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《美国病理学杂志》。2004年10月；165(4): 1395–1400.
数字对象标识：10.1016/S0002-9440（10）63397-4
预防性维修识别码：项目经理1618623
PMID：15466403

前列腺叶状瘤上皮和基质成分不同克隆起源的分子遗传学证据

瑞安·P·麦卡锡，* 张绍波，* 大卫·博斯特威克，† 钱俊奇，† 约翰·N·埃布尔，* 王明生，* 林海群，‡和梁成*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

前列腺叶状瘤是一种罕见的肿瘤，由上皮衬里的囊肿和嵌入在可变细胞基质中的通道组成。上皮细胞和基质的致病关系尚不清楚，也不确定它们是否都是克隆性肿瘤元素。我们研究了6名接受剜除术或经尿道电切术作为初始治疗的患者的叶状肿瘤的克隆性。随后对其中三名患者进行了前列腺全切除术。采用激光辅助显微切割技术从福尔马林固定的石蜡包埋组织中提取叶状肿瘤的上皮和基质成分。采用聚合酶链反应扩增染色体7q31（D7S522）、8p21.3-q11.1（D8S133，D8S137）、8p22（D8S261）、10q23（D10S168，D10S571）、17p13（TP53）、16q23.2（D16S507）、12q11-12（D12S264）、17q（D17S855）、18p11.22-p11（D18S53）和22q11.2（D22S264。在每个肿瘤中，分别分析基质和上皮。凝胶电泳结合放射自显影术用于检测杂合性丢失。所有肿瘤在上皮和基质成分的一个或多个位点上均表现出等位基因缺失。上皮成分的等位基因缺失频率为D7S522的2/5（40%），D8S133的2/6（33%），D9S137的1/5（20%），D8 S261的3/6（50%），D10S168的4/4（100%），TP53的4/6（67%），D10 S571的2/6第3页，第2页，共5页（40%）位于D22S264。基质成分中等位基因缺失的频率在D7S522为5分之2（40%），在D8S133为6分之一（17%）第3页，第0页，共5页（0%）位于D22S264。等位基因丢失模式在基质和上皮中有显著差异；在所有检查的肿瘤中均未发现完全一致的等位基因丢失模式。我们的数据表明前列腺叶状肿瘤的上皮和基质成分都是克隆的，支持了这两种成分都是肿瘤的假设。虽然上皮和基质都是克隆增殖，但它们似乎具有不同的克隆起源。

前列腺叶状瘤是一种罕见的肿瘤，其发病机制尚不清楚。组织学上，它类似于乳腺叶状肿瘤，有增生上皮衬里的囊肿和嵌入在可变细胞基质中的通道。1,2各种术语被用来描述这些病变，包括叶状非典型增生、叶状囊肉瘤和前列腺囊性上皮间质瘤。1–4

这种肿瘤的恶性潜能尚不清楚，导致预后和治疗方面的混乱。毫无疑问，肉瘤转化、复发和浸润性生长的可能性存在，但这些变化的频率及其预后意义尚不清楚。3–7

对于这种肿瘤的遗传异常知之甚少。癌基因激活和抑癌基因失活是大多数癌症发生、传播和扩散的重要机制，但这些过程在叶状肿瘤中的作用尚未被探索。众所周知，等位基因丢失是肿瘤发生过程中常见的早期遗传改变。8–11以前，杂合性丢失分析被用于研究同一肿瘤不同成分的克隆关系。11–18由于这些遗传变化可以通过多态性染色体位点的等位基因分型来识别，因此我们比较了杂合性丢失的频率，并分析了上皮和基质成分之间的等位缺失模式。

材料和方法

患者

我们的研究包括6名前列腺叶状肿瘤患者。以前没有报告过这些病例。患者年龄从25岁到88岁，平均年龄55岁，均表现为尿路梗阻或无痛性血尿。4例肿瘤经尿道电切术确诊，2例经耻骨后前列腺剜除术确诊。其中三名患者没有复发。其他三名患者有多次复发，首次发生在诊断后1个月、6个月和10年。一名患者在最初诊断后11年出现肉瘤，随后三次复发，另一名患者出现腹壁转移。这项研究得到了印第安纳大学机构审查委员会的批准。

