MAGMA公司。作者手稿；PMC 2014年8月14日发布。
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检测肿瘤血管参数变化的最小水交换DCE-MRI协议：贝伐单抗/紫杉醇联合治疗的效果
美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院放射科学与放射科学系Russell H.Morgan癌症成像研究部，邮编：21205
通讯作者。摘要
目标
本研究的目的是使用无创性DCE-MRI方法评估联合抗血管生成治疗在MCF-7乳腺肿瘤小鼠模型中诱导的肿瘤微血管的变化，该方法可最小化水交换的影响。
材料和方法
采集的三维定量DCE-MRI图像T型1-加权饱和恢复梯度回波序列，恢复延迟为20ms。肿瘤血管体积（VV）和血管通透性表面积乘积（PS）通过对接受贝伐单抗/紫杉醇联合治疗的MCF-7乳腺肿瘤小鼠模型的白蛋白-Gd-DTPA增强动态图像强度进行线性回归，得出。
结果
测量的肿瘤VV值明显高于之前使用定量方法报告的值T型1和与其他肿瘤模型早期报道的micro-CT（计算机断层扫描）结果一致。在用贝伐单抗/紫杉醇联合方案治疗的MCF-7荷瘤小鼠组中检测到肿瘤PS降低的趋势。
结论
VV和PS地图由T型1-加权采集方案显示肿瘤周围大血管和肿瘤内的渗透区域。贝伐单抗和紫杉醇的12天/三剂量联合治疗导致肿瘤生长延迟，并有降低肿瘤血管通透性表面积乘积的趋势。
关键词：DCE-MRI，水交换，肿瘤血管容积和血管通透性，联合抗血管生成治疗
介绍
DCE-MRI已被广泛用于临床前和临床试验，以评估抗血管生成治疗的疗效。功能性肿瘤微血管参数，如血管容积和血管通透性，是从药物动力学模型中导出的T型1-加权DCE-MRI时程数据并用作替代疗效生物标志物[1，2]. 真正的定量DCE-MRI（qDCE-MRI）要求对图像强度进行定量测量，并对动态数据进行定量分析。为了生产可靠和可重复的定量生物标记物，DCE-MRI技术的标准化仍面临着多重挑战[三]. 这些挑战包括如何获取定量T型1-加权MRI信号，如何从MRI信号推导对比度浓度，最后，如何分析与时间相关的DCE-MRI图像强度。虽然当前的大多数讨论都集中在对原始DCE-MRI图像数据的定量分析上，但仍缺乏关于最佳定量成像采集协议的明确建议[1].
DCE-MRI数据定量分析的一个固有问题是T型1-加权MRI信号通常与组织中对比剂（CA）的浓度不成正比[4，5]. 随后，CA浓度由增强的T型1松弛率，根据CA后计算T型1-加权MRI强度和基线T型1弛豫速率[6]，但当CA在单个成像体素中的分布在生物组织中不均匀时，可能会出现并发症。这种异质成像体素由不同的T型1如果相互间的水交换是有限的，则松弛率。这个T型1这些体素的松弛恢复遵循一个多指数函数，因此它不能用单一的函数表示T型1松弛速率。使用一个的实践T型1整个图像体素的松弛速率有效地假设了体素内所有隔室之间的快速水交换，并忽略了任何可能的非均匀CA分布。因此，根据T型1松弛率会随着成像参数的变化而变化，并且并不总是准确的[7].
