“教科书”观点自主神经系统对心血管的控制是脑干自主神经流出仅对来自外周动脉、心肺和肾压力和化学受体的传入反馈的变化作出反应。因此，交感神经和副交感神经的传出输出作用是对抗循环障碍的变化，维持适当的动脉血压和器官系统的灌注。越来越明显的是，这个系统不是“硬连线”的，在心脏-血管-神经轴的许多解剖部位存在整合和可塑性(42). 在这篇文章中，我们回顾了最近的证据，即与高血压相关的交感神经过度活动的一个重要组成部分出现在节后神经元的水平，在高水平交感驱动下释放的共传递体会相互干扰，损害迷走神经传递和心率和冠状动脉血流的控制。
自主平衡在心血管疾病中的重要性高心交感驱动促进心肌细胞钙内流，增加心脏的肌力状态，增加心肌氧需求。这可能加剧先前存在的心脏缺血的有害影响，并导致危及生命的室性心律失常(63,79). 当存在支持折返通路的异常结构表型时，如缺血性或扩张型心肌病、肥厚性心肌病或心律失常性右心室心肌病，这种情况尤其普遍(121). 当存在异常的电生理底物时，对心脏的高交感驱动力也会导致心律失常，如遗传性QT间期过长或Brugada综合征。肾上腺素能活动过多不足为奇地是心肌梗死后的负面预后指标(48,53)在充血性心力衰竭期间(19,77). 此外，它还与高血压的病因和进展有关(35). 心脏交感神经活性增加与高血压左心室重构和肥厚相关(94)，是发病率和死亡率的独立预测因子(58).
在正常情况下，心脏迷走神经可能充当Nature的β受体阻滞剂，防止细胞内钙超载和减慢心率，但与交感神经刺激的作用相比，它在快速时间尺度上实现了这一点。它还可以直接提高诱发心室颤动的阈值(72,73). 与高迷走神经张力相关的条件[例如，运动训练(23)神经型一氧化氮合酶（nNOS）的基因转移(25,71)]防止死亡(20)而两种充血性心力衰竭患者的迷走神经功能均受损(53)和高血压患者(56). 然而，众所周知，心脏迷走神经在药理学上很难靶向，因此，尽管有一种新药通过阻断超极化激活电流（伊伐布胺）直接降低心率，但治疗一直针对交感-肾上腺轴和肾素-血管紧张素途径SHIFT研究表明，减少心血管疾病死亡或因心力衰竭入院(108). 随机对照试验还表明，β-阻滞剂和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂对心肌梗死、充血性心力衰竭和高血压非常有益[例如，ISIS1(第33页)、CIBIS II(第17页)、CONSENSUS(20年)，保存(83)]尽管死亡率仍然很高。
心血管疾病中的自主功能障碍部位
有大量数据支持与心血管疾病相关的自主神经功能障碍可在许多不同的解剖部位发生的观点。例如，肾交感神经失神经在降低药物难治性高血压患者的肌肉交感神经活动、血浆儿茶酚胺和动脉血压方面的成功支持了这样一种观点，即肾传入神经至少在一定程度上有助于，对这些患者高血压的产生和维持(32,96). 临床前动物模型和人类受试者的证据也支持颈动脉体超敏性是心力衰竭和高血压患者促进中枢交感驱动的机制(81). 因此，颈动脉体去神经支配作为治疗这些疾病的一种策略的兴趣重新抬头(81)，以及可植入的颈动脉窦刺激器，以激活高压动脉压力反射，减少交感神经驱动，增加高血压患者的迷走神经张力(46).
传入信号也可以来自心脏本身。迷走神经将感觉信息传递给结状神经节，而有关心肌的机械和化学信息则通过上胸椎和下颈背根神经节的神经元以及内在心脏丛的感觉神经元传递。这不仅在脑干水平上，而且在内在心丛水平上，打开了传出信号传入调制的可能性(三)，尽管这还没有直接证明。脊髓交感-交感反射可维持交感驱动，以应对两种心肌缺血(66)和高血压(65).