组织样本和显微解剖

从福尔马林固定的石蜡包埋组织制备组织切片，并用苏木精和伊红染色以进行显微镜评估。从这些幻灯片中，确定了叶状肿瘤的两个组成部分（图1）如前所述，使用PixCell II激光捕获显微解剖（LCM）系统（Arcturus Engineering，Mountain View，CA）在未染色的切片上进行两种成分的激光辅助显微解剖。12,19–22从5μm组织切片中对每种成分的大约400到1000个细胞进行显微解剖。对每个病例的正常组织（淋巴组织或正常上皮细胞）进行显微切割作为对照。

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前列腺叶状肿瘤的激光显微切割（病例3）。它显示了上皮（*）和基质(♦) 显微切割前的肿瘤成分(A类)显微解剖后(B类).

我们还进行了实验来比较同一肿瘤不同部位的等位基因模式。在三例患者和一例前列腺切除术患者（病例6）的前列腺左右两侧分别采集了相同成分的不同部分（上皮或基质）。

DNA扩增

用二甲苯和乙醇对分离的细胞进行脱蛋白处理。采用聚合酶链反应（PCR）扩增染色体7q31（D7S522）、8p21.3-q11.1（D8S133、D8S137）、8p22（D8S261）、10q23（D10S168、D10S571）、17p13（TP53）、16q23.2（D16S507）、12q11-12（D12S264）、17q（D17S855）、18p11.22-p11（D18S53）和22q11.2（D22S264。先前的研究表明，前列腺上皮内瘤变、前列腺癌和非典型腺瘤增生患者这些染色体上的杂合性（LOH）经常丢失。8,9,11,13,20,23如前所述进行PCR扩增和凝胶电泳。9,11–16,24每个多态性微卫星标记的PCR从相同的DNA制备物中重复至少两次，得到相同的结果。

等位基因丢失模式分析

当患者的遗传物质被发现是多态性标记的纯合子（即在正常对照组织中仅显示一个等位基因）时，该病例被认为是非信息性的。从分离的上皮细胞和基质细胞中采集的DNA显示出相同的等位基因丢失模式，与相似或独立的克隆起源兼容，而不同的等位缺失模式与这些肿瘤的独立克隆起源兼容。11–13,15,24,25

单链构象多态性（SSCP）分析和p53免疫染色

由于p53基因突变或功能失活是癌症中最常见的基因异常，26通过免疫组织化学和单链构象多态性（SSCP）对p53进行分析，以确定是否存在突变，如果存在，那么这些突变在各个成分中是相同的还是不同的。使用蛋白酶K消化和苯酚/氯仿提取从组织中分离基因组DNA，然后通过PCR扩增。PCR条件与常规PCR相似，但α-[32P] 每个反应都添加dATP（马萨诸塞州波士顿珀金埃尔默）。从p53基因第5-8外显子中选择8对引物。将25μl PCR产物与3.5μl 95%甲酰胺、20 mmol/l EDTA、0.05%溴酚蓝和0.05%二甲苯氰醇混合，并在95°C下加热8分钟。将2μl该溶液加载到含有10%甘油的6%聚丙烯酰胺凝胶上。在7瓦特（W）下进行凝胶电泳过夜。在滤纸上干燥凝胶，并在−80°C下暴露于x射线胶片。27,28

如前所述，使用亲和素-生物素复合物技术在福尔马林固定石蜡包埋切片上进行P53免疫染色。29–31主要单克隆抗体用于评估p53过度表达（DO-7，DAKO，Carpindia，CA；稀释度1:100）。