原则上，可以通过增加T型1具有大翻转角度和短恢复时间的DCE-MRI成像协议的加权[7]. 一个沉重的T型1-加权采集产生与CA浓度成线性比例的增强MRI信号，因此无论部门间水交换动力学如何，平均体素CA浓度都可以根据增强MRI信号强度确定[7]. 严重的负面影响T型1-加权方案的信噪比较低，可能会降低药代动力学时程数据拟合的质量[8]. 一种针对重型飞机低信噪比的补救方法T型1-加权采集是为了增加采集平均值的数量，但这是以随着采集时间变长而降低时间分辨率为代价的。此外，在服用低分子量CA（如Gd-DTPA）后，可能无法记录到病变的初始陡峭强化斜率，该CA具有短循环半衰期和快速渗出。然而，较低的时间分辨率可能足以使用大分子对比剂（MMCA）进行动态MR成像，该对比剂可保持稳定的血管浓度并缓慢从血管中泄漏。
在乳腺癌治疗中加入人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗最近成为一个备受争议的问题[9，10]. 早期结果表明，贝伐单抗联合紫杉烷化疗可提高无进展生存率[11]，后来的报告显示，接受新辅助化疗的患者，无论是否接受贝伐单抗治疗，其病理完全缓解率几乎没有差异[12]. 然而，关于贝伐单抗/紫杉醇联合治疗引起的肿瘤血管变化的无创定量研究仍然缺乏。
基于上述考虑，我们使用了水交换最小化T型1-在贝伐单抗/紫杉醇联合治疗患有人类乳腺癌MCF-7肿瘤的小鼠的过程中，使用MMCA、白蛋白Gd-DTPA的加权qDCE MRI技术定量测定肿瘤血管参数。获取3D qDCE-MRI图像时T型1-加权短饱和恢复梯度回波协议。蛋白Gd-DTPA的浓度直接来自于T型1-加权图像强度，而不是T型1之前报告的地图[2，13]. 比较贝伐单抗/紫杉醇治疗前后的肿瘤血管参数，并以生理盐水治疗的小鼠作为对照。
材料和方法
小鼠人乳腺癌异种移植
严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠（雌性，4-6周龄，体重约22克）购自NCI（美国马里兰州贝塞斯达）。用消毒食品和水喂养小鼠。人类乳腺癌细胞系MCF-7最初从ATCC（美国弗吉尼亚州马纳萨斯）获得，并保存在Eagle’s minimum essential medium（EMEM）中，加入1%青霉素/链霉素和10%胎牛血清，37°C，5%CO217β-雌二醇丸（0.18 mg，60天释放）来自美国创新研究中心（佛罗里达州萨拉索塔）。接种3×10 SCID小鼠乳腺肿瘤6在小鼠背部植入一半17β-雌二醇颗粒48小时后，MCF-7细胞（在0.05 ml Hanks平衡盐溶液中）进入胸部乳腺脂肪垫。本研究中的所有动物实验均按照约翰·霍普金斯医学院动物实验指南进行。
治疗和扫描时间表
肿瘤达到约150mm后，开始联合使用抗血管生成贝伐单抗和细胞毒性紫杉醇进行治疗三体积。通过腹腔注射三个周期的贝伐单抗和紫杉醇治疗MCF-7乳腺肿瘤异种移植小鼠，每个周期每四天注射10 mg/kg，剂量与早期报道的乳腺肿瘤荷瘤小鼠的剂量相当[14]. 在治疗前和开始治疗后第12天进行qDCE-MRI扫描。对照组小鼠接受等量生理盐水治疗，并接受相同的扫描方案。如前所述，肿瘤体积由最长轴的长度和垂直轴的宽度确定，使用游标卡尺测量[15]. 总的来说，在治疗前扫描了14只小鼠，对照组和联合治疗组分别在第12天扫描了6只小鼠。
MRI数据采集与分析
所有MRI研究均在一台最大梯度强度为400 mT/m的水平30 cm孔径9.4T Bruker Biospec临床前扫描仪上进行。麻醉开始时使用4%异氟醚，维持在2%异氟醚/氧气混合物中。在每次扫描之前，对携带MCF-7异种移植物的小鼠尾静脉进行插管，以注射MMCA蛋白-Gd-DTPA。将麻醉小鼠置于塑料摇篮中，肿瘤位于定制的单圈容积线圈中，线圈与B正交0磁场。如前所述，白蛋白-Gd-DTPA是在我们的实验室制备的[13，16]. 多年的研究应用证明，当使用剂量高达0.6 g/kg时，该制剂具有高稳定性和最小体内毒性[13，17].