中央，传入传入信号汇聚于延髓的孤束核（NTS）(26). 然后，这些信息被传递到尾侧腹外侧髓质（CVLM），其对头侧VLM提供GABA能抑制。NTS还通过抑制性GABA能中间神经元与迷走神经背侧运动核和迷走神经模糊核的节前迷走神经神经元进行通信来传递信息。然而，这些细胞核是关键的整合位点，可能影响高血压和心力衰竭患者的传出交感神经流出（例如，参见参考文献。92,33,122)我们发现，在原发性高血压遗传模型中观察到的交感神经过度活动的一个重要组成部分，即自发性高血压大鼠（SHR），起源于传出节后神经元水平(38,59–61,101,103).
人群中的血压分布是连续的，呈负向倾斜，没有明确的双峰模式来帮助确定高血压患者的子集。有证据表明，我们定义为高血压的许多高血压患者的肾脏、血管和自主神经系统受损。此外，临床上严重的高血压还会导致肾脏和血管末端器官损伤，从而加剧病情。交感神经活动增强和迷走神经张力降低现已被公认为人类高血压病理生理学的主要因素(2,24,34,36,95,99)和SHR中观察到的(17,38,57,59,61). 高血压与肌肉交感神经活动增加有关(2,36)，血浆去甲肾上腺素（NE）水平升高(31,95)以及肾脏NE溢出增加(30,95). 通过对临界和高血压患者心率变异性的频谱分析，也推断出交感神经亢进的证据，这些患者的心率变异性与血压呈线性相关(64). 在有高血压病史的家庭中血压正常的后代中，也记录到肌肉交感神经活动对精神压力的反应增强(78). 这表明交感神经激活可能是遗传易感人群高血压的早期标志。
在最近的一系列论文中，我们研究了16周龄时的SHR，当时高血压已经确定，并且与Wistar-Kyoto（WKY）对照组相比，该动物心跳过速(40)，以及在4周龄时，当其表现为血压正常且没有左心室肥大的证据时(59). 测量4周龄大鼠血压的方法有多种，包括剪尾法、无线电遥测法和植入装置，大多数之前研究4周龄SHR的研究都一致发现它们血压正常(49,50,109). 值得注意的是，SHR经常被用作注意缺陷多动障碍的模型，这可能会使这些测量变得复杂。因此，我们还用大量样本（SHR，n个= 18; WKY、，n个=20）以确认这些发现(103).
SHR心脏交感神经元细胞内钙处理的失调。
对16周龄SHR星状神经节和颈上神经节培养的交感神经元的研究表明，去极化诱导的细胞内游离钙升高2+使用呋喃-2-乙酰氧基甲基酯进行测量，结果明显更大，钙的衰变2+与年龄匹配的WKY控制相比，SHR的瞬态速度更快(59)（请参见). 体外培养的星状神经节细胞钙处理分析被用作体内末端静脉曲张行为的替代物。内质网钙2+含量和咖啡因诱导的Ca2+SHR中的释放量显著增加，磷蛋白水平降低，赖氨酸受体mRNA增加(59). 还观察到线粒体膜电位降低，导致线粒体Ca受损2+吸收和释放(59). 内质网钙耗尽2+储存咖啡因和thapsigargin（防止SERCA Ca2+再摄取），没有改变诱发Ca的差异2+观察到瞬时和衰变时间，而去除线粒体缓冲则会(59). 有趣的是，在高血压发生之前（新生儿和4周龄时），SHR的星状和颈上神经元中也存在这种钙处理表型(59). 细胞内钙升高2+作为对细胞去极化的反应，还刺激交感神经元中NE的胞外囊泡释放(16,90). 可以使用三H标记技术(40). 明显更高[三H] 与16周龄时年龄匹配的WKY相比，SHR中观察到NE释放(40)，但这也可以在4周大时证明(102)（请参见).
