临床科学（伦敦）。作者手稿；PMC 2019年8月20日提供。
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美国国立卫生研究院：NIHMS1034211美国国家卫生研究院
“小血管、痴呆和慢性病——分子机制和病理生理学”
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,、和
汤姆·范·阿格特梅尔
格拉斯哥大学心血管与医学研究所
菲利普·M·巴斯
诺丁汉大学临床神经科学部中风试验室
M.Zameel Cader先生
牛津大学纳菲尔德临床神经科学系
Roxana O Carare公司
南安普顿大学医学院
约翰·戴维斯
阿尔茨海默病研究英国牛津大学药物发现研究所
乔齐恩·戈恩（Jozien Goense）
格拉斯哥大学神经科学与心理学研究所
阿提克斯·海恩斯沃斯
伦敦圣乔治大学分子与临床科学研究所
安娜·朱特尔
《脑血管疾病的遗传学和发病机制》，INSERM，巴黎第七大学，法国巴黎。
安迪·洛克哈特
GSK（目前为Heptares Therapeutics）
麦克雷（Mhairi Macrae）
格拉斯哥大学神经科学与心理学研究所
克里斯·麦克凯比
格拉斯哥大学神经科学与心理学研究所
巴里·麦克尔
爱丁堡大学英国痴呆症研究所罗斯林研究所和研发SVS
梅肯·内德加德
罗切斯特大学医学中心和哥本哈根大学基础和转化神经科学中心。
迈克尔·奥沙利文
澳大利亚布里斯班神经科学和昆士兰大脑研究所马特中心
里克什·拉贾尼
《脑血管疾病的遗传学和发病机制》，INSERM，巴黎第七大学，法国巴黎。
肯尼思·史密斯
伦敦大学学院神经病学研究所神经炎症科
- 补充资料
1
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简介
脑小血管病（SVD）是一项重大的健康挑战。由于缺乏对治疗靶点的机制性理解和识别，治疗方法仍然有限。相关的动物模型可以为疾病机制的基础科学研究和潜在治疗的临床前研究提供基石，但迫切需要改善临床前研究和患者治疗之间存在的现有转化差距。英国医学研究委员会痴呆平台（MRC DPUK）血管实验医学主题确定，对动物模型的最新发展及其对理解脑微血管疾病的贡献进行综合评估，将减少翻译差距。为此，2017年1月下旬，与MRC DPUK联合在苏格兰格拉斯哥英国心脏基金会卓越研究中心举行了为期两天的研讨会，汇集了脑血管疾病、痴呆症和心血管生物学多个学科的专家，重点介绍了这些领域的最新进展，探索协同效应和发展空间。有来自英国和国际研究人员的报告，特别关注脑微血管疾病和痴呆的动物模型，考虑到血管生物学、神经胶质-血管耦合、血脑屏障功能、神经炎症、脑引流途径以及方法学和翻译挑战。本概述概述了研讨会参与者强调的差距和机遇的关键会谈和讨论小组的成果（参见用于会议的总体组织，包括讨论的关键主题）。其他相关文章发表在《临床科学》特别版(http://www.portlandpresspublishing.com/cc/small-vessels).
与脑血管疾病相关的机制。脑血管疾病和VCI相关机制概述。研讨会强调了这些机制，并在案文中作了更详细的描述。一般来说，在风险因素的下游，会出现一系列关键事件，其中一些可能被视为主要事件（如内皮细胞变化、炎症、氧化应激），也可能是双向的，导致认知障碍。（缩写：BBB、血脑屏障、MMP、基质金属蛋白酶）
脑血管病：临床背景
在全球每年约1700万例中风中，20-25%是由小血管疾病（SVD）引起的。此外，在全球每年3500-4200万新发痴呆症病例中，无症状SVD的巨大负担占45%。SVD很难研究，小血管中风在中风研究中被忽视，血管原因在痴呆研究中被忽略。人类病理学通常反映了疾病的晚期阶段，但几乎没有相关的实验模型[1,2]因此，治疗是经验性的，可能是次优的。神经成像上的单个SVD特征现在已经用标准化术语进行了详细描述[三]. 这些包括急性（近期）皮质下小梗死和临床隐匿性特征（腔隙、白质高信号（WMH）、微出血、血管周围间隙、微梗死和脑萎缩），以及许多出血性中风。从早期神经病理学研究开始，SVD一直是与血管认知障碍（VCI）最密切相关的血管病变[4]，最近对捐赠脑组织进行的大规模队列研究一致证实了一项观察结果，表明神经病理学SVD与认知障碍相关[5]
SVD特征与年龄和几种血管危险因素（高血压、吸烟、糖尿病、高胆固醇血症）有关，但血管危险因素只解释了一小部分差异[6]留下很大一部分无法解释。潜在的病理生理机制包括血管硬化、血脑屏障衰竭、病前白质完整性较差[7,8]脑血流量减少的横断面相关性[9,10]以及几个潜在的遗传因素[11].
减少SVD的进展需要质疑传统智慧。首先，SVD对大脑的影响是弥散的，并且比以前所了解的更具动态性[12,13]. 皮层下病变有远期影响；病变可以无声出现或引起症状，也可以完全消失、空洞化或形成WMH[14]. WMH、腔隙和微出血可能增加，但也会减少[15,16]这表明这些损伤并不只是永久性脑损伤。血管周围间隙对脑间质液体引流和废物清除至关重要[17].它们是炎症和淀粉样蛋白积聚的部位，与阿尔茨海默病有关。SVD涉及的其他细胞类型和结构不仅包括血管内皮细胞和平滑肌细胞，还包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、周细胞、基质蛋白等。最后，来自人类和实验模型的数据（见下文）表明，在一定程度上存在SVD漏洞[18]解释为什么某些人的血管危险因素暴露比其他人更具破坏性。
脑血管病：啮齿动物模型
虽然没有一个模型能够捕捉SVD和VCI的复杂性，但已经研究了不同的动物模型，其中包括许多假设的原因（例如SVD）；大动脉疾病继发的低氧低灌注损伤；或遗传影响（参见最近的综述[2]和以往的系统回顾[19]).