统计分析

上皮和间质部位之间肿瘤的等位基因缺失缺乏相关性，提示叶状肿瘤的独立起源。对这种关联进行了统计分析，以证实或反驳独立起源的假设。32在分析中，反应变量是上皮成分中的等位基因缺失，是一种三级分类反应，0编码为无等位基因缺失，1编码为上等位基因缺失，2编码为下等位基因缺失。纯合子对照（非形成性）反应不包括在分析中。固定的预测因子是基质成分中的等位基因缺失，其编码与反应变量的编码相似。进行相关多项式logistic回归分析；每个病例的随机截距用于说明同一病例内的相关性。此外，还包括了每种情况下染色体上12个基因座的固定或随机效应，以解释基因座的影响。

结果

等位基因丢失的频率总结如下图2所有前列腺叶状瘤患者的上皮和基质成分均表现出等位基因缺失(表1，图3). 当上皮和基质成分结合时，所有病例均在至少五个位点显示出等位基因丢失。特定位点丢失的数量在上皮成分中为4到7个，在基质成分中为2到4个。

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叶状肿瘤上皮和基质成分等位基因丢失频率的比较。

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杂合性缺失分析的代表性结果（案例3）。从叶状肿瘤的正常组织（N）、上皮（E）和基质细胞（S）中制备DNA，使用多态性标记物D7S522、D8S133、D8S137、D8S261、D10S168、D10S571、D12S264、D16S507、TP53、D17S855、D18S53、D22S264通过聚合酶链反应扩增，并通过凝胶电泳分离。箭头，等位基因带。

在所有检查的肿瘤中，上皮细胞和基质之间的等位基因缺失模式完全一致（表1）病例2显示上皮和基质成分的四个位点的等位基因缺失，但只有其中两个位点（D8S137、D16S507）表现出相同的缺失模式。其他病例也有类似结果，包括病例3，7个上皮和3个基质等位基因缺失，三个位点完全一致（TP53、D16S507、D12S264）。病例4显示四个上皮和两个基质等位基因缺失，在一个位点（D16S507）具有一致性。病例5显示5个上皮和3个基质等位基因缺失，其中一个位点（TP53）一致。病例6显示6个上皮和4个基质等位基因缺失，两个位点（D8S261，D18S53）完全一致，一个位点（D10S168）相反等位基因丢失。

当分别比较上皮和基质成分时，没有完全相同的等位基因丢失模式。TP53、D10S168和D16S507上皮成分的等位基因丢失频率较高。在上皮成分中，6例患者中有4例在TP53处表现出相同的等位基因丢失，6例中有5例在D16S507处表现出同样的等位缺失，另一例表现出相反等位基因的丢失，4例中有2例在D10S168处表现出同样的等位丢失，另外两例表现出相同等位基因缺失。基质成分在等位基因丢失模式中没有表现出太大的相似性，并且表现出更随机性，6例患者中只有3例在TP53和D16S507表现出相同的等位基因缺失。

我们进一步比较了同一肿瘤不同部位的LOH模式。这些LOH结果在前列腺癌根治术标本左右两侧的多个部分上是相同的（病例6）（图4）在其他三个从多个部位采集肿瘤样本的病例中，也观察到相同的等位基因丢失模式。相同成分（上皮或基质）的不同部分产生相同的LOH模式（图4）.

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相同成分的不同部分（上皮或基质）显示相同的LOH模式。从叶状肿瘤的正常组织（N）、上皮（E）和基质细胞（S）中提取DNA，并通过聚合酶链反应扩增。E1和E2代表取自不同肿瘤部位的上皮成分；S1和S2代表取自不同肿瘤部位的基质成分。在根治性前列腺切除术标本的左侧和右侧的肿瘤成分（病例6）和不同病例的多个区域（病例2）中观察到相同的LOH模式。箭头，等位基因带。

P53免疫组化未能显示P53蛋白在上皮或间质成分中的过度表达。此外，SSCP分析没有证明在两个等位基因都存在或其中一个缺失的情况下p53突变的任何证据。

从相关多项式logistic模型的统计分析来看，基质成分的上等位基因缺失与上皮成分的上等位基因缺失无关(P（P）值=0.48）；基质成分中较低的等位基因丢失也与上皮成分中较低等位基因的丢失无关(P（P）值=0.28）。这一结果表明叶状肿瘤的上皮和基质成分独立起源。