自发性高血压大鼠（SHR）的外周心脏交感神经表型。A类：与年龄匹配的Wistar-Kyoto（WKY）对照组相比，SHR中星状神经节培养神经元对细胞去极化（100 mmol/l KCl）的反应中的钙瞬变（使用Fura 2-AM测量）更大。这可以在4周龄时观察到，此时SHR血压正常且无左室肥厚，并且16周龄时高血压已形成[修改自Li等人(60)获得许可]。B类：增加的释放[三H] 与两个发育阶段的WKY相比，在5Hz刺激期间，SHR内也观察到来自孤立心房的去甲肾上腺素（NE）[来自Shanks等人(103)并从Herring等人(41)经爱思唯尔许可]。C类在4周龄和16周龄的SHR中观察到NE转运蛋白（NET）活性降低，减慢NE从突触间隙清除的速度。NET活性是用一种新的荧光分析法在培养的星状神经节神经元中测量的。地昔帕明（DMI）可以阻断所有荧光增强，证实对NET的摄取特异性[来自Shanks等人(101)].D类：在16周龄（1–7 Hz）和4周龄（5和7 Hz）时，SHR患者对刺激右星状神经节的心率反应显著高于年龄匹配的WKY患者[来自Shanks等人(103)并从Herring等人(41)经爱思唯尔许可]。
SHR心脏交感神经元NE再摄取转运体受损。
除了神经元钙信号外，突触NE浓度也受NE降解和从缝隙中去除的动力学调节。释放的大部分NE（>90%）被NE再摄取转运体（NET）带入交感神经末梢，少于5%在细胞外空间代谢(93). 在高血压前期SHR中观察到的心脏NE释放浓度增加也可能是由于NET受损。以往关于NET在高血压中的作用的研究得出了不确定或相互矛盾的结果。据报道，在人类高血压中，NET的假定作用要么减弱(31,91,95)或未更改(47). 这种明显的差异可能是由于用于测量净辐射的间接方法，包括传统的放射性示踪剂溢出测量(68)以及所研究的各种组织(15,68). 最近开发了一种新的荧光分析法，用于暂时监测完整组织和分离交感神经制剂中的NET动力学(80,101). 该技术在遮蔽染料溶液中使用荧光NET基底。当底物被NET在细胞内转运并从掩蔽染料中分离出来时，细胞内荧光的增加率直接反映了NET的活性(). 最近，我们通过该实验证明，在去极化和静息状态下，心脏星状体培养的交感神经元中的NET活性受损。与年龄匹配的WKY相比，这在高血压和高血压前期SHR中都可以观察到(101). 从颈上神经节分离出来的交感神经元中观察到NET活性没有差异，主要支配头部和颈部区域(8)肾交感神经节分离的nor交感神经元(101). 有趣的是[三H] 使用NET抑制剂地昔帕明可以使高血压前期SHR和WKY之间孤立心房的NE释放正常化(102).
NE释放也可被突触前α自动抑制2-肾上腺素受体（α2-AR）作为负反馈机制的一部分。在成年SHR中，α2安培-通过RT-PCR评估的AR mRNA在星状神经节中增加，并且用育亨宾抑制这些受体会使心脏增加[三H] 与SHR相比，成年WKY的NE释放(123). 然而，在4周龄时，心脏[三H] NE释放量仍显著高于WKY(102)提示在高血压发病之前，自身抑制并没有增加交感神经传递。
SHR中交感神经递质的增加似乎在心率变化方面也具有重要的功能。在右侧星状神经节仍然完整的孤立心房制剂中，在一系列刺激频率下，与WKY对照组相比，16周SHR组对直接刺激星状神经团的心动过速反应显著增强(40)4周龄时，尽管对外源性NE的心率反应与WKY无差异，但在较高刺激频率下也观察到了这一现象(102) (). 有趣的是，在此发育阶段，在全身麻醉下，也可以在SHR体内测量到一个小而显著的静息性心动过速，其他人已经通过无线电遥测数据证实了这一点(50). 尽管如此，4周龄SHR和WKY的孤立心脏的内在发病率没有什么不同，这强化了交感神经系统失调可能是高血压表型的早期特征之一的观点(103).