一个被广泛研究的模型是自发性高血压易发性卒中（SHRSP）大鼠，它发展为恶性高血压。据报道，该模型表现出SVD样特征，包括白质改变、脂肪透明质变性和纤维蛋白样坏死[20,21]. 内皮细胞和最早测量到的髓磷脂变化也被证明早于高血压[22]. 高血压发病前的基因和蛋白表达分析强调了与SVD相关的几个基因和蛋白以及可能导致这些变化的途径（例如基质和血管完整性、炎症），并提示SHRSP有潜在的SVD样病理发展倾向，这种病理后来因高血压而加剧[23]. 然而，这些发现各不相同，其他发现未能确定在没有中风的情况下老年SHRSP的白质损伤[24]以及其他高血压模型，如可诱导的转基因模型[25]. 其他因素，如添加食盐、低灌注和高脂肪饮食已被证明会加重SHRSP的白质病理学[26]类似于加速人类SVD的这些因素。
高血压的替代模型已经开发出来，包括血管紧张素（ANG）的作用。啮齿动物体内低剂量的血管紧张素II（ANGII）会导致血压缓慢升高，这会在高血压发病前和无SVD样改变时损害神经胶质血管（NGVU）耦合和内皮反应[27]. 最近，同时服用ANGII和L-NAME（NG-硝基-L-精氨酸甲酯）导致血压慢性升高，并产生早期SVD-like特征[gov]28]. 该模型报告了与人类SVD相关的关键特征，包括脑血管壁肥大、NGVU结构损伤、海马萎缩、血脑屏障（BBB）损伤以及偶尔的微出血和微出血。
为了研究血管功能不全在VCI病理生理学中的核心机制，建立了脑灌注不足模型[29]. 这些模型经过多年的改进，可以诱导低灌注，同时避免血液流量严重减少，从而导致立即缺血。最近的模型涉及颈总动脉狭窄，应用微线圈后，颈总动脉立即限制前脑血流[30]或使用收缩器装置逐渐限制血液流动[31]. 这些模型已经通过认知行为测量进行了广泛的研究，这些行为测量显示空间工作记忆中的特定损伤，让人想起VCI中被破坏的额叶皮层回路[29,32]. 在这些模型中，灌注减少被认为会导致缓慢发展的弥漫性白质病变，可以使用免疫组织化学和体内磁共振成像（MRI）等多种方法进行检测。白质中的氧含量降低到缺氧水平，这被认为是随后病理变化的主要驱动因素[29]. 这些模型已被广泛研究，以了解低灌注诱导的白质改变的病理生理学，这些白质改变通常伴有炎症指标。使用微线圈在小鼠体内诱发的颈动脉狭窄也被证明会导致微血管结构的显著变化、血脑屏障的破坏、胶质血管损伤以及与人类SVD相关的微梗死/微出血[33]. 这些研究主要在C57Bl/6J小鼠中进行，这些小鼠通过Willis环的侧支循环较差，应用微弹簧圈/收缩剂会降低脑灌注。然而，对血管僵硬/搏动性和脑脊液（CSF）引流的其他影响，尽管定义不明确，也可能与病理有关。在一项对人类的纵向研究中，颈动脉狭窄与WMH或认知功能下降之间没有直接联系，相反与血管僵硬之间没有联系[34].
值得注意的是，这些颈动脉狭窄和高血压模型通常缺乏SVD的明显白质病变（WML）特征。然而，WML在病理学上难以检测，可能需要结合不同的风险因素才能产生WML。如上所述，在SHRSP模型中研究了低灌注和饮食的影响[26]与个别因素相比，这加剧了白质变化，并促成了明显的WML。共病模型可以更准确地反映临床SVD，并被视为测试治疗干预的基础。
许多不同的小鼠模型表达与家族性SVD相关的高度渗透性基因突变(槽口3,COL4A1、COL4A2、HTRA1)对与这些基因突变相关的因果途径提供了重要见解。有趣的是，对这些模型的研究表明，这些不同的基因突变可能导致共同的收敛途径，包括细胞外基质（ECM）功能的损害[35]. 进一步的全基因组关联研究（GWAS）显示与家族性SVD相关的常见变异，如COL4A1/4A2也是常见散发性SVD的危险因素[36]. 因此，一种新的观点认为，这些模型可能有助于探索机制，这些机制不仅对罕见的单基因型SVD很重要，而且对更常见的散发型SVD也很重要，为潜在的治疗干预开辟了途径。
血管和阿尔茨海默病病理学似乎协同作用，促进神经退化和认知损伤[37]. 此外，脑微血管疾病、心血管疾病和阿尔茨海默病的风险因素之间有相当大的重叠，但这些领域之间的协同作用到目前为止还没有在模型中进行探索。动物模型可以为梳理分子间的相互作用提供强有力的基础。淀粉样蛋白被认为是AD病理生理学的关键驱动因素，因此大多数工作都集中在大脑中积累淀粉样蛋白的模型上。啮齿动物不会自然产生和沉积淀粉样蛋白，但已经开发出转基因小鼠，其携带与家族型AD（TgAPP）相关的人类淀粉样蛋白前体蛋白突变，并导致淀粉样蛋白的年龄依赖性积累。对这些TgAPP模型的研究表明，在淀粉样蛋白沉积开始之前发生了显著的脑血管功能障碍，这与AD患者的血管反应性受损和CBF降低相一致[37]. 目前正在探索TgAPP模型，以研究高血压和高脂饮食等危险因素的相互作用，这些因素通常会加剧脑血管功能障碍和淀粉样病变的进展[37,38].