在使用对比剂之前，采集了质子密度（PD）加权图像，三维梯度回波序列，TE/TR=1.5/8 ms，标称翻转角为5°。定量的M（M）0该图是从这张PD加权图像中导出的，使用从3D中心分别采集的两个梯度回波中确定的校准常数k个-无相位编码梯度的空间：TE/TR=1.5/10000 ms和90°翻转角；TE/TR=1.5/8 ms，标称5°翻转角。所有上述扫描均以10个平均值进行采集。
很重T型1-使用饱和恢复3D梯度回波序列获得加权图像，其元素如下：磁化饱和块，由长度为250μs、90°（90°）的复合材料组成0180120)RF脉冲[18]其次是可变破碎机梯度和20 ms的短恢复时间TD；250μs长度、90°板条选择读出脉冲；以及TE=1.5 ms的梯度回波(). 该采集序列的总持续时间为27 ms，导致3D图像集的总采集时间约为6分钟，视野为12×12×10 mm，矩阵大小为128×64×48，平均值为6。静脉注射0.16 mmol（Gd）/kg白蛋白-Gd-DTPA前采集基线图像，注射后30分钟采集动态对比增强图像。在动态成像研究结束时，将小鼠从磁铁中取出，并从尾静脉（约20μl）采集血液样本。T型1使用反转恢复技术测量血液的松弛延迟在25 ms–6.4 s之间。测量CA后的血液T型1价值和CA前血液T型1用1.5s的值计算白蛋白-Gd-DTPA的松弛度[19]. 使用IDL语言开发的内部程序（Exelis Visual Information Solutions，Inc.，Boulder，CO）进行数据分析，该程序提供3D正弦切趾、128×128×128的零填充、原始数据的幅度傅里叶变换以及动态图像数据的动力学分析。使用ImageJ（马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院）和Amira（澳大利亚维多利亚州里士满Visage Imaging Inc.）软件包对图像进行可视化。
饱和恢复T1加权成像序列的框图，包括90°复合磁化饱和脉冲，随后是破碎机梯度和20 ms的短恢复时间TD；90°slab选择读出脉冲；TE=1.5 ms的梯度回波。此次采集的总持续时间为27 ms
基于qDCE-MRI数据的CA药代动力学建模
信号强度M（M）梯度回波的描述为
其中α是翻转角度，TR是重复时间，以及M（M）0是一个与质子密度以及实验条件有关的常数。T型2在我们的研究中，由于使用了较短的TE，这种影响被认为可以忽略不计。为了简单起见，我们在以下方程式中对所有采集使用了相同数量的平均值。
三维质子密度图采用梯度回波序列采集，TE/TR=1.5/8 ms，标称翻转角度为5°。定量M（M）0该图随后由质子密度图导出，该质子密度图由3D中心分别采集的两个梯度回波强度校准k个-没有任何相位编码步骤的空间：E类1TE/TR=1.5/10000 ms和90°翻转角的完全松弛回波；和E类2在相同条件下的回波TE/TR=1.5/8 ms，5°翻转角为
T型1-加权qDCE-MRI信号采用90°读取脉冲的短饱和延迟恢复梯度回波法采集。这种强度T型1加权信号描述为：
在一个沉重的T型1极短饱和恢复延迟TD≪的加权条件T型1，等式（3）可以简化为：
组织CA浓度，C类t吨根据CA前后计算T型1弛豫时间T型1个前置和T型1个岗位作为：
哪里R（右）1是T型1白蛋白-Gd-DTPA在间质中的松弛性。结合等式（4）和(5)，C类t吨可以直接从pre和post派生-T型1-加权图像强度，以及M（M）0:
