Efficient Bayesian mixed-model analysis increases association power in large cohorts

doi:10.1038/ng.3190

。2015年3月；47(3):284-90.

doi:10.1038/ng.3190。 Epub 2015年2月2日。

高效的贝叶斯混合模型分析提高了大规模队列中的关联能力

附属公司

¹1] 哈佛T.H.Chan公共卫生学院流行病学系，美国马萨诸塞州波士顿[2]，哈佛大学博德学院和麻省理工学院医学和人口遗传学项目，美国马萨诸塞州剑桥。
²1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛T.H.Chan公共卫生学院流行病学系[2]美国马萨诸塞诸塞州剑桥麻省理工学院数学系[3]美国马萨诸诸塞州坎布里奇计算机科学和人工智能实验室。
³1] 美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所医学和人口遗传学项目。[2]美国马萨诸塞诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院分析和转化遗传学部。
⁴美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院数学系。
⁵1] 美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所医学和群体遗传学项目[2]美国马萨诸塞州波士顿市波士顿儿童医院内分泌科。
⁶美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院预防医学科。
⁷1] 美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院数学系[2]美国马萨诸塞诸塞州坎布里奇市计算机科学和人工智能实验室。
⁸美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所医学和人口遗传学项目。
⁹1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛T.H.Chan公共卫生学院流行病学系[2]美国马萨诸塞诸塞州剑桥哈佛大学博德研究所和麻省理工学院医学和人口遗传学项目[3]美国马萨诸诸塞州波斯顿哈佛T.H Chan公共健康学院生物统计系。

PMID： 25642633
预防性维修识别码：项目经理4342297
内政部： 10.1038/ng.3190

高效的贝叶斯混合模型分析提高了大规模队列中的关联能力

波鲁洛等。自然基因。 2015年3月。

。2015年3月；47(3):284-90.

doi:10.1038/ng.3190。 Epub 2015年2月2日。

附属公司

¹1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛T.H.Chan公共卫生学院流行病学系[2]美国哈佛大学博大学院和麻省理工学院医学和人口遗传学项目。
²1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛T.H.Chan公共卫生学院流行病学系[2]美国马萨诸塞诸塞州剑桥麻省理工学院数学系[3]美国马萨诸诸塞州坎布里奇计算机科学和人工智能实验室。
³1] 美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所医学和群体遗传学项目[2]美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞州总医院分析和转化遗传学单元。
⁴美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院数学系。
⁵1] 美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所医学和人口遗传学项目[2]美国马萨诸塞诸塞州波士顿儿童医院内分泌科。
⁶美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院预防医学科。
⁷1] 美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院数学系[2]美国马萨诸塞诸塞州坎布里奇市计算机科学和人工智能实验室。
⁸美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所医学和人口遗传学项目。
⁹1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛T.H.Chan公共卫生学院流行病学系[2]美国马萨诸塞诸塞州剑桥哈佛大学博德研究所和麻省理工学院医学和人口遗传学项目[3]美国马萨诸诸塞州波斯顿哈佛T.H Chan公共健康学院生物统计系。

PMID： 25642633
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摘要

线性混合模型是一种强大的统计工具，用于识别遗传关联并避免混淆。然而，现有方法在大规模队列中计算困难，可能无法优化功率。所有现有的方法都需要时间成本O（MN（2））（其中N是样本数，M是SNP数），并隐式假设效应大小正态分布的无限小遗传结构，这可能会限制功率。在这里，我们提出了一种更有效的混合模型关联方法，BOLT-LMM，它只需要少量的O（MN）时间迭代，并通过在标记效应大小之前通过贝叶斯混合建模更真实、非有限的遗传结构来增加功率。我们将BOLT-LMM应用于来自女性基因组健康研究（WGHS）的23294个样本中的9个定量性状，并观察到功率显著增加，这与模拟一致。理论和模拟表明，随着队列规模的增加，功率增加，使得BOLT-LMM对大规模队列的全基因组关联研究具有吸引力。

