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了解NF-κB家族结构和通过规范和非规范途径的信号传导。
在哺乳动物中,NF-κB家族由五种相关转录因子组成:p50、p52、,RelA(第65页)、c-Rel和RelB公司1,2这些转录因子通过300个氨基酸的N末端DNA结合/二聚结构域(称为Rel同源结构域(RHD))共享同源性。RHD是一个平台,家族成员可以在这里形成同源二聚体和异源二聚体,使它们能够结合基因的启动子和增强子区域来调节其表达。
RelA、c-Rel和RelB包含c端子转录激活结构域(TAD),使其能够激活目标基因表达。相反,p50和p52不包含C端TAD;因此,p50和p52同源二聚体抑制转录,除非它们与含有TAD的蛋白质结合,如RelA、c-Rel或RelB或Bcl-3(相关转录共激活物)。与其他NF-κB家族成员不同,p50和p52分别来自较大的前体p105和p100。
NF-κB蛋白被细胞质中的IκB蛋白质抑制。目前已鉴定出7个IκB家族成员:IκBα、IκB-β、Bcl-3、Iκ·Bε、Iκ-Bγ,以及以锚蛋白重复出现为特征的前体蛋白p100和p105。
两条信号通路导致NF-κB的激活:经典(规范)途径和替代(非规范)途径3–6这两种级联反应中的共同调节步骤是激活IκB激酶(IKK公司)由催化激酶亚单位(IKKα和/或IKKβ)和调节性非酶支架蛋白NEMO(NF-κB基本调节剂,也称为IKKγ)组成的复合物。
NF-κB二聚体通过IKK介导的IκB磷酸化激活,从而触发蛋白酶体IκB降解。这使得活性NF-κB转录因子亚基转移到细胞核并诱导靶基因表达。NF-κB激活导致IκBα基因的表达,该基因作为负反馈环来隔离NF-kb B亚单位,除非存在持续的激活信号,否则终止信号传导。
图1。典型途径与受体结合的配体导致IKK复合物的募集和活化,所述IKK复合物包括IKKα和/或IKKβ催化亚基和两个NEMO分子。然后,IKK复合物磷酸化IκB,导致蛋白酶体降解。然后NF-κB转移到细胞核以激活靶基因。
在典型信号通路,配体与细胞表面受体(如Toll样受体超家族成员)的结合导致受体细胞质域的适配器(如TRAF)的招募(图1)。这些适配器反过来招募IKK复合物,导致IκB抑制剂的磷酸化和降解。典型途径激活包含RelA、c-Rel、RelB和p50的NF-κB二聚体。
这个非规范途径负责p100/RelB复合物的激活,并发生在负责B和T淋巴细胞产生的淋巴器官的发育过程中(图2)。已知只有少量刺激物通过该途径激活NF-κB,这些因素包括淋巴毒素B和B细胞激活因子(BAFF)。
图2:非规范途径非标准NF-kB活化涉及p52前体的磷酸化和加工,p100进入成熟蛋白,以及随后RelB:p52异二聚体的核移位到细胞核以激活靶基因。
该途径涉及包含两个IKKα亚单位但不包含NEMO的IKK复合物。在非规范途径中,配体诱导的激活触发NF-κB诱导激酶(NIK)磷酸化并激活IKKα复合物。反过来,IKKα复合物磷酸化p100,导致p52/RelB活性异二聚体的加工和释放。
要更详细地了解NF-κB信号传导,请查看我们的交互途径。