假设白蛋白Gd-DTPA在血液和间质中的松弛性相同[20]血液中CA浓度C类b条可以从T型1松弛时间变化如下：
哪里和是血吗T型1注射白蛋白-Gd-DTPA前后的松弛时间。血浆中CA浓度C类第页和全血C类b条通过红细胞压积分数Hct得出：
两者都有C类b条和C类第页在整个DCE-MRI采集过程中，由于白蛋白Gd-DTPA的~4小时血液半衰期，可以认为是一个常数[21]. 结合等式（6）和(7)、组织CA浓度比C类t吨对抗血液CA浓度C类b条可以直接从T型1-加权信号增强ΔM（M）血液中的松弛速率变化，以及M（M）0:
Patlak模型用于模拟白蛋白-Gd-DTPA的药代动力学[22，23]. 该模型假设造影剂从间质回流到血管的流出量可以忽略不计，线性动力学模型可用于推导血管体积（VV，%）和通透性表面积乘积（PS，ml/（g·min））：
哪里ρ是组织密度，通常假设为1 g/ml[24]. 组合等式（8）和(10):
因此，MMCA的三维体素-逐体素VV和PS/（1-Hct）参数图是从比率的线性回归的交集和斜率中导出的，计算自等式（9），与之前所述的分别给药白蛋白Gd-DTPA后经过的时间相比[25，26]. 使用Hct值0.4从上述斜率计算PS[27]. 线性回归中使用了30分钟内的五个时间点。血T型1仅在每次qDCE-MRI时间序列采集结束时确定使用预对比度计算值为1.5 s。仅保留正截距和斜率作为物理相关的VV和PS值，并且在VV和PS参数映射中将具有负截距或斜率的体素的VV值和PS值设置为零。然而，这些VV或PS值为零的体素通过体素计数被纳入平均肿瘤VV和PS的计算中。
统计分析
采用非参数Kruskal–Wallis检验，使用StatPlus比较不同组肿瘤的肿瘤体积、平均VV和平均PS值®：mac（AnalystSoft Inc.，Alexandria，VA）软件。由于第0天和第12天扫描的小鼠并不总是相同，因此没有使用配对分析。比较各组的平均参数（治疗前、治疗后第12天和对照组第12天）。
结果
对照组进行qDCE-MRI实验(n个=6）和治疗组(n个=6）只小鼠。肿瘤扫描治疗前和治疗后12天的典型图像如所示.逐像素差异图像(c）柱显示，给药后立即可见的白蛋白-Gd-DTPA增强主要局限于肿瘤周边。在qDCE-MRI采集期间，增强逐渐扩散到肿瘤内部(第d列）。与肿瘤的渗透性和滞留性增强相一致[28]注射后12天内，蛋白Gd-DTPA的增强仍在持续，并在肿瘤核心观察到(图2b、3b）。然而，在当前CA注射后获得的差异图像中，没有来自先前注射积累的CA的信号，如、图像2c和3c。显示了在所有三组小鼠中观察到的典型增强图像，以及C类t吨(t吨)/C类b条作为三个感兴趣区域（ROI）的时间函数。在给药白蛋白Gd-DTPA后获得的第一帧图像中，血管中的增强（蓝色ROI）立即出现，并且在实验期间保持稳定。肿瘤边缘附近的区域（绿色ROI）显示出中度增强，而核心区域（红色ROI）的增强在整个DCE-MRI持续时间内最小。由这些ROI的血CA浓度归一化的CA浓度的线性回归如所示，面板b。VV和PS值分别来自线性回归的截距和斜率（红细胞压积分数校正）。血管区域（蓝色）的VV值为~100%，渗透率为零，边缘附近的区域（绿色）VV和PS值适中，核心区域（红色）VV值和PS值最小。注射白蛋白-Gd-DTPA后第一时间点获得的增强肿瘤血管的3D VV参数图和相应的MR血管造影类型图像如所示它表明重建的VV图包括宏观血管和渗漏的微血管的贡献。肿瘤中央切片的VV和PS图如所示虽然在肿瘤边缘附近观察到较高的VV和PS，但VV和PS的叠加图像()结果表明，尽管血管通透性和血管表面积的乘积PS与血管体积有关，但高血管容量和高血管通透率肿瘤区域之间的空间相关性很小。对照组和治疗组所有小鼠的VV和PS图之间的总体平均相关性分别为0.14和0.11。典型肿瘤的PS与VV散点图如所示这也表明VV值高的肿瘤区域通常渗透性较差。