在各种模型中，血管血流动力学和NGVU耦合均受损[参见28]与NGVU和支持ECM内的细胞间通信和信令故障有关。虽然动物模型在完全重现人类SVD方面的能力有限，但它们仍然适用于梳理人类研究中无法解决的特定问题，并确定分子靶点。
脑血管病的相关机制
a） 内皮相关机制
脑微血管疾病的确切分子和细胞机制尚不清楚，但内皮功能障碍似乎尤为重要。大脑内皮细胞调节血管张力和血流，防止血栓形成、炎症和纤维化，控制血脑屏障的交换，调节先天免疫并影响淀粉样肽的清除[39,40]. 此外，微血管内皮细胞是脑血管系统特有的，通过保护自身免受气压创伤的调节机制，在血脑功能和神经保护中起关键作用。脑血管自身调节功能障碍的后果包括毛细血管结构损伤、微血管稀少、血脑屏障过度破坏、神经炎症、神经变性和脑出血易感性增加。实验和临床都证明了自我调节受损与下游微血管损伤之间的联系。
内皮细胞（EC）信号传递是通过大量内皮细胞衍生血管活性物质的产生介导的，包括一氧化氮（NO）、内皮衍生超极化因子（EDHF）、内皮派生舒张因子（EDRF）、类花生酸介质（EET、HETE）、前列腺素和内皮素-1（ET-1）[41,42]. 内皮衍生NO不仅是一种有效的血管扩张剂，还抑制血小板聚集炎症、凋亡、纤维化和血管平滑肌细胞增殖，并调节线粒体功能、神经元代谢和突触传递[43]. 脑血管内皮细胞具有活性氧（ROS）生成酶，如NADPH氧化酶（Nox）和线粒体氧化酶，它们产生超氧物和过氧化氢，在氧化还原信号和内皮功能中起重要作用[44,45]. 由于内皮细胞与血流直接接触，它“感知”血流动力学变化，并通过产生内皮细胞衍生因子（如NO、EDRF和前列环素）进行相应适应，以诱导血管舒张并防止血管损伤，或通过ET-1和20-羟基二十碳四烯酸促进血管收缩。在毛细血管水平上，内皮细胞通过星形胶质细胞与神经元直接接触，因此，血管和神经细胞之间通过NGVU耦合存在“串话”，这对调节神经活动和大脑功能很重要[46].
衰老、心血管疾病和缺血/缺氧与影响微血管功能的内皮损伤、区域血流的即时调节和神经功能有关[47]. 涉及的分子机制包括微血管eNOS衍生NO生成减少，从而导致脑血管、神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和血管生成功能下降。线粒体损伤、花生四烯酸代谢物的产生和氧化应激的增加也很重要。微血管内皮细胞中NO生物利用度降低会增加淀粉样前体蛋白（AβPP）和β位点AβPP裂解酶1（BACE-1）的表达以及Aβ的形成，这表明内皮功能障碍在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中起作用[48,49]. 此外，NO生成的长期减少和促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、干扰素γ）的增加增加了内皮通透性、促炎细胞的迁移和血脑屏障功能障碍，促进了神经炎症和神经退行性过程[50,51].
脑微血管中ROS生成增加主要是由于Noxs（尤其是Nox2和Nox4）的过度激活[52–54]但也会破坏线粒体呼吸链氧化酶，降低抗氧化能力，降低核因子红细胞2相关因子2（Nrf-2）活性，解偶联eNOS，以及增加内源性NOS抑制剂不对称二甲基精氨酸（ADMA）的水平[55,56]. 血管氧化应激、内皮细胞阳离子通道的激活，如瞬时受体电位（TRP）美拉司他丁2[57]和TRP香草醛4阳离子通道[58]钙和氧化还原敏感信号通路的诱导促进脂质、蛋白质和DNA的氧化修饰，导致内皮细胞、周细胞和神经细胞损伤[59]. 抗氧化超氧化物歧化酶-1的过度表达可挽救与神经变性相关的脑内皮功能障碍[60]而白藜芦醇治疗可改善老年小鼠的脑微血管内皮功能，降低Nox活性并挽救NVGU偶联[61].
因此，脑微血管功能障碍的内皮介导机制涉及复杂的因子和系统网络。调节脑血流、血脑功能和微血管内皮的分子和细胞元素之间存在重要的相互作用。这些相互联系的干扰会促进脑灌注不足、血脑屏障损伤和内皮功能障碍，从而导致神经退行性变和认知功能下降和血管性痴呆的临床表现。迄今为止，仍没有针对微血管内皮的治疗方法，因此这些患者的管理仍处于次优状态。
b） 白质、炎症和缺氧
中枢神经系统白质脱髓鞘病变是小血管病（SVD）和多发性硬化（MS）的常见特征。MS的研究比SVD更为详细，这增加了从MS中获得的知识可能有助于理解SVD中的脱髓鞘。根据病变发展过程中的形态学特征，脱髓鞘多发性硬化病变可分为四种类型[62]. 两种类型，模式I和II，具有与自身免疫病因一致的形态学特征，但第三种类型，模式III，具有表明组织缺氧的重要作用的特征，这是基于与缺血性病灶周围半影脱髓鞘的相似性。由于SVD中的脱髓鞘可能涉及组织缺氧，因此考虑决定MS中III型病变形成的因素可能是有益的。
通过直接在脊髓内注射促炎剂脂多糖（LPS）在啮齿动物脊髓白质中形成的模型损伤，我们对III型脱髓鞘的理解大大提高[63]. 该病变已被证实为MS III型病变的准确模型[62]它是由先天性而非自身免疫机制引起的[65]. 实验性III型病变的一个令人惊讶的特征是它的位置，因为它并不像脱髓鞘药物通常在注射部位（在本例中是在背柱中部）形成[66,67]而是在背柱底部附近形成，注射后延迟7-10天[68]. 就好像LPS并没有直接导致脱髓鞘，而是启动了一系列事件，最终在附近部位形成病变。这一特点将注意力集中在背柱底部的特征上，这些特征使其变得脆弱，包括血管稀少，以及位于由细长末端动脉形成的三棵动脉树之间的分水岭。所有这些特征使该部位特别容易缺氧，尤其是在血液供应受损的情况下。缺氧首先杀死最脆弱的细胞，其中包括少突胶质细胞，导致观察到的脱髓鞘。组织缺氧在导致III型脱髓鞘形成中的关键作用已被观察证实，呼吸升高的氧气可避免组织缺氧，并防止脱髓鞘发生[68].
