组织特异性肿瘤发生——背景因素

起源细胞、细胞可塑性和转分化

起源细胞及其分化状态是其易受癌基因致癌转化的重要决定因素^35，36(图3). 一些癌症驱动因素对干细胞和祖细胞的自我更新、维持和谱系承诺具有环境特异性影响(图3a). 例如，空气污染指数是WNT信号通路的关键调节器，对肠干细胞稳态至关重要³⁷小鼠WNT信号的消融导致肠上皮细胞完全丧失³⁸而肠干细胞中的组成性WNT激活Apc公司缺失导致干细胞驱动的肠道肿瘤发生³⁹相反，Apc公司失活不能转化分化的肠上皮细胞³⁹.

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图3

基于起源细胞及其分化状态的上下文特异性致癌作用和死后异质性模型。

在具有相同肿瘤类型的个体之间以及不同组织和细胞类型的肿瘤之间观察到遗传和表型差异。肿瘤的表型取决于所有模型中的特定致癌病变（由暴风雪指示）以及起源细胞（例如，由弯曲箭头指示的自我更新组织干细胞）。(一)干细胞室中的肿瘤发生。只有干细胞易受特定致癌事件的影响，例如大肠腺瘤性息肉病的消失(空气污染指数)结肠直肠癌中的肿瘤抑制因子。(b条)相同的突变或病变在特定组织类型的不同来源细胞中诱导非常不同的肿瘤表型，例如PIK3CA公司乳腺癌的突变。(c（c）)谱系层次中的不同细胞群体，从干细胞到完全分化细胞，如果获得了正确的特异性突变集，就可以作为癌症起源的细胞，如T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）所示。(d日)细胞可塑性和转分化是某些肿瘤类型（如胰腺导管腺癌（PDAC））肿瘤发展的驱动因素。这里，特定的致癌病变诱导腺泡细胞转分化为导管样表型，并导致肿瘤发生，这取决于致癌病变的持续表达。(e（电子）)只有特定组织类型的分化细胞，而不是大多数其他组织类型的分化细胞，才容易被癌症驱动因子转化，如von Hippel–Lindau肿瘤抑制因子(VHL（甚高频）)近端肾小管上皮细胞中引起透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的基因突变。(（f）)其他组织类型的细胞需要特定分子改变的正确组合才能作为肿瘤的起源细胞，例如TP53型和BRCA公司起源于输卵管远端的浆液性卵巢癌的突变。(克)同一驱动病变诱导不同的肿瘤类型，具有不同的分子和表型特征，这取决于癌基因表达的组织，例如致癌的布拉夫黑色素瘤、甲状腺乳头状癌和非小细胞肺癌的突变。

其他癌症驱动因素在不同的细胞类型中产生不同的表型(图3b). 这个PIK3CA公司例如，基因（编码PI3K催化亚单位-α）是人类乳腺癌中最常见的突变基因之一，与不同的乳腺癌分子亚型有关。根据癌基因最初在小鼠乳腺内表达的来源细胞匹克3ca突变导致了具有不同形态、生长模式、侵袭性和侵袭性的不同肿瘤类型^40，41。多种分化细胞类型也会导致喀斯特^G12D系列-诱导的非小细胞肺癌和起源细胞影响非小细胞肝癌谱及其组织病理学表型^42，43.

癌症驱动因素在不同细胞类型或不同分化阶段具有不同功能的概念在淋巴分化谱系中无偏见的前向遗传转座子突变筛选中得到了令人印象深刻的验证³⁶(图3c). 尽管转座子动员在所有病例中都能诱导T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），但不同细胞类型中激活或失活的基因存在显著差异³⁶这些数据支持这样的观点，即一个特定的起源细胞可能需要一组独特的不同突变才能作为肿瘤亚型的起源细胞⁴⁴.