代表一质子密度加权；b条相应的对比前T1加权；c（c）1分钟；和d日减影前对比图像后，肿瘤中心25分钟增强T1加权图像。一排：预处理；第2行：贝伐单抗/紫杉醇的第12天；和第3行：生理盐水对照的第12天
一肿瘤中央切片的典型增强图像，选择了三个ROI：血管(蓝色)，外围区域(绿色)、和核心(红色);b条对应的线性回归C类t吨（t） /C公司b条在三个选定的ROI中，C类t吨（t） /C公司b条以不同的比例显示血管蓝色圆圈(左轴)和外围设备绿色三角形和核心红色方块(右坐标轴)以反映震级差异
从qDCE-MRI数据重建的三维图像。一白蛋白Gd-DTPA注射后立即增强的脉管系统的3D绘制；b条三维计算VV（%）图；c（c）3D计算PS（ml/（g·min））图
代表一VV（%）图；b条PS（ml/（g·min））图；和c（c）中心肿瘤切片PS和VV图的叠加
为了计算VV和PS的平均值，在肿瘤切片周围绘制了一个三维感兴趣区域。治疗后平均肿瘤体积、VV和PS的变化总结如下将治疗组和对照组从第0天开始的VV和PS测量值合并为治疗前组。统计分析表明，与对照组相比，联合治疗显著延缓了肿瘤生长(第页= 0.02). 然而，治疗组的PS变化不显著(第页=0.11）相对于对照组或预处理组，尽管与对照组相比观察到下降趋势。血管体积没有显著变化(第页=0.71）。
中的更改一盐水对照组的平均肿瘤体积(十字架)贝伐单抗/紫杉醇治疗组(阴影圆圈) *第页<0.05，第12天治疗组与对照组；b条盐水对照组的平均VV(十字架)贝伐单抗/紫杉醇治疗组(阴影圆圈); 和c（c）盐水对照组的平均PS(十字架)贝伐单抗/紫杉醇治疗组(阴影圆圈)
讨论
我们在这项研究中的目标是使用白蛋白-Gd-DTPA获得qDCE-MRI数据T型1-加权方法，以降低对水交换动力学的敏感性，并获得准确的肿瘤血管参数值。这些血管参数用于评估贝伐单抗和紫杉醇对人乳腺癌MCF-7小鼠模型的联合治疗。一种以前使用的基于2D饱和恢复的方法T型1在同一肿瘤模型中，恢复延迟为100、500、1000和7000 ms，翻转角度为10°s的测量结果产生了显著较低的平均VV值，为0.3–1%[13，17]相对于当前VV值约6%()在任何治疗之前。VV的这种差异部分是由人口差异引起的，与根据Donahue等人报告的非交换和快速交换模型计算的肿瘤血容量的六倍差异相一致[7]. 然而，两种方法测得的PS值具有可比性。
基于CA浓度的PS和VV值建模T型1地图总是使用单个T型1成像体素内的松弛速率，有效地假设了不同CA分布的隔室之间的快速水交换。当给予MMCA（如白蛋白-Gd-DTPA）时，血浆质子可能具有T型1松弛时间低于200 ms，而血管外室则更长T型19.4 T时约为1–2 s。因此，成像体素由血管内和血管外隔间组成T型1差额不再在快速兑换限额内[6]. 在这种情况下假设快速交换可能导致严重低估肿瘤VV，特别是当使用长松弛延迟来测量T型1地图[7]. 