总之，脑SVD和MS中发生的血管灌注受损似乎会导致组织缺氧，在血管结构变得脆弱的部位，尤其是位于血管分水岭处的血运不良部位，如脑室周围白质中的部位，组织缺氧最为严重。最脆弱的细胞，少突胶质细胞，首先死亡，导致脱髓鞘，但在啮齿动物中，如果通过呼吸富含氧气的空气来避免缺氧，则可以保护组织免受脱髓鞘的影响。
c） 脑微血管细胞外基质和小血管疾病。
脑血管的细胞外基质（ECM），尤其是基底膜，是NGVU的关键组成部分，在脑微循环和星形胶质细胞之间的界面上占据非常重要的位置[35]. 构成ECM或与ECM相关的蛋白质，称为“基质体”，不仅具有结构作用，还具有生化和信号作用[69]. 因此，微血管基质的任何变化都可能对脑实质产生深远影响。单基因型和散发型SVD的一个共同特征是脑微血管ECM存在重大重塑，伴有显著的纤维化，并伴有血管平滑肌细胞的严重变性[35]. 过去十年来，遗传学研究表明，大多数单基因型SVD是由编码基质蛋白的基因突变引起的，即IV型胶原（血管基底膜的主要成分）的α1（COL4A1）或α2（COL6A2）链编码区的显性突变，COL4A1/COL4A2相关出血性卒中[70,71]脑桥常染色体显性微血管病伴白质脑病（PADMAL）患者COL4A1 3'UTR的显性获得功能突变[72]HTRA1是调节TGF通路的丝氨酸蛋白酶，在伴有皮层下梗死和白质脑病（CARASIL）的大脑常染色体隐性动脉病和HTRA1相关SVD中分别存在隐性或显性功能丧失突变[73–75]组织蛋白酶A相关动脉病伴中风和白质脑病（CARASAL）中组织蛋白酶B的显性突变[76]. 此外，最近的研究证实，CADASIL是最常见的遗传性SVD和最具侵袭性的血管阻塞性疾病，其脑血管表现是由于Notch3受体胞外结构域的异常积聚导致微血管基质的扰动所致[77,78]. 具体而言，金属蛋白酶组织抑制剂3（TIMP3）是一种ECM调节因子，其水平升高会减弱ADAM17/HB-EGF/（ErbB1/ErbB4）通路的活性，从而导致脑动脉肌细胞电压门控钾通道亚家族1的上调，从而减弱脑动脉中的肌源性反应并损害CADASIL中的脑血流调节[79].
然而，要详细了解这些遗传性SVD中微血管ECM的扰动与脑血管表现之间的联系机制，还有很多工作要做。值得注意的是，这些最近的发现表明，类似的机制可能在散发性SVD中起作用。因此，需要研究大脑微血管基质细胞对年龄或高血压（散发性SVD的两个主要危险因素）的“先发性/过渡性变化”的特征，并调查其对疾病发生的贡献。此外，关于大脑小血管的纤维化，在我们对启动纤维化反应的机制、识别分子和细胞介质以及效应细胞以及了解与SMC变性的关系方面仍存在重大差距。需要改进SVD的动物模型以解决这些差距。
d） 壁内动脉周围引流通路
供应大脑的动脉对大脑血液流动至关重要，但它们也在从大脑排出间质液（ISF）中发挥着重要作用。当动脉从蛛网膜下腔进入大脑时，它们会获得一层软膜，将动脉壁与胶质细胞界限区隔开。在将颗粒和可溶性示踪剂注射到蛛网膜下腔后，示踪剂通过淋巴结/对流流入进入皮质动脉的动脉软脑膜神经胶质基底膜[80]. 当可溶性荧光示踪剂被注射到脑实质中时，它们会随着ISF沿着脑毛细血管壁的基底膜和动脉平滑肌细胞周围的基底膜迅速排出大脑，这一过程被称为壁内动脉周围引流（IPAD）[81]. 与基因型（载脂蛋白E4）、年龄相关的动脉基底膜改变或免疫复合物引起的阻塞导致壁内血管周围引流通路失效[82,83]. 最近一项使用电子显微镜对狗大脑的研究表明，所有小动脉都被一层完整的软脑膜细胞所包裹，通常在白质中有第二层不完整的细胞，而白质中的小静脉偶尔只有一层软膜细胞[84]. 由于上覆灰质的引流通路受阻，可能在软脑膜的两个外膜层之间形成了在白质中观察到的扩张的血管周围间隙[85]. 小血管疾病中广泛的纤维化和玻璃样改变不仅破坏了将ISF从脑实质中带出的基底膜通路，还可能导致动脉壁硬化，这也会损害ISF从大脑白质中的引流。阐明血管平滑肌细胞和细胞外基质调节剂的作用等与ISF血管周引流障碍有关的关键因素是重要的治疗策略。目前尚不清楚易患不同程度或亚型血管性痴呆的大脑中，脑血管基底膜和血管周围隔室结构是否存在解剖或地形变化模式。
e） 淋巴液转运系统（以及与淀粉样蛋白的相互作用）
淋巴循环对于清除多余液体和代谢废物在外周器官中至关重要；但大脑尽管在所有组织中具有最高的代谢活性，却没有常规的淋巴系统。最近发现了一种全新的流体输送途径：由动脉周围脑脊液（CSF）流入途径和静脉周围间质液（ISF）清除途径组成的淋巴液系统，它们通过星形细胞AQP4水通道支持的对流间质体积流耦合[86]. 它被称为“glymphatic系统”，因为它的运作类似于外周淋巴系统，CSF/ISF流量依赖于星形胶质细胞AQP4通道[87]. 这条大脑通路是一个液体废物处理系统，以及来自中枢神经系统的较大溶质和蛋白质，如淀粉样蛋白和τ。最近的工作扩展了glymphatic的概念，显示出沿着颈部和脑膜/软脑膜淋巴管都有流出[88,89]. 一个有趣的观察结果是，睡眠-睡眠周期调节主要在睡眠期间活跃的glymphatic活动，或一些麻醉剂的使用[90]. 消化道引流类似于淋巴管，取决于体位，侧卧位是人类和大多数动物最常见的睡眠体位，与俯卧位相比，侧卧和仰卧位对淀粉样β清除率更高[91]. 衰老与野生型小鼠的糖脂活性急剧下降有关[92]. 此外，APP/PS1小鼠（一种AD小鼠模型）在无淀粉样斑块的年轻小鼠和有斑块的老年小鼠中显示出降低的glymphatic活性。颈动脉内注射胆固醇晶体诱发多发性小中风的小鼠同样表现出glymphatic功能的整体下降[93]. 此外，创伤性脑损伤会持续抑制glymphatic活性[94]而在MRI研究中，患有糖尿病的中年大鼠表现出对比剂流入增加，但清除率降低[95]. 由于细胞外基质和反应性胶质增生的病理变化，对比剂被困在神经膜内，这最能解释后一种观察结果，因为液体流入和流出的体积必须相互匹配。最近的小规模研究，一项是将钆注入脑脊液，另一项是使用新型磁共振技术（MREG），为人脑中存在糖脂液体转运提供了有趣的证据[96,97]. 总而言之，迄今为止研究的所有疾病状态都显示出glymphatic功能发生改变。