细胞可塑性在不同解剖部位（如胰腺和皮肤）组织特异性肿瘤的发展中起着关键作用^35，45–48(图3d). 胰腺导管腺癌（PDAC）发展的第一步是腺泡至导管化生（ADM），其特征是转分化腺泡细胞被致癌KRAS重新编程为导管样表型^35，46，47胚胎信号通路的重新激活，如Hedgehog和Notch，有助于细胞可塑性和肿瘤发生⁴⁷在基底细胞癌中，成年小鼠表皮中一个组成性活性平滑突变体的诱导表达将分化的表皮细胞重新编程为胚胎毛囊祖细胞样细胞并诱导癌症形成⁴⁵相反，相同的平滑突变体不能诱导ADM或胰腺肿瘤的发生⁴⁹(图3e). 这些例子支持两个重要结论。首先，不同的致癌驱动因素对于诱导特定解剖部位的细胞重编程和肿瘤发展是必要的。第二，重编程只发生在特定的容许细胞环境中，这解释了某些致癌基因和肿瘤抑制因子的组织取向性。

肿瘤抑制屏障

肿瘤抑制屏障是组织和环境特异性的，依赖于各种相互作用的信号分子^50–52这些信号网络被证明在肿瘤发生过程中发挥重要作用，因为它们在应对致癌应激时触发肿瘤抑制屏障。例如，PTEN是PI3K通路的负调控因子，也是多种癌症（如前列腺癌）中缺失的肿瘤抑制因子⁵³相反，消融铂族在小鼠中，由于AKT和肿瘤抑制因子p53的激活，抑制了B-ALL前发育⁵⁴在正常B细胞发育过程中，未成熟B细胞通过其B细胞受体（BCR）结合自身抗原（自身抗原），导致自身反应性BCR信号传递和消除（负选择）⁵⁵在B前ALL细胞中，PTEN的缺失导致强烈的PI3K/AKT信号，模拟自身反应性B细胞的阴性选择，并通过AKT介导的p53细胞周期检查点的激活诱导肿瘤细胞死亡⁵⁴这种情况在更成熟的B细胞淋巴瘤中消失，因为强烈的BCR信号导致成熟B细胞的增殖而不是消除⁵⁶.

组织特异性效应也被描述为经典致癌基因，如突变的RAS家族成员。致癌KRAS诱导的癌症发展仅发生在特定的小鼠组织中，如肺和胰腺，而大多数其他组织类型抵抗致癌转化^57–60重要的是，这些发现也反映在各自的人类癌症类型中(图2). 从机制上讲，KRAS诱导了不同的肿瘤抑制途径，这有助于其上下文特异性致癌效力。例如，致癌KRAS触发肿瘤抑制性p19^{农业研究基金}广泛存在于间充质组织，如肌肉组织中，但不存在于肺上皮细胞中⁶⁰因此，KRAS诱导p19^{农业研究基金}表达抑制小鼠肌肉源性肉瘤的形成⁶⁰.根据这一点，具体删除第19页（与一起编码第16页^墨水4a细胞周期素依赖性激酶抑制剂2a(Cdkn2a型)基因）诱导KRAS诱导的肿瘤谱向肉瘤转移⁶⁰从机制上讲，细胞类型特异的表观遗传基因调控Cdkn2a型基因产物p19的位点及其上下文特异性表达^{农业研究基金}和第16页^{INK4A（墨水）}是这种组织特异性细胞反应的关键决定因素。多梳组蛋白抑制p19^{农业研究基金}在肺部表达，而SWI/SNF染色质重塑复合物成员SNF5为KRAS诱导的p19创造了一个宽松的环境^{农业研究基金}间充质组织中的表达⁶⁰这支持了这样的观点，即不同的肿瘤抑制屏障或信号阈值在不同的组织类型中起作用，即使存在相同的初始致癌损伤。