当用于生成T型1地图与血管相似T型1放松时间。如此长的弛豫延迟不足以对快速弛豫成分进行取样[20]. 因此，对结果的主要贡献T型1地图是从慢T型1放松组件[20]. 当前研究中使用的具有20 ms弛豫延迟TD的短饱和恢复方法产生的信号强度线性依赖于T型1高CA浓度血管内室和TD时CA浓度显著降低的血管外室的松弛率T型1[7]. 如图所示和，用当前技术可以清楚地看到增强的宏观血管系统。计算的VV图()显示了这些血管的内含物以及MR图像无法分辨的渗透性微血管。当前方法和以前方法之间的平均肿瘤血管体积的显著差异很可能是由于稳定增强的宏观血管系统对总VV的贡献，这在早期获得的具有长松弛延迟的图像的VV图中并不明显。
然而T型1映射和当前的qDCE-MRI方法产生了类似的PS值，很可能是由于当前肿瘤模型中白蛋白Gd-DTPA的低通透性。和显示肉眼血管外相对较弱的强化，肿瘤组织更容易渗透。在诸如T型1跨间质和细胞内隔室的变化很小，因此根据当前方法得出的CA浓度和T型1映射是可比较的[6].
我们的qDCE-MRI结果显示MCF-7肿瘤血管高度异质性。证明稳定增强的肿瘤血管实际上显示出100%的VV和零渗透性，这支持了早期的发现，即高度血管化的肿瘤区域渗漏较少，对白蛋白大小的化合物的渗透性显著较低[13]. 此外，中的散点图表明VV高的区域通常与PS低相关。先前用Gd-DTPA进行的DCE-MRI研究也显示，未经治疗的MCF-7肿瘤中存在渗透性肿瘤边缘和灌注较少的肿瘤核心，很少有小的坏死区域[29].说明肿瘤的主要部分显示低VV和PS，这与MCF-7肿瘤的相对低血管密度相一致[30]以及该肿瘤模型中报告的白蛋白Gd-DTPA的分布模式[31].
除了高度T型1-加权qDCE-MRI采集，我们还开发了一种获取M（M）0在短时间内绘制地图。通过使用在3D中心分别采集的两个梯度回波校准在短TR采集的质子密度图k个-在没有任何相位编码步骤的情况下，我们绕过了获取完整矩阵的需要T型1松弛恢复。宏观肿瘤血管的VV值接近100%，这也可以作为内部参考，支持了该方法的准确性。尽管本报告中使用的MMCA由于其免疫原性而不具有临床可翻译性，但目前M（M）0地图采集方法可以在临床环境中进行调整，以提供一种替代常用的可变翻转角度方法的方法[32]. 我们的结果还表明，重3DT型1-加权协议（大翻转角和短TR）应有助于获取动态数据，同时保持两者之间的良好平衡T型1-加权和测量的信号幅度。
我们目前的结果与报告的人类癌症大鼠实验模型的结果非常一致，该实验模型也是用含有大量T型1-加权梯度回波序列，TE/TR=1.4/50 ms，90°翻转角[2，33]. Sennino等人[34]据报道，RIP-Tag2肿瘤的血浆分数体积为2.4%–14.1%，也通过白蛋白-Gd-DTPA DCE-MRI测量，这与我们的值一致。小鼠Lewis肺癌在体内灌注Microfil后，通过高分辨率微型CT（计算机断层扫描）确定其血管体积约为5%®[35]. 据报道，MDA-MB-231小鼠肿瘤异种移植物的血管体积约为5%，用micro-CT测量[36]. DCE-MRI产生更高的血管体积并不奇怪，因为它包括了Microfil无法提供的毛细血管体积（根据渗透性进行校正）®由于毛细血管填充效率有限，以及微CT图像中血管系统阈值化过程中的体积平均效应，导致了CT[35]. VV图的3D渲染与早期MR差异图像上直接增强的血管的比较描绘了DCE-MRI分析的额外血管体积，如所示.