知识差距与知识进步要求
在集中演讲后，参与者分组讨论了不同研究领域的差距和发展机会，总结如下讨论小组中出现了几个关键主题，并加以强调。
表1：
知识差距和提高知识的要求。表中概述了研讨会讨论小组的结果。会议强调了几个关键机制、知识差距和对早期知识进步的要求。（缩写：AD，阿尔茨海默病；BBB，血脑屏障；CBF，脑血流；CSF，脑脊液；DTI，弥散张量成像；EEG，脑电图；ISF，间质液；MRI，磁共振成像；MMP，基质金属蛋白酶；NVU，神经血管单位；SVD，小血管疾病；金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs；血管性认知障碍；血管性痴呆）
| 机制 | 知识差距 | 对早期知识进步的要求 |
|---|
| 所有机制通用 | •人类SVD最相关的模型尚不清楚
•CBF、易受低流量、缺氧或炎症影响、流量代谢耦合、灰质和白质（室周和深部）、正常组织和SVD的区域变化尚未得到很好的证实。
•微血管和血管周围结构的区域差异（例如豆纹和皮质穿支小动脉之间的小动脉形态）对病变发展的影响尚不清楚。 | •使用不同的模型重述适用于特定研究问题的SVD组件
•更好的BBB功能和功能障碍的体外和体内模型，包括剪切应力条件下、细胞共培养（3D>2D）和包括糖萼
•可靠的“芯片上的神经-神经-血管单元”将有助于加快对病理生理机制的理解，确定目标，并允许对潜在干预措施进行高通量测试；
•更好的分子成像探针，用于研究不同的NVU细胞类型，确定分子组织变化并探测炎症过程；
•使用较大的哺乳动物模型，例如特征鲜明的猪模型，因为啮齿动物的白质与灰质比率较低。 |
| 英国广播公司 | •一种动态复杂结构，其功能障碍是神经系统疾病的常见特征，包括脑SVD和相关痴呆综合征（如AD和VCI/VaD）。
•缺乏对以下方面的理解：
a） 细胞形态与功能的关系
b） 损害的时间变化和顺序
c） BBB功能障碍如何导致脑实质损伤。 | •临床前、神经病理学和临床研究的核心参考标准技术；
•体内和在体外模拟微小和瞬态BBB变化的方法；
•更敏感的神经病理学方法，如MRI所示识别WMH；
•用于周细胞和内皮细胞功能状态的新分子成像探针；
•在啮齿类动物模型中常规更多地使用视网膜（如人类SVD），可以帮助可视化小动脉/静脉、视网膜病变和神经纤维层的变化，从而提高对啮齿类模型大脑变化的理解（如人类svD所示）；
•人体活体BBB成像用钆的替代品。 |
| 低灌注和缺血 | •模型中的特征描述通常较差
•对不同脑区和动脉区域穿孔小动脉结构差异的影响认识不足。
•主要触发因素，包括炎症、血流改变、其他因素及其相互作用。
•SVD中的流动-稳定耦合是否发生改变？ | •模型纵向调查
•更好地描述组织代谢变化（如pO2、葡萄糖、代谢物）（尤其是白质）；
•更标准地使用SVD体内模型和神经病理学术语，以及研究NVU体外成分，将有助于临床研究[三] |
| 炎症 | •小胶质细胞、周细胞、血管周围巨噬细胞、成纤维细胞、少突胶质细胞如何相互作用以维持体内平衡？
•可溶性炎症介质（补体、趋化因子、细胞因子）是否参与SVD血管周围炎症？
•纤维化在SVD中的作用是什么？
•矩阵环境是如何受到干扰从而影响细胞功能和信号传递的？ | •确定炎症在SVD中的作用，并确定是否存在典型的先天性反应和/或全身炎症的作用，或两者兼有
•跨模型进行纵向研究，以描述小胶质细胞的增殖和迁移以及更广泛的分子/细胞神经炎症环境，包括循环免疫细胞的测量。
•关于上述“基质体”的更广泛调查 |
| 白质：轴突、髓鞘 | •少突胶质细胞和有髓轴突在SVD发病机制中的作用以及它们与其他细胞（如内皮细胞）的相互作用尚不清楚。
•SVD皮质灰质中有髓轴突的损伤程度尚不明确
•SVD中脱髓鞘和轴突丢失与CBF变化的关系尚不清楚 | •使用最具创新性的分子、细胞和成像方法，对与SVD（如多发性硬化症）具有潜在相似性的白质模型、物种和疾病的潜在SVD机制进行比较研究
•尽可能常规地使用白质状态的MRI/DTI，以更清楚地将体内与组织病理联系起来；
•更清楚地将白质病理分期和负担与血管病理负荷和CBF改变联系起来
•研究皮质灰质和白质中有髓轴突结构的完整性 |
| 血管周围和间质液体引流 | •啮齿动物在多大程度上与人类排水路径和机制相关？
•ISF许可的驱动力是什么：
a） 皮质动脉血管运动？；
b） 血管周围神经支配？
c） 静脉中的平滑肌活动有功能作用吗？
•ISF许可与SVD开发或进展如何相关？
•细胞外重塑在睡眠-睡眠周期中变化吗？ | •确定CSF和ISF以及清除途径之间的相互关系；
•确定ISF和血管周围引流是否随睡眠-睡眠周期变化；
•检测人类血管周围和ISF引流的更好方法
•能否针对CSF或ISF引流途径为SVD的治疗提供信息？
•靶向基质蛋白（TIMP或MMPs）或血管运动是否会增加引流？ |