PubMed免责声明

数字

**图1。混合模型关联方法的计算性能**
对数长度图(一)运行时间和(b条)记忆作为样本大小的函数(N个). 曲线斜率对应于幂律缩放指数N个对模拟数据集进行基准测试，其中每个样本都是从WTCCC2数据集中的2个随机“父母”中生成的基因型数据的马赛克(N个=15,633,*M（M）*=360K），表型用*M（M）*_{因果关系的}=5000名SNP解释小时²_{因果关系的}=0.2的表型方差。报告的运行时间是使用2.27 GHz Intel Xeon L5640处理器的一个内核的五次相同运行的中位数。我们注意到，运行时间比较可能会随着计算环境的变化而变化一个小的常数因子。FaST-LMM-Select（分别是GCTA-LOCO、EMMAX）内存使用超过96GBN个=15K（分别为30K和60K）。GEMMA在处遇到运行时错误（分段错误）N个=30公里。软件版本：FaST LMM Select v2.07；GCTA-LOCO，v1.24；EMMAX，v20120210；GEMMA，v0.94。数值数据见补充表1。

**图2。BOLT-LMM增加了在仿真中检测关联的能力**
平均值χ²标准化效应下SNP作为(一)因果SNP的数量(b条)由因果SNP解释的方差比例(**c（c）**)样本数量。模拟使用WTCCC2数据集中的真实基因型(N个=15,633,*M（M）*=360K）和模拟表型，其中特定数量的因果SNPs解释了特定比例的表型变异，另外60个标准化效应SNPs解释了额外2%的变异。误差条，s.e.m.，100个模拟。我们在前5次模拟中验证了BOLT-LMM-inf和GCTA-LOCO统计数据几乎相同（补充表7）。补充表2中提供了数值数据。

**图3。BOLT-LMM增强了检测WGHS表型关联的能力**
我们使用10个主成分、标准（无穷小）混合模型分析和BOLT-LMM高斯混合模型分析来比较线性回归的功率（使用两个大致等效的指标测量）。**（a）**χ增加百分比²使用混合模型方法对已知基因座的统计与主成分分析：χ和比率²统计最高LD的类型SNP和已发表的相关SNP。**（b）**预测*R（右）*²5倍交叉验证的值：依次省略每个倍，通过同时拟合所有SNP效应（对于混合模型方法）或使用训练倍估计协变量效应（对于PCA）来计算预测。（注意，BOLT-LMM-inf在这里等价于BLUP预测。）我们在中显示了PCA（b）因为PC解释的少量差异（由于人口分层）提供了一个基线，可以转换预测*R（右）*²与PC协变量的混合模型关联与回归的功率增益。也就是说，关联能力和预测准确性之间的对应关系是**（a）**大致对应于**（b）**和类似的蓝色条（在线方法）。错误栏，折弯s.e.超过**（a）**已知位点（补充表8）；**（b）**5个交叉验证折叠。数值数据见补充表9。

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1. Kang HM等。用于解释全基因组关联研究中样本结构的方差分量模型。自然遗传学。2010;42:348–354.-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Yang J，等。使用常见SNP对复杂性状的遗传变异进行基因组划分。自然遗传学。2011;43:519–525.-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] Kang HM等。模型生物关联映射中种群结构的有效控制。遗传学。2008;178:1709–1723.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Kang HM等。模型生物关联映射中种群结构的有效控制。遗传学。2008;178:1709–1723.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Kang HM等。用于解释全基因组关联研究中样本结构的方差分量模型。自然遗传学。2010;42:348–354.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Kang HM等。用于解释全基因组关联研究中样本结构的方差分量模型。自然遗传学。2010;42:348–354.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Zhang Z等。适用于全基因组关联研究的混合线性模型方法。自然遗传学。2010;42:355–360.-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Lippert C等人，全基因组关联研究的FaST线性混合模型。自然方法。2011;8:833–835.-公共医学

[10] Lippert C等人，全基因组关联研究的FaST线性混合模型。自然方法。2011;8:833–835.-公共医学

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