当作为单一药物给药时，micro-CT测量表明，仅用贝伐单抗治疗14天，可减少小鼠肺部肿瘤的血管体积和微血管直径[35]. 然而，在贝伐单抗九天治疗后的大鼠MDA-MB-435实验肿瘤模型的早期白蛋白-Gd-DTPA DCE-MRI研究中，未观察到明显的肿瘤体积和微血管变化[2]与贝伐单抗单药治疗的基本阴性疗效一致[37]. 尽管有报道称，人源化抗体贝伐单抗对小鼠宿主VEGF的反应有限[38]抗血管内皮生长因子治疗似乎对人类肿瘤小鼠模型有效[39]. 我们基于小组小鼠的研究表明，贝伐单抗和紫杉醇在12天内联合使用三个周期会导致肿瘤生长延迟，并有降低MCF-7肿瘤血管通透性的趋势。所有这些结果揭示了肿瘤血管系统和抗血管生成干预的显著复杂性，以及开发可靠的非侵入性成像标记物对肿瘤治疗反应的重要性。
尽管目前围绕贝伐单抗存在争议，但据报道，在转移性乳腺癌患者的一线治疗中，贝伐单单抗与紫杉醇或多西紫杉醇联合使用与延长无进展生存期和提高反应率有关[40]尤其是对人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部复发或转移性乳腺癌[41]. 在新辅助化疗中添加贝伐单抗显著增加了三阴性患者的病理完全缓解率[42]. 我们的研究表明，联合治疗MCF-7肿瘤（HER2低，雌激素和孕酮受体阳性），并在12天内进行三次贝伐单抗和紫杉醇周期治疗，导致肿瘤生长延迟，并有降低血管通透性的趋势。
结论
我们利用了较短的饱和恢复时间T型1-加权qDCE-MRI成像序列，最小化水交换对对比剂动力学定量的影响。通过时间序列qDCE-MRI强度的线性回归，我们测定了贝伐单抗/紫杉醇方案前后小鼠异种移植HER2低和雌孕激素受体阳性MCF-7乳腺癌模型的血管参数VV和PS。贝伐单抗和紫杉醇的12天/三剂量联合治疗导致肿瘤生长延迟，并有降低肿瘤血管通透性的趋势。
致谢
本研究得到了NIH/NCI P50CA103175、R01CA154738和葛兰素史克研究奖的支持。我们要感谢Arvind P.Pathak博士、Susanta K.Sarkar博士和Zaver M.Bhujwalla博士的有益讨论。我们还感谢Gary Cromwell先生接种小鼠肿瘤，Noriko Mori博士制备本研究中使用的蛋白-Gd-DTPA，以及Mary McAllister女士校对手稿。
工具书类
1O'Connor JP、Jackson A、Parker GJ、Jayson GC。DCE-MRI生物标志物在抗血管生成和血管破坏剂临床评估中的应用。英国癌症杂志。2007;96:189–195. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 2Preda A、Novikov V、Moglich M、Turetschek K、Shames DM、Brasch RC、Cavagna FM、Roberts TP。在人类癌症实验模型中，使用新型血库对比剂B22956/1对阿瓦斯丁抗血管生成治疗进行MRI监测。J Magn Reson成像。2004;20:865–873.[公共医学][谷歌学者] 三。Hylton N.动态对比增强磁共振成像作为成像生物标志物。临床肿瘤学杂志。2006;24:3293–3298.[公共医学][谷歌学者] 4Heilmann M，Kiessling F，Enderlin M，Schad LR.DCE MRI药代动力学参数的测定：对比剂浓度和信号强度之间的非线性结果。投资无线电。2006;41:536–543.[公共医学][谷歌学者] 5Schabel MC、Parker DL。利用破坏梯度回波脉冲序列测量对比度浓度的不确定度和偏差。物理医学生物学。2008;53:2345–2373. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 6巴克利·DL、帕克·GJ。在T1加权动态对比增强MRI中测量对比剂浓度。收录：Jackson A，Buckley DL，Parker GJ，编辑。肿瘤诊断成像中的动态对比增强磁共振成像。施普林格；柏林：2005年。第69-79页。