1976年，伯恩斯托克提出神经细胞可能释放不止一种具有不同突触后靶点和作用的神经递质的观点(12). 这与基于Dale原则的传统观点背道而驰，即同一类神经只利用一种神经递质(107). 迄今为止，在大多数主要神经群的中枢和外周都发现了共传递体。然而，在不同的物种、疾病和发育状态之间，不同共传递体的作用差异很大(13). 共传递体的释放高度依赖于神经元活动的水平，它们通常是缓慢扩散的分子。共递质及其代谢物的生物半衰期通常比主要神经递质长，但也有明显的例外，如ATP(9).
在中枢神经系统中，通过共传递体在不同神经元群之间进行的串扰已被广泛研究，并被确定为神经活动的重要调节器(10,14,54,70,119). 然而，越来越多的证据表明，心脏神经群之间的串话在自主控制中也很重要。
早在1982年，波特就首次观察到高水平的心脏交感神经刺激与随后体内心脏迷走神经功能的长期抑制相结合的现象(84,87). 有趣的是，这种现象只在体外通过直接刺激交感神经和迷走神经观察到，而不是用外源性应用一种或两种各自的神经递质来代替神经元刺激(39) (). 这表明，这种现象依赖于神经元间信号传导，而不是在心肌细胞第二信使通路水平上的收敛。高交感神经驱动和迷走神经张力降低是充血性心力衰竭和心肌梗死的特征性表型。1998年，La Rovere评论道“……在缺血性患者中，迷走神经活动的减少，几乎总是伴随着交感神经活动的增加，足以通过几种机制促进心源性死亡”(53). 这可能至少部分是由于释放局部作用于心脏胆碱能神经的交感共传递体，以减少乙酰胆碱的释放，这一过程称为“交感迷走神经串话”(43).
心脏交感迷走神经相声。心交感神经释放神经调节剂神经肽Y（NPY）和甘丙肽（GAL）及其对心脏迷走神经功能作用的证据。A类：对右侧星状神经节进行长时间（2分钟）、高频（10 Hz）刺激后，在交感神经后刺激（SNS）5、10、15和20分钟取样的孤立心房制剂（使用ELISA）的灌流液中可以检测到NPY和GAL的释放[摘自Herring等人(39)经爱思唯尔许可]。B类：发布[三H] 在5Hz刺激期间，来自孤立心房的乙酰胆碱（ACh）在NPY的存在下也会减少[改自Herring等人(41)经Elsevier许可]和GAL[由Herring等人修改(39)经爱思唯尔许可]。C类：在β受体阻滞剂（10μmol/l美托洛尔）存在下对右侧星状神经节进行长时间高频刺激后，刺激右侧迷走神经（5 Hz）降低心脏的能力在SNS后5、10、15和20分钟也显著受损[改自Herring等人(39)经爱思唯尔许可]。
自主神经系统中的交感神经除NE外，还含有ATP、神经肽Y（NPY）和甘丙肽等共递质(62) (39,52,115). NE本身不被认为调节人类或豚鼠的心脏迷走神经乙酰胆碱释放(67,98)尽管有证据表明NE通过α肾上腺素受体在大鼠心房内短暂抑制乙酰胆碱释放(118). ATP似乎也无法改变人体或豚鼠心脏中乙酰胆碱的释放(67,98).