| 神经-胶质-血管机制 | •血管变化如何导致神经胶质和神经元功能障碍和损伤？ | •更多瞄准啮齿动物的白质；
•规范麻醉和刺激程序；
•确定比血氧依赖性（BOLD）和相关成像方法更好的测量神经元反应的方法（动脉自旋标记、血容量测量、氧代谢、脑电图和脑磁图）；
•扩大队列成像，类似于AD神经成像计划；
•更多地利用光遗传学和基因编码的钙指示剂。 |
方法学途径
a） 神经胶质血管单元的体外建模
神经胶质血管单位（NGVU）可以说是大脑最基本的代表性功能单位，NGVU的特殊变化在脑血管疾病的病理生理学中起着重要作用。理想的体外模型将取决于要解决的特定用途和研究问题。然而，为了探讨疾病机制，应尝试重新描述NGVU的复杂微环境，包括关键细胞类型和细胞外基质。组成细胞还应显示NGVU成熟的特性，例如内皮细胞的特化，以赋予有效的BBB功能，特定的运输机制和必要的细胞间相互作用，包括支持NGVU耦合的那些。如果要将NGVU模型纳入药物筛选计划，则NGVU模式应该是稳健的、产生可重复的结果并具有可扩展性。当前的模型可以大致分为易于采用的静态隔间模型，如Transwell培养基和基于微流体设计的更复杂的流动模型[98]. 后者是在认识到保持NGVU特性的流动和剪切应力的重要性后出现的。
在中风动物模型中测试的候选药物中，有80%以上在临床试验中失败，到目前为止，有很大一部分药物在AD测试中失败。更好的人体系统体外模拟可能有助于提高药物成功发现的可能性。值得注意的是，迄今为止几乎没有针对SVD的任何药物的试验，因此对人类微血管疾病提出同样的批评还为时过早。尽管如此，人类干细胞技术提供了机会，可以生成特定于患者的NGVU单元模型，以改进药物发现和个性化药物[99]. 已经描述了将产生NGVU所有组成细胞的分化协议[100–102]. 然而，还需要进一步的工作来证明这些方法的可重复性和理想的共培养条件。
NGVU体外模型应能够评估难以在体内解剖的生理和病理生理机制。特别是分子“组学”技术提供了一种以无偏见的方法评估疾病过程并确定新药物靶点的方法。然而，分子研究需要仔细规划，因为它们可能会受到重大技术难题和非相关生物过程的影响，而这些都只是刚刚开始被充分理解。使用足够的样本进行研究，以便采用数据标准化方法并消除干扰方差，这一点很重要。单细胞“组学”也是处理细胞培养模型异质性以及揭示细胞特异性疾病过程的强大技术。这些在组织工程、干细胞方法和新型“组学”平台方面的最新进展预计将使人们能够对NGVU脑疾病（如痴呆症）进行前所未有的机制研究[103].
b） 测量动物模型中的行为结果
在人类研究中，可以使用类似的刺激和反应，通过一组基于视觉触摸屏的任务来评估不同的认知领域，从而促进任务之间的比较，并可能减少混淆[104–106]. 相反，在啮齿类动物中，很少使用综合认知电池，不同的认知领域通过任务进行评估，这些任务通常在刺激、反应、强化物和测试环境的性质上差异很大。此外，这些任务通常与人类测试没有相似之处。最后，实验室和实验者对啮齿类动物行为的测量是众所周知的变量[107]. 这些因素降低了啮齿动物和人类研究评估一致和可比较认知功能的可能性，从而损害了翻译的效果。人们认识到，需要共享通用结果的标准化操作程序，并改进翻译。
解决这些问题的一种方法是使用基于触摸屏的啮齿类动物认知测试方法，该方法有可能实现更准确、高效和可复制的啮齿目动物表型，并有助于弥合动物和人类认知研究之间的转换鸿沟。这种方法使用一个带有计算机显示器的自动操作室来显示视觉刺激，并使用红外触摸屏组件来记录动物的反应。该设备允许在屏幕上的任何位置灵活呈现视觉刺激。大鼠或小白鼠对刺激直接作出反应，用鼻子打断覆盖在触摸屏上的红外光束。食欲增强剂，如草莓奶昔，放在房间后面的奖励杂志中。
使用这种触摸屏认知测试设备的大量测试已经开发和验证。这些任务与人体测试非常相似，并且具有很高的转换脸效度。尽管面孔效度不能保证翻译的神经认知效度（即，相同的认知结构和电路在不同物种间介导任务），但最小化方法上的差异可以提供前后翻译的机会，并提高触摸屏任务的神经认知有效性的可能性[108–111]. 基于触摸屏的测试现已成为精神分裂症模型（如NEWMEDS和CNTRICS）和AD模型（如PHARMACOG）推荐认知测试电池的核心组成部分。该系统是小鼠研究人员行为测试标准指南中的关键方法[112]，并发布了大量测试的协议[113–115].
c） 实验设计
如果这些研究没有采取和报告措施来降低所报告的实验中的偏差风险，那么体内研究的结果可能不那么可靠。实验性卒中社区一直站在实施改革的前沿，以改进研究的实施和报告，但这些努力的近期影响尚不明确。对最近的文献进行了系统识别，描述了诱发大脑中动脉闭塞或腔隙性卒中的动物实验，并自动开发了文本挖掘方法，以确定全文文章中的偏见报告风险[116]. 自2007年首次系统性报告以来，大脑中动脉闭塞研究的报告有了实质性改进[117]. 然而，自2012年该领域首次系统性报告以来，腔隙性卒中的实验报告没有实质性改善[118]. 这可能在一定程度上反映出对SVD模型的研究较少。自动偏倚风险注释的准确度（真阳性加真阴性占总准确度的百分比）从67%（随机分组，腔隙性卒中）到100%（样本量计算，大脑中动脉闭塞）不等。因此，在中风动物研究模型的报告和实施方面，尤其是腔隙性中风，仍有很大的改进机会。自动化工具足够准确，可以确定研究是否报告了结果的盲法评估，但需要改进工具，以确定是否报告了随机化和样本量计算。
d） 多中心临床前研究
