨酸转氨酶、弹性测定和MRI PDFF肝脂肪定量降低。⁽⁶⁸⁾

尽管在NASH治疗领域有着巨大的热情和活动，但还没有一种NASH治疗方法获得美国食品和药物管理局的批准。然而，几乎可以肯定的是，我们对NASH的治疗选择在不久的将来可能会扩大。

还有一些药物正在研发中，旨在破坏NASH患者的纤维化发展。这是一个需要大量治疗的领域，因为纤维化是NASH患者死亡率的最强预测因子^.(18,69)

目前，所有正在进行的抗纤维化药物2B期或3期临床试验都需要肝活检来量化治疗前后的纤维化程度。如前所述，这一要求对临床试验设计施加了限制，包括活检的侵入性，这限制了在试验的中间时间点接触组织。此外，尽管活检信息丰富，但NASH纤维化分期系统可能无法普遍准确地预测预后，尽管使用形态计量学定量评估纤维化可能会提高其在NASH中的预测性能^.(70)

此外，即使肝硬化已经确立，胶原蛋白仍在继续积累，但标准的病理评分系统无法检测到这种增加，而胶原蛋白的形态计量学评估可能更准确。⁽⁷¹⁾虽然丙型肝炎病毒已经很好地验证了纤维化进展的决定因素，但NASH的类似预测模型尚未验证。^(72–74)这可能是由于NASH的多因素性质，以及在所有具有组织学和临床NASH表型的患者中，不同致病驱动因素缺乏相同的贡献。^(72–74)

由于基础NASH的复杂性和多因素性，人们不同寻常地广泛致力于单独或组合关注多个目标。除前面讨论的抗纤维化治疗（FXR激动剂、PPAR激动剂和ASK1抑制剂）外，还包括拮抗剂的组合，如CCR2/CCR5趋化因子受体、半乳糖凝集素拮抗剂和星状细胞中减少热休克蛋白表达的小干扰RNA靶点。⁽⁷⁶⁾cenicriviroc是一种CCR2/CCR5趋化因子受体阻滞剂，其目的是介导导致炎症和纤维化的相互作用。在一项为期2年的2b期多国、随机、双盲、安慰剂对照研究中，289名成年人使用cenicriviroc治疗NASH，研究第1年的结果表明，接受cenicriveroc治疗的受试者的纤维化得到改善，NASH没有恶化。安全状况也令人鼓舞；仅有2级以上、发生频率>2%的药物相关治疗引起的不良事件为疲劳（2.8%）和腹泻（2.1%）。⁽⁷⁷⁾第三阶段，一项关于cenicriviroc治疗NASH纤维化（AURORA）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究目前正在进行中。主要结果是在不恶化NASH的情况下改善纤维化。还有其他一些次要结果。⁽⁷⁷⁾

还有更多的化合物正在动物模型中进行评估，以逆转现有的纤维化。如果这些药物中的任何一种在临床试验中证明有效，它很可能会在现场产生催化作用。抗病毒试验的一个令人兴奋的观察结果是，人们认识到，治愈丙型肝炎病毒或抑制乙型肝炎病毒通常可以逆转几十年前难以想象的肝硬化。⁽⁷⁶⁾揭示和开发肝脏天生降解这些疾病中瘢痕组织的机制，可能会产生新的治疗方法，从而改变包括NASH在内的慢性纤维化肝病患者的前景。

结论

尽管在了解NAFLD和NASH的流行病学方面取得了许多进展，但目前NAFLD/NASH唯一可用的治疗方法是减肥。NASH领域的一个重要挑战是缺乏一个可靠的非侵入性NASH终点，该终点可以准确地替代死亡率的硬结果。在这种情况下，对于NASH临床试验的合适终点仍存在很多争议。尽管组织学评估是目前应用最广泛的方法，但它是一种次优的侵入性方法。然而，NASH的缓解和/或纤维化的改善是目前公认的终点。

在这种情况下，有新出现的NASH治疗方法，包括非抗纤维化和抗纤维化方案。最近的临床试验将NASH和纤维化作为最合适的治疗方案。尽管大多数临床试验侧重于单一疗法，但针对NASH不同致病途径的不同药物组合可能更合适。人们对肝脏疾病的这一领域充满了热情和兴趣，一种潜在的有效治疗方法即将出现。

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