讨论

在本研究中，我们发现前列腺叶状肿瘤中染色体10q23、16q23.2和17p13的等位基因丢失频率很高。在上皮和基质成分中发现了高频率的等位基因丢失，表明这两种成分都是克隆性和肿瘤性的。基质和上皮的等位基因丢失模式在统计学上存在差异，支持前列腺叶状肿瘤上皮和基质成分的不同克隆起源。

结节瘤是一种罕见的前列腺肿瘤，可能发生肉瘤转化，易于早期复发，浸润性生长，并有可能扩散到前列腺外。3–7良性临床课程已被引用，但随访时间有限。33关于基质，Gaudin等人34利用免疫组化染色数据结合形态学标准，提出前列腺间质增生不确定恶性潜能和前列腺间质肉瘤的临床病理分类，以区别这些实体与其他前列腺间质病变。

转化细胞群体的克隆进化需要一个或多个基因改变，以获得相对于相邻细胞的生长优势。这导致形成临床可检测的肿瘤。与肿瘤发生相关的特定类型的遗传改变是可变的。它们可能包括从DNA点突变到主要染色体结构畸变或染色体数目变化。乳腺叶状肿瘤的染色体分析显示了矛盾的结果。Noguchi等人35证明上皮成分为多克隆，基质成分为单克隆。由此得出结论，叶状肿瘤是基质细胞的肿瘤。然而，Sawyer等人36证明等位基因不稳定性发生在基质和上皮中，表明这两种成分都是肿瘤性的。

前列腺叶状瘤的发病机制尚不清楚。这是第一项评估该肿瘤杂合性缺失的研究。16q23.2（D16S507）上皮成分的等位基因丢失频率很高。该位点编码HSD17B2基因，该基因参与前列腺中的类固醇生物合成。有研究表明，调节前列腺内活性雄激素浓度通过调节前列腺上皮细胞增殖和凋亡死亡之间的平衡，参与维持器官内稳态。37最近，Harkonen等人38在前列腺癌中观察到17HSD酶活性的显著变化，提示该酶局部影响类固醇激素的生物利用度，可能有助于前列腺癌的进展。

p53（TP53）和PTEN/MMAC1（D10S168）上皮等位基因的频繁缺失表明，叶状肿瘤的发生可能是由于抑癌基因的失活所致，正如前列腺癌中所显示的那样。29–31,39,40我们的数据显示，检测等位基因缺失是p53基因剩余拷贝突变的不良指标。正如Brooks等人39在他们的前列腺癌系列中，有10个肿瘤中的一个肿瘤的剩余等位基因发生了SSCP记录的突变，并且没有一个等位基因缺失的肿瘤是免疫组织化学阳性的。17p等位基因缺失和p53突变之间缺乏一致性，偶尔在膀胱和头颈部肿瘤中观察到，在乳腺癌和星形细胞瘤中更常见。41–44

总之，我们的研究表明前列腺叶状肿瘤是克隆性增殖。上皮和基质成分可能具有不同的克隆起源，似乎是真正的肿瘤条件。我们的数据支持上皮和基质成分可能独立产生，并支持前列腺叶状肿瘤的发病模型，其中上皮和基质成份都是肿瘤。然而，考虑到LOH模式中偶尔有相似之处，尽管在统计上不显著，但我们还必须考虑共同的克隆性，在两个组分发生分歧后，会分别丢失额外的等位基因。

脚注

向印第安纳州印第安纳波利斯市北大学大道550号3465大学医院印第安纳大学医学中心病理学和检验医学系医学博士Liang Cheng发送转载请求。.ude.iupui@gnehcl：liam-E

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文章来自美国病理学杂志由以下人员提供美国病理研究学会