与损害迷走神经功能的交感神经刺激水平相同的交感刺激也被证明能在体外将NPY释放到离体心房的灌流液中(39) ()以及体内冠状窦血(116). 甘丙肽的释放也可以在体外检测到，但其水平低于NPY的水平(39). 也有证据表明，在交感神经高度刺激的条件下，肝脏和肠道中有伽利略作为共传递体释放(7,51)Y的拮抗剂2受体和GALR1可逆转交感神经刺激后对迷走神经心动过缓抑制的抑制作用(39)和体内(104)体内基因敲除这些受体也是如此(88,105,106). 免疫组织化学标记定位了NPY Y2受体(41)以及甘丙肽GalR1受体(39)为右心房和窦房结周围的迷走神经神经元提供了交感迷走神经串话模型的解剖学基础。
我们最近发现，外源性NPY和甘丙肽均可降低体外对迷走神经刺激的心率反应，但不能改变对乙酰胆碱稳定类似物氨甲酰胆碱的缓慢反应(39,41). 在相同浓度范围内，NPY和甘丙肽也可以降低[三H] 乙酰胆碱释放(). 静脉注射NPY和甘丙肽也可以降低体内迷走神经性心动过缓的幅度，但这些实验可能会因血流动力学和循环因素的潜在变化而变得复杂(86,106,114). 在我们的右迷走神经完整的心房制剂中，蛋白激酶C抑制剂完全消除NPY和甘丙肽的作用，而蛋白激酶A抑制剂则没有作用。相反，蛋白激酶C激活剂可以模拟这些共传递子的作用并减少[三H] 乙酰胆碱释放(39). 连接GALR1和Y的确切机制2受体结合、蛋白激酶C信号传导和乙酰胆碱释放尚未阐明。
甘丙肽是一种29/30氨基酸的神经肽，首次从猪肠中分离出来(111)而NPY是一种首次从猪脑中分离出来的36-氨基酸肽(110). 心脏内的NPY是最丰富的神经肽，首次在与心肌细胞和冠状血管密切相关的壁内交感神经中发现(1). 除了作为副交感神经控制心率的神经调节剂外，有重要证据表明NPY在高血压发生和维持期间控制血管功能的作用(69,117). NPY也与左心室肥厚（LVH）的发展和进展有关，因为肽是一种肥厚因子(69)高血压期间血浆神经肽水平升高与LVH严重程度相关(28,44).
交感神经亢进的间接后果：交感神经血管性相声与心率变化无关，心脏迷走神经也可以增加心肌灌注(55,89)改善冠心病患者的微循环血流(120). 因此，在交感神经驱动力较高的情况下，如心肌梗死期间，可以想象共传递子的释放会损害副交感神经介导的血管舒张功能，并加剧持续的缺血。一些交感神经共传递体也具有直接的血管活性。交感神经或血管管腔因血流变化或缺氧应激而释放的三磷酸腺苷（ATP）作为共同递质可扩张或收缩血管(11). 在血管内皮内，它被认为主要通过P2Y（Y）1和P2Y（Y）2，G2011年第2季度-偶联受体，尽管ATP的半衰期很短，交感神经释放的ATP被认为对冠状动脉微循环没有显著影响(29). 虽然ATP的分解产物腺苷是一种主要的血管舒张代谢物，但其半衰期也很短，交感刺激的主要作用仍然是冠状血管收缩。NPY的半衰期要长得多，冠状动脉内输注会导致人类微血管收缩，并可能导致心绞痛和缺血性心电图改变(18). NPY也能在体外收缩离体人冠状动脉(112). 这可能部分是通过Y抑制乙酰胆碱释放2受体机制，但也可能通过直接作用于血管平滑肌引起血管收缩，或通过增强其他血管收缩剂的作用，如NE、血管紧张素II、血清素、内皮素-1和前列腺素(27)通过Y1受体机制。值得注意的是，神经肽Y的血管收缩作用及其对其他血管收缩剂的增强作用在Y1受体敲除小鼠中消失(82). NPY作为交感神经刺激期间释放的一种强有力的血管收缩剂的证据在其他地方进行了详细综述(69).
NPY基因多态性与早发性动脉粥样硬化风险增加有关(100)和NPY可以影响血管生成和心室重塑，这些影响与Y2和Y5受体(85,124). 动物研究表明，在实验性心肌梗死期间，心脏NPY从交感神经中释放出来(37)20多年前发表的几项研究表明，血浆NPY水平在急性冠脉综合征后和人类左心室衰竭期间升高，与心力衰竭的严重程度和1年死亡率呈正相关(44,113).
ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的现代治疗包括紧急初级经皮冠状动脉介入治疗（PPCI），以重新开放闭塞的心外膜冠状动脉(). 近三分之一的患者出现微循环“无再流”，与持续ST段抬高、梗死面积增大、射血分数和预后不良相关(21,22,74). PPCI期间破裂斑块的远端动脉粥样硬化血栓栓塞可能导致这种现象，但还有一个重要的功能性血管活性成分尚不清楚。包括内皮素-1在内的几个可能的候选者被牵连进来(76)，血栓素A2(75)和B型天然肽(45). 通过与合作者合作，我们最近探索了NPY在这一重要临床实体中发挥关键作用的可能性(22).
ST段抬高型心肌梗死（STEMI）经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）期间的交感血管串话：神经肽Y（NPY）的作用？A类：STEMI急诊PPCI治疗期间插入的心外膜冠状动脉支架示意图。一旦心外膜冠状动脉闭塞（白色箭头，左下角)已打开并放置支架（如右下角)，血流并不总是完全恢复。在PPCI之前和之后以及血管造影再流未恢复的患者中，可以检测到高血浆水平的血管收缩剂NPY。B类：高血浆NPY水平也与STEMI后低冠脉血流储备（<1.5）和高微循环阻力指数（>33）有关。C类：心电图上ST段抬高（如所示底部)尽管在PPCI术后所有时间点血浆NPY水平较高的患者心外膜冠状动脉开放和支架置入术后仍保持不变[由Cuculi等人(22)获得BMJ Publishing Group的许可]。
在大学医院心脏中心接受PPCI治疗STEMI的64名患者在24小时临床活动周期中，从外周血中采集的血浆NPY水平在稳定前6小时显著升高，但与正常范围相比仍然升高。在PPCI之前、之后以及出现前48小时的几个时间点，那些没有血管造影回流的患者的血浆NPY水平显著较高()与冠状动脉血流储备和利用冠状动脉压力线和热稀释技术测量的微循环阻力指数密切相关(). 重要的是，血浆NPY水平也与ST段抬高的分辨率相关()通过肌钙蛋白释放总量评估梗死面积(22). 我们没有通过冠状动脉/窦浓度差直接测量心脏NPY释放，因为在临床上，这与外周血样本相比很难获得，只能在PCI限制其效用时进行。我们观察到的与血浆NPY水平的强烈相关性使我们推测，NPY在PPCI后维持微血管收缩有助于更大的心肌梗死，Y1受体拮抗可能有助于PPCI血运重建时改善血管造影再流和预后。
观点和意义在一些心血管疾病中，包括心肌梗死后、慢性充血性心力衰竭和高血压，交感驱动水平较高，通过传入输入的失调和自主平衡的中枢整合而增强。然而，最近的证据表明，交感神经过度活动的一个重要组成部分也可能位于神经节后神经元的外周水平。这已在遗传性原发性高血压动物模型自发性高血压大鼠中进行了深入研究，在该模型中，神经元钙瞬变较大，释放增加，星形神经节神经元NE的再摄取受损，甚至在高血压形成之前，都会导致显著的心动过速。即使在存在β-受体阻滞剂的情况下，在高水平的交感神经驱动过程中释放额外的交感神经共递质也会对外周心脏副交感神经传递产生有害影响。刺激心脏迷走神经会降低心率，降低心肌氧需求，改善冠状动脉血流量，并独立地提高心室颤动阈值。最近的数据表明交感神经共传递子NPY和甘丙肽对迷走神经释放乙酰胆碱和控制心率的能力有直接作用，在接受直接经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者中，血浆NPY水平与冠状动脉微血管功能之间存在着强烈的相关性。因此，在急性心肌梗死期间以及慢性心力衰竭和高血压期间，通过药物靶向NPY受体可能是一种有用的治疗策略。这些药物有望与β受体阻滞剂和靶向传出副交感神经流出的新技术（如植入式迷走神经刺激器）协同作用(97)以改善患者预后。