[谷歌学者] 7Donahue KM、Weisskoff RM、Chesler DA、Kwong KK、Bogdanov AA，Jr、Mandeville JB、Rosen BR。使用血管内T1对比剂改进区域血容量的MR定量：准确性、精密度和水交换。麦格纳森医学。1996;36:858–867.[公共医学][谷歌学者] 8Li X、Huang W、Rooney WD。动态对比增强磁共振成像中的信噪比、对比度噪声比和药代动力学建模考虑因素。麦格纳森成像。2012;30:1313–1322. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 9Burstein HJ公司。贝伐单抗治疗晚期乳腺癌：全部用肋骨捆绑？临床肿瘤学杂志。2011;29:1232–1235.[公共医学][谷歌学者] 10Brufsky AM、Hurvitz S、Perez E、Swamy R、Valero V、O'Neill V、Rugo HS。RIBBON-2：一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，评估贝伐单抗联合化疗对人类表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌二线治疗的疗效和安全性。临床肿瘤学杂志。2011;29:4286–4293.[公共医学][谷歌学者] 11Miller K、Wang M、Gralow J、Dickler M、Cobleigh M、Perez EA、Shenkier T、Cella D、Davidson NE。紫杉醇联合贝伐单抗与紫杉醇单独治疗转移性乳腺癌的比较。N英格兰医学杂志。2007;357:2666–2676.[公共医学][谷歌学者] 12Bahri S、Chen JH、Mehta RS、Carpenter PM、Nie K、Kwon SY、Yu HJ、Nalcioglu O、Su MY。接受新辅助化疗的患者在使用和不使用贝伐单抗的情况下通过MRI诊断为残留乳腺癌。安·苏格·昂科尔。2009;16:1619–1628. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 13Bhujwalla ZM、Artemov D、Natarajan K、Ackerstaff E、Solaiyappan M。通过MRI检测转移性与非转移性乳腺癌和前列腺癌异种移植物的血管差异。肿瘤。2001;三:143–153. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 14柳泽M、Yorozu K、Kurasawa M、Nakano K、Furugaki K、Yamashita Y、Mori K、Fujimoto Ouchi K.贝伐单抗可提高紫杉醇的递送和疗效。抗癌药物。2010;21:687–694.[公共医学][谷歌学者] 15Oku N，Doi K，Namba Y，Okada S.长循环脂质体包裹阿霉素对Meth-A肉瘤荷瘤小鼠的治疗作用。国际癌症杂志。1994;58:415–419.[公共医学][谷歌学者] 16Ogan MD、Schmiedl U、Moseley ME、Grodd W、Paajanen H、Brasch RC。用Gd-DTPA标记的白蛋白。用于磁共振血池成像的血管内对比增强剂：制备和表征。投资无线电。1987;22:665–671.[公共医学][谷歌学者] 17Kato Y、Okollie B、Raman V、Vesuna F、Zhao M、Baker SD、Bhujwalla ZM、Artemov D。MCF-7肿瘤异种移植模型中替莫唑胺耐药性的促因。癌症生物治疗。2007;6:891–897. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18用于核磁共振布居反转的对称复合脉冲。射频场不均匀性的补偿。J Magn Reson.公司。1982;48：234–264。 [谷歌学者] 19Bhujwalla ZM、