从最初的机械发现到成功地将治疗方法转化为临床治疗，转化路径中有许多步骤。尽管人们对疾病的机制基础、药物靶点的识别以及使用体外和体内模型进行的阳性药物研究有了更多的了解，但在一系列中枢神经系统疾病中，这一途径的进展并不顺利。这种未能转化的情况导致了对体内药物研究设计和报告质量的批评，以及对指南（如STAIR、ARRIVE、RIGOR、PROVEE）的发布和采纳[119–123]以提高临床前研究的转化潜力。然而，单中心研究虽然对证明特定治疗的概念很有用，但不太可能严格到足以预测对人类也有效的治疗。现在需要的是在这条道路上再迈出一步，在多个单中心研究中证明疗效的有希望的疗法将在多站点平台上进行更严格的测试。Multi-PART（多中心临床前动物研究团队，http://www.dcn.ed.ac.uk/multipart网站/)是这样一个平台，由欧盟第七框架计划资助建立，用于缺血性中风。然而，该平台的结构可以很容易地适用于任何中枢神经系统疾病的多站点研究。
Multi-PART的主要目标是“利用随机临床试验设计和多中心、多模型范式的复杂性，实施和建立一个国际多中心临床前卒中试验平台”。这是由科学家和临床医生组成的Multi-PART团队的经验促成的，他们在一系列中风模型和结果测量、体内研究的规范和伦理、动物研究的精确性、再现性和外部有效性、临床试验的设计和运行、统计、，数据库和网站管理、良好实验室规范（GLP）、标准操作程序（SOP）、开发和成本结构等。Multi-PART平台的设计还得益于临床试验设计的改进，包括最小化偏差的策略、生物统计进展、数据监测和审计等。
临床试验前，可在单中心实验室研究和对所有现有数据进行系统审查后，对SVD和VCI相关模型进行多中心临床前随机对照试验（pRCT）。pRCT的需要反映了从临床前开发到临床开发的转化反复失败，以及实验室之间缺乏再现性。由于新的医疗干预措施在引入之前需要一个或多个阳性的大型多中心临床随机对照试验，因此pRCT应在很大程度上遵循III期临床随机对照实验的设计，包括随机分组、治疗和结果盲法[124–126]. 协调工作需要一个试验指导委员会和中央数据库来管理随机性和数据存储。结果需要对成像（如MRI、病变体积组织学、微出血）和视频（行为和功能测试）进行中央裁定。研究可以利用先进的试验技术，如适应性设计、随机化和统计分析，以及扩展到跨多个实验室设计观察性和特征研究的概念。
临床前随机对照试验和临床随机对照试验之间存在关键差异，其中许多差异可以通过在临床前随机试验中采用特定的设计元素加以改善。由于患者非常异质，因此需要各种SVD模型。临床前随机对照试验可能需要同时纳入阳性对照组和中性对照组。经典地说，试验有一个单一的主要结果，但联合主要结果、复合结果或多个结果的统计整合可能是首选的替代方案。数据监测委员会将在研究过程中评估无效性，以期在数据不阳性的情况下停止进一步的发展，从而避免进一步的临床前和临床试验的需要，以及它们的巨额费用。相反，多中心pRCT阳性将大大增强临床开发的合理性。
改变行业、资助机构和拨款审查人员的观点可能是必要的，以克服人们认为pRCT是渐进式的，而不是新颖或开创性的看法。对于大型pRCT，应在开始研究之前讨论作者身份，这对于许多基础科学学者来说是一个潜在的问题，因为在这些学者中，关于优秀研究框架（REF）的聘用、晋升和回报的决定是基于出版物和作者职位的。
e） 生物标记物
生物标记物可以深入了解发病机制并提示潜在的药物靶点。它们可以为预后提供信息，并用于“丰富”试验人群，其中的参与者最有可能产生感兴趣的结果，例如进展为痴呆。生物标记物可作为II期干预试验的替代结果指标，用于在大型且昂贵的最终3期试验之前筛选治疗。最后，生物标记物可用于诊断。在这方面，研究人员注意到关于生物标记物在阿尔茨海默病（AD）诊断中的价值的持续争论[127,128]. 生物标记物的必要性质和性能特征将随拟定用途而变化。
MRI模式被认为是SVD生物标记物的最大用途。许多不同的SVD MRI标记物可能代表疾病的有用标记物，包括最近出现的皮质下小梗死、腔隙、白质高信号、脑体积和弥散张量成像（DTI）或其他定量方法估计的白质超微结构[129,130]. 越来越复杂的MRI方法正在超越大体解剖，利用网络分析等方法评估功能和连通性，这些方法在小鼠临床前低灌注模型中显示出预测结果的前景[131]但需要在前瞻性患者队列中进行进一步评估[132]. 计算机断层扫描（CT）具有价值，尤其是因为它是常规可用的，但对早期SVD变化缺乏敏感性。尽管PET方法可能有助于评估部分病理生理过程，如神经炎症，但在成像方面，没有合适的SVD靶点用于放射性标记，类似于淀粉样蛋白成像。对于基于组织的标志物，脑脊液（CSF）在SVD中的使用研究不足，这与其在AD中的重要性形成了直接对比。然而，脑间质液中的肽与CSF之间的交换动力学及其在血管周室中的途径仍需研究。迄今为止，还没有基于血液的生物标志物显示出实用性，尽管有了基于“组学”的技术，可能会发现新的标志物。脑电图（EEG）在某些神经退行性疾病中有作用，但在SVD中的应用有限。
推测生物标记物的外部验证、复制和标准化对于多中心工作尤其重要。目前还没有适合临床使用的SVD生物标记物。未来的试验和观察队列应建立组织（血液、脑脊液）和成像数据的生物库，以验证现有生物标记物或发现潜在的新标记物。如果生物标记物要在临床试验中用作可靠的替代标记物，它们必须满足以下标准：（1）它们必须能够预测临床结果，因为替代标记物治疗引起的变化预计会反映临床意义终点的变化；（2） 替代标记的变化必须是可预见的；（3）在临床试验中，显示疗效所需的样本量应该是可行的[133].