染色质组织、复制时机和调控因素

下一代癌症基因组测序和功能分析表明，由于染色质组织、DNA可及性、复制时间和转录起始方面的上下文特异性差异，不同细胞类型基因组的体细胞突变率差异很大^61–66这些效应导致了不同肿瘤类型之间在数量和质量上的不同突变负担。例如，核苷酸切除修复（NER）活性在活性转录因子结合位点（TFBS）受损。这导致不同肿瘤（如黑色素瘤和肺癌）的活性基因启动子区域中上下文特异性DNA突变率增加，这些肿瘤分别依赖NER来修复紫外线或烟雾诱导的DNA损伤^64，65相反，不严重依赖NER的癌症，如CRC，在TFBS突变中没有表现出这种富集⁶⁵在结肠成体干细胞（CRC的起源细胞）中，上下文特异性突变特征对应于甲基化胞嘧啶（C）残基在CpG位点自发脱氨为胸腺嘧啶（T），这与复制时间密切相关，可能反映结肠干细胞的高分裂率⁶⁷。因为CRC驱动基因中的许多点突变，例如空气污染指数，CTNNB1公司（编码β-连环蛋白），TP53和SMAD家族成员4(座椅模块组件4)类似于CpG二核苷酸的C:G到T:A跃迁⁶⁷脱氨酶诱导的C到T突变可能是该肿瘤实体中相关组织特异性癌症驱动因素和点突变负荷的决定因素。因此，起源细胞的染色质和表观基因组特征是癌症细胞局部体细胞突变密度的最佳预测因子，并且可以根据突变在基因组上的分布来确定癌症起源细胞⁶².

利用小鼠遗传学发现了不同RAS家族蛋白中细胞型特异性突变的分子基础。KRAS公司，人力资源管理系统和美国国家科学院不同肿瘤类型的突变频率不同(图2)⁶⁸.KRAS公司是非小细胞肺癌的特征性突变，而人力资源管理系统突变在皮肤癌中很常见⁶⁸.使用优雅的敲入策略从内源性表达野生型HRAS喀斯特小鼠的基因座，结果表明赫拉（Hras）非小细胞肺癌仅在赫拉（Hras）敲除等位基因表达于喀斯特基因座，但从不来自内源性赫拉（Hras）轨迹⁶⁹这些数据表明喀斯特非小细胞肺癌突变，以及赫拉（Hras）皮肤癌的突变涉及组织特异性基因调控元件，而不是编码蛋白功能的差异。

超级增强器是组织特异性肿瘤发生的另一个可能决定因素。它们是控制基因转录的调控元件簇，与细胞特性有关^70–72超增强子由细胞型特异性主转录因子结合和控制，例如WNT、转化生长因子-β（TGFβ）和白血病抑制因子（LIF）信号通路的转录效应器，它们因此是细胞状态和细胞型特异生物学的关键驱动因素⁷³癌细胞可以通过突变、局部扩增、染色体易位或控制增强子活性的致癌转录因子或表观遗传调控因子的过度表达，获得致癌驱动因子的超增强子^71，72，74这些过程具有高度组织和环境特异性，产生肿瘤类型特异性超增强因子，从而推动癌症的发展和进展⁷⁵例如，在T-ALL中，一个为造血转录因子MYB创建结合位点的小的单等位基因插入使T细胞急性淋巴细胞白血病1上游新的上下文特异性致癌超增强子的形成成核(TAL1（目标1）)癌基因，从而驱动其异常表达⁷⁶此外，LIM域第一内含子中超增强因子元件的多态性只有1(LMO1型)基因通过直接调节LMO1表达，特异性影响神经母细胞瘤易感性和对LMO1的致癌成瘾⁷⁷。尽管LMO1在其他非神经母细胞瘤肿瘤类型（如T-ALL）的癌细胞中表达，但这种超增强剂在这些肿瘤细胞中并不存在。这些例子表明，超增强剂的细胞类型特异性在癌症中广泛存在，并显著促进了肿瘤的特异性形成。

通往癌症的基因之路

基因组测序研究已经确定了不同类别的复杂基因组重排，这些重排似乎源自灾难性事件，例如染色体碎裂，色素合成、和染色体丛^78–81因此，基因组可以通过单个事件而不是通过连续的多步骤致癌来获得多重复杂畸变。这种灾难性事件的发生频率在不同的肿瘤实体之间差异很大，从头颈癌的0%到多发性骨髓瘤的1.3%，再到食道腺癌的32%和胶质母细胞瘤的38%^82，83一些肿瘤亚型，如具有突变的声波刺猬驱动的髓母细胞瘤TP53，始终显示显色菌⁸³染色体畸变可由多种机制触发，如高能电离辐射、外源因子和/或毒素产生的双链断裂或复制应激、凋亡中止或微核内染色体被捕获导致DNA复制缺陷^83，84染色体的这种复杂重排会导致肿瘤抑制因子的破坏、基因融合和癌基因的扩增⁸⁵可以合理地假设，癌症遗传途径的差异对肿瘤驱动途径以及治疗反应和治疗耐药性的发展具有上下文特定的影响^83，86的确，黑色素瘤、神经母细胞瘤和多发性骨髓瘤中的显色菌与预后不良有关⁸³然而，显色菌是否真的是一个导致肿瘤发生的灾难性单一事件，并且与致癌的多步骤过程有着本质上的不同，仍有待实验证明。另一个例子表明，不同的癌症途径可能具有重要的治疗意义，这就是微卫星不稳定（MSI）超突变癌症。它们与错配修复（MMR）基因缺陷的CRC亚型（见下文）显著相关，并且可能对免疫治疗策略特别敏感⁸⁷.

致癌途径的上下文特定组织

细胞反应和细胞命运决定受有限数量的信号转导途径控制。这些途径不仅传输，而且编码、处理和整合外部和内部信号⁹⁴因此，它们微调信号传播水平和输出强度，对外部刺激作出特定和适当的响应⁹⁵最近，很明显，细胞内存在不同的信号阈值，从而导致不同的、有时甚至相反的细胞反应^52，95，96靶向不同癌症驱动途径的药物的疗效在不同的癌症实体之间存在显著差异^7，12，24基因工程小鼠模型的实验证据表明，这是由于组织特异性信号输出(图4). 例如，在PDAC和NSCLC小鼠模型中，致癌KRAS参与不同的下游通路；通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）的信号传导对PDAC的发育至关重要，而CRAF对NSCLC的形成至关重要^59，97，98.

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图4

特定环境致癌信号网络的决定因素。

癌症中RAS–RAF–MEK–ERK–和PI3K–3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）–AKT–MTOR调节信号网络的示意图概述。受体酪氨酸激酶（RTK）和RAS、RAF或PI3K癌蛋白通过这两种途径以上下文特定的方式发出信号，从而驱动癌症的发生、发展和维持。作为上下文特异性致癌信号机制的示例，重点介绍了BRAF驱动的结直肠癌（CRC）、KRAS驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）和KRAS推动的胰腺导管腺癌（PDAC）特异性信号通路。RTK的组织特异性正反馈激活增强了信号输出（例如表皮生长因子受体（EGFR）；长点箭头）或其他受自分泌和旁分泌刺激的RTK。组织和细胞类型特异性负反馈回路以及抑制性和激活性交叉信号传导存在于不同水平。经典信号通路的激活促肿瘤信号通路连接如箭头所示，抑制性抗肿瘤信号通路如以垂直线为首的虚线所示。点箭头表示激活由RTK的组织特异性参与调节的促肿瘤信号回路。成纤维细胞生长因子受体；胰岛素样生长因子受体；血小板衍生生长因子受体；蛋白激酶C；核糖体蛋白S6激酶α；SGK、血清和糖皮质激素调节激酶；TF，转录因子。

重要的是，信号放大到一定程度，即信号阈值，似乎是诱发癌症所必需的。该阈值因组织类型、细胞分化阶段和肿瘤发生阶段而异，通常由蛋白激酶及其下游效应通路的上下文特异性参与介导⁹⁹.

增加信号输出有时是通过放大癌症类型（如非小细胞肺癌）中的驱动癌基因来实现的¹⁰⁰但也可以通过自分泌前馈环路或来自受体酪氨酸激酶的上游信号来实现。上下文特异性的自身和旁分泌信号环路是多种肿瘤类型中肿瘤驱动途径的关键放大器，如乳腺癌和卵巢癌、非小细胞肺癌、PDAC和CRC^{99，101–106}在胰腺中，致癌KRAS诱导一个自分泌前馈环路，激活EGFR，这是放大KRAS信号输出以达到组织转化所需的临界阈值所必需的^106–109然而，删除Egfr公司在小鼠模型中，KRAS驱动的非小细胞肺癌或大细胞癌不能阻止肿瘤发生，而KRAS推动的PDAC发展需要EGFR信号¹⁰⁶.与此相一致，KRAS公司突变是非小细胞肺癌和大肠癌患者对EGFR抑制的主要耐药预测因子，但不是PDAC患者^110–113事实上，KRAS驱动的非小细胞肺癌依赖于致癌KRAS和胰岛素样生长因子受体1（IGFR1）的协同输入，而不是EGFR¹⁰⁵(图4).

这些结果表明，KRAS信号的细胞输出具有高度的组织特异性。在考虑治疗反应时，这些发现表明，治疗效果不能从一个KRAS驱动的肿瘤实体推断到另一个实体。例如，一些喀斯特-使用MEK抑制剂Trametinib的突变型肺和胰腺肿瘤模型揭示了细胞自主性成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）依赖的生存途径，该途径在喀斯特-突变CRC细胞¹¹⁴此外，根据细胞环境的不同，成纤维细胞生长因子（FGF）信号可以通过自分泌前馈环发挥作用（如在肺癌中），也可以通过肿瘤微环境中配体的分泌作为基质-上皮相互作用的旁分泌介质（如在前列腺癌中）^115–117旁分泌FGF信号转导的结果也是组织特异性的；由于雄激素受体信号和AKT激活的旁分泌上调，该途径推动前列腺肿瘤的发展^115–117，而它在打了补丁的1(第1部分)通过抑制致瘤声波hedgehog信号建立髓母细胞瘤突变小鼠模型¹¹⁸.

所有这些发现都得到了最近数据的支持，这些数据表明受体通常作为细胞型特异性介质和信号通路的放大器¹⁰¹因此，不同组织来源的癌症类型之间存在不同程度的信号通路失调和输出，这会影响信号组织，如下游信号、信号串扰和信号回路。

不同通路之间的抑制性串扰以及影响同一通路的负反馈回路在健康和疾病中起着核心作用^119，120这种抑制信号电路在生理条件下微调信号输出，以对外部刺激（例如生长因子）作出适当反应^{95，96，119，121，122}有趣的是，反馈抑制的持续性通常在癌症中得以保留，并且对起源的肿瘤细胞具有特异性¹²²在其他癌症中，下调这些负反馈程序的调节剂或绕过负反馈的额外突变点击，例如磷酸酶失活（即。PTEN公司)也可能发生在肿瘤发生过程中¹²³负反馈的上下文特异性保留为癌基因成瘾维持一定水平的信号输出提供了解释，这抵消了内在反馈抑制^122，124这对分子靶向疗法的设计具有重大影响，因为癌蛋白或其下游效应通路的阻断可能会影响负反馈回路，并以组织特异性的方式反向增加信号输出^24，125例如，在CRC中，BRAF癌基因的药理学阻断减少了负反馈回路，否则该负反馈回路将阻断EGFR信号传导。EGFR信号随后被激活，允许CRC细胞通过EGFR诱导的PI3K–AKT途径增殖²⁴(图4). 这些发现与BRAF驱动的黑色素瘤形成对比，BRAF阻断抑制MAPK激活而不影响EGFR信号^7，24因此，组织特异性EGFR和PI3K信号似乎绕过BRAF抑制，并在布拉夫突变型CRC^{24，126，127}因此，阻断EGFR或PI3K–AKT信号和BRAF抑制是CRC临床前模型的有效治疗策略^24，126这些数据表明，不同组织来源的肿瘤由复杂的非线性信号动力学驱动，即使它们与相同的激活驱动因子突变有关，例如布拉夫^V600E型总之，负反馈是癌症中一种重要的组织特异性机制，用于微调致癌信号输出，从而提高信息传输的保真度。这种对通路激活的严格控制有助于形成环境特异性肿瘤发生的许可窗口²⁵对于大多数癌症类型和致癌基因，背景特定的信号回路、反馈机制和癌症驱动途径的信号串扰基本上仍然未知。了解这些机制对于未来开发更有效的治疗方法至关重要。

肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）是致癌信号通路的重要介体和调节剂^159–162上皮细胞的微环境有明显的组织特异性差异^163–166TME异质性的最佳例子之一是肝和胰腺中存在特异性的肌纤维母细胞样星状细胞¹⁶⁴这些细胞是两个器官组织纤维化的重要致病驱动因素^{164，167，168}在组织损伤或特定致癌损伤激活后，星状细胞分泌细胞外基质（ECM）成分、蛋白酶、细胞因子和生长因子，诱导组织修复，但也可以驱动肿瘤形成和癌症结缔组织增生^{164，167–169}因此，显著的促结缔组织增生间质反应可以区分某些肿瘤实体，如PDAC和其他肿瘤类型，如肉瘤，即使它们是由同一致癌基因驱动的^{59，170–173}。（肌）成纤维细胞亚型和谱系的组成是否存在组织特异性差异尚待确定，这可能促进或抑制肿瘤的发展并影响TME异质性^{160，166，174–178}然而，这似乎是可能的，因为在皮肤中发现了不同类型的成纤维细胞，它们对旁分泌信号的反应不同，例如声音刺猬或TGFβ^175，179.

在肿瘤发生过程中，基质成纤维细胞中TGFβ信号传导具有上下文特异性作用^180，181.全局失活Tgfβ受体2(Tgfbr2）在所有小鼠成纤维细胞中，仅在前列腺和前胃诱导肿瘤发生¹⁸⁰在这种情况下，肝细胞生长因子（HGF）分泌增加Tgfbr2型敲除成纤维细胞似乎是激活上皮细胞中MET的潜在机制，从而启动前列腺和前胃的致癌作用¹⁸⁰因此，成纤维细胞可以增加特定组织类型中邻近上皮细胞的致癌潜能。因为癌症相关的成纤维细胞可以在人类肿瘤中分泌大量HGF¹⁶⁶这些发现支持了这样的观点，即转化细胞的成功生长不仅取决于其分子的改变，还取决于特定微环境所赋予的优势。

大多数成人组织不断从干细胞中更新¹⁶⁵根据组织类型，常驻干细胞可以从其局部微环境中的特定细胞接收自我更新因子，也可以自行生成这些信号¹⁶⁵这可能对组织特异性肿瘤发生有重要影响。在肠道中，间充质细胞提供WNT蛋白来维持肠道干细胞，这表明在肠道中干细胞和生态位细胞在功能上是成对的¹⁶⁵相反，皮肤中的表皮滤泡间干细胞产生自己的WNT配体，这是自我更新所必需的¹⁶⁵与此相一致，CRC的干细胞依赖于活化的肌成纤维细胞分泌的因子，这些因子过度激活WNT通路，从而推动肿瘤进展¹⁶²这表明靶向TME可能是一种有吸引力的组织特异性治疗选择，特别是通过切断癌细胞自我更新因子的供应来实现CRC。综上所述，这些数据支持这样的观点，即TME异质性是一个重要的功能决定因素，它推动组织特异性肿瘤的发生，是特定肿瘤类型治疗干预的一个有吸引力的靶点。

然而，对于肿瘤及其微观和宏观环境之间的复杂相互作用，以及这种相互作用如何影响治疗反应和耐药性，仍然缺乏机制上的理解。部分原因是缺乏针对和分析特定细胞类型的适当方法体内最近的发展，如基于双重组系统的产生，允许对整个动物的特定细胞类型进行高度控制的独立遗传操作^182，183，为研究不同细胞（亚）群之间的合作和竞争以及镶嵌现象在癌症中的作用提供了一种手段^183–185.使用此类模型和其他系统¹⁸⁴也有可能研究组织和细胞类型特异性的细胞间通讯以及基因剂量与信号反应的上下文依赖关系，以更定量地确定信号输出。

肿瘤的宏观环境和代谢

超重、肥胖和1型或2型糖尿病会增加特定癌症类型（如结肠癌和胰腺癌）的癌症风险和死亡，这表明不同的器官特异性机制是有效的^186–190在正常胰腺中，肥胖会促进脂肪变性炎症和纤维化^189，191在PDAC小鼠模型中，肥胖形成了一个特定的微环境，其特征是肥大脂肪细胞积聚，分泌大量细胞因子，如IL-1β¹⁸⁹由于星状细胞激活、结缔组织增生增加、中性粒细胞渗出和炎症增加，这会加速肿瘤发生、肿瘤生长和治疗抵抗，这些都可以被IL-1β抑制所阻断¹⁸⁹这与正常肠道和肠道肿瘤形成形成对比，在正常肠道和肠肿瘤形成中，肥胖对干细胞功能有明显影响，但对肥胖相关炎症没有影响^192，193在这里，肥胖通过过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）介导的WNT激活增加肠干细胞数量，降低肠干细胞的生态位依赖性，并诱导非干细胞在小鼠体内形成肿瘤Apc公司损失¹⁹³组织特异性大环境致癌因素的其他例子是性激素，它与乳腺癌和前列腺癌等生殖组织的癌症有关^102，194雄激素受体的条件性过表达诱导小鼠前列腺的致癌转化¹⁹⁵雄激素刺激诱导癌基因的产生和过度表达电动滑行系统人类前列腺癌特异性融合基因，与PI3K通路激活协同驱动癌症进展^{102，196–200}.

最近已确定癌细胞的组织和环境特异性代谢需求^201，202有趣的是，肿瘤的代谢取决于遗传损伤和起源组织²⁰²细胞型特异性代谢改变可使肿瘤细胞选择性地依赖某些营养素和代谢途径，导致来源组织特异性治疗漏洞。KRAS驱动的非小细胞肺癌纳入循环支链氨基酸（BCAA）以满足其代谢需求。这与KRAS驱动的PDAC肿瘤相比，其BCAA摄取减少。因此，干扰这种特殊的代谢途径可以为非小细胞肺癌提供治疗机会，但不能为PDAC提供治疗机会²⁰³此外，癌症中的代谢变化可能会影响致癌信号的组织和输出。因此，癌症治疗的靶向代谢途径应考虑不同肿瘤类型的上下文特定代谢变化。

我们向所有因篇幅限制或需要关注具体示例而未将其工作纳入本意见文章的同事致歉。G.S.得到了德国癌症联合会（DKTK）的资助[资助编号：110908]、DFG[SFB824/C9]、威廉·桑德基金会（Wilhelm Sander Stiftung）的资助[资助编号：2016.004.1]，以及德国癌症联合会（DKTK）的一个联合资助项目，R.R.得到了DKTK和亥姆霍兹联盟临床前综合癌症中心（PCCC）的资助，D.S.得到了欧洲研究理事会[ERC CoG No.648521]、DKTK、DFG[SA 1374/4-2和SFB824/C9]以及Helmholtz-Alliance PCCC的资助。