f） 共享、模型交换和潜在的组织库
在可能的情况下，越来越需要解决跨模型的标准化问题。这可能包括标准化的手术方案、行为测试以及与模型相关的明确定义的基因细节。提供转基因小鼠的中央设施将减少许多常用模型中固有的遗传漂变。然而，它们的效用取决于表型。人体组织库已经建立，并提供了有用的翻译材料来源。临床前模型组织库的开发可能是一种有用的资源，可以从组织切片到病理学方法标准化的整个器官。承认与动物许可相关的潜在问题（如英国内政部）。组织库可以通过提供由一个已发表小组制备的组织，供第二个小组在远程实验室进行实验室研究，以低成本方式促进已发表工作的验证。一个可以存放数据的开放存取资源对于可能不会以其他方式发布的负面研究特别有用。
研讨会行业展望
无论未来研究工作的形式如何，都需要记住一些关键领域，这将有助于促进药物发现并降低总体风险水平。首先，生成具有强大支持性神经病理学、遗传学和/或流行病学数据的高质量目标/途径。这将需要使用其他竞争前环境中的最佳数据生成和共享实践，生成和查询特征明确的队列；这些队列对于疾病的纵向跟踪和潜在生物标记物的识别也将非常重要，这些生物标记物可用于药物开发项目中的早期Go/NoGo决策。
其次，应该重点关注生成一个强大的转化药理学包，以在临床前模型和临床开发之间架起桥梁。许多基本原则支撑着这一领域：理解目标在模型和人类疾病中的时间表达；将临床前干预范式与临床预期治疗意图相匹配（即预防与治疗）；在临床前研究中证明药物在作用/靶点参与部位的暴露，下游靶点药理学的表达，重要的是产生暴露-反应关系（例如EC50值）。
最后，尽可能使程序/方案标准化，以减少临床前研究的可变性并提高其再现性。有鉴于此，欧盟资助的MultiPART倡议的出现为在与SVD相关的实验模型中进行随机临床前研究提供了网络能力。这些方法一起将有助于“去风险”临床开发，并鼓励行业和学术界进一步投资于痴呆和中风的SVD研究。
致谢
由Joanna Wardlaw、Karen Horsburgh、Rhian Touyz、Ken Smith、Anne Joutel、Roxana Carare、Maiken Nedergaard、Zameel Cader、Lisa Saksida、Malcolm Macleod、Mhairi Macrae、Andy Lockhart、Philip Bath、，特伦斯·奎因（Terence Quinn）、科林·史密斯（Colin Smith）、阿提库斯·海恩斯沃思（Atticus Hainsworth）、特蕾西·法尔（Tracy Farr）、洛林·沃克（Lorraine Work）、塞斯·洛夫（Seth Love）、史蒂夫·威廉姆斯（Steve Williams）、迈克尔·奥沙利文（Michael O'Sullivan）、拉杰什·卡拉里（Rajesh Kalaria）、安娜·威廉姆斯、谢里尔·霍克斯（Cheryl Hawkes）、斯图亚特·艾伦（Stuart Allan）、帕特里。
非常感谢Margaret Kinninmont在格拉斯哥BHF心血管中心的行政支持。感谢ARUK（罗莎·桑乔）、阿尔茨海默病学会（克莱尔·德梅）、中风协会（凯特·霍姆斯）和波特兰出版社（克莱尔·柯蒂斯）代表的参与。我们还要感谢ARUK、ARUK苏格兰网络、阿尔茨海默病学会、BHF和BHF心血管中心、MRC-DPUK、爱丁堡皇家学会、中风协会和Leducq基金会的资助和支持，这些都使研讨会成为可能。PB是中风协会中风医学教授，也是NIHR高级研究员。
脚注
利益冲突
ZC已经收到了TEVA、诺华、猎户座、Daichii Sankyo、Allergan的酬金和咨询费
参与者信息
凯伦·霍斯伯格，爱丁堡大学发现脑科学中心。
乔安娜·沃德洛，爱丁堡大学痴呆研究所临床脑科学中心。
Tom van Agtmael，格拉斯哥大学心血管医学研究所。
斯图亚特·艾伦，曼彻斯特大学生物、医学和健康学院。
迈克·阿什福德，邓迪大学医学院。
菲利普·巴思，诺丁汉大学临床神经科学部中风试验室。
罗莎琳德·布朗，爱丁堡大学临床脑科学中心。
杰森·伯威克，谢菲尔德大学心理学系。
M.Zameel Cader，牛津大学纳菲尔德临床神经科学系。
Roxana O Carare公司，南安普顿大学医学院。
约翰·戴维斯，阿尔茨海默病研究英国牛津大学药物发现研究所。
杰西卡·邓科姆，爱丁堡大学发现脑科学中心。
特蕾西·德·法尔，诺丁汉大学生命科学学院。
吉尔·福勒，爱丁堡大学发现脑科学中心。
Jozien Goense，格拉斯哥大学神经科学与心理学研究所。
亚历山德拉·格拉纳塔，剑桥大学临床神经科学系。
凯瑟琳·霍尔，苏塞克斯大学心理学院。
阿提库斯·海恩斯沃思，伦敦圣乔治大学分子与临床科学研究所。
亚当·哈维，格拉斯哥大学心血管医学研究所。
谢里尔·霍克斯，开放大学科学、技术、工程与数学学院。
安娜·茹特尔，《脑血管疾病的遗传学和发病机制》，INSERM，巴黎第七大学，法国巴黎。
拉杰什·卡拉里亚，纽卡斯尔大学神经科学研究所。
Patrick G.Kehoe，布里斯托尔大学布里斯托尔医学院。
凯瑟琳·劳伦斯，曼彻斯特大学生物、医学与健康学院。
安迪·洛克哈特，GSK（目前为Heptares Therapeutics）
塞斯·洛夫，布里斯托尔大学临床神经科学。
马尔科姆·麦克劳德，爱丁堡大学临床脑科学中心。
姆哈伊·麦克雷，格拉斯哥大学神经科学与心理学研究所。
休·斯蒂芬·马库斯，剑桥大学临床神经科学系。
克里斯·麦卡贝（Chris McCabe），格拉斯哥大学神经科学与心理学研究所。
Barry W McColl，爱丁堡大学英国痴呆症研究所罗斯林研究所和研发SVS。
保罗·詹姆斯·米金，邓迪大学医学院分子与临床医学部。
阿利森·米勒，格拉斯哥大学心血管医学研究所。
梅肯·内德加德，罗切斯特大学医学中心和哥本哈根大学基础和转化神经科学中心。
迈克尔·奥沙利文，澳大利亚布里斯班，神经科学和昆士兰大脑研究所马特中心。
特里·奎因，格拉斯哥大学心血管医学研究所。
里克什·拉贾尼，《脑血管疾病的遗传学和发病机制》，INSERM，巴黎第七大学，法国巴黎。
丽莎·萨克西达，安大略省伦敦西部大学罗伯茨研究所。
科林·史密斯，爱丁堡大学临床脑科学中心。
Kenneth J.Smith，伦敦大学学院神经病学研究所神经炎症科。
Rhian Touyz，格拉斯哥大学心血管医学研究所。
丽贝卡·特鲁曼，诺丁汉大学生命科学学院。
王涛，曼彻斯特大学生物、医学与健康学院。
安娜·威廉姆斯，爱丁堡大学再生医学MRC中心。
史蒂夫·威廉姆斯，伦敦国王学院精神病学研究所。
洛林工作，格拉斯哥大学心血管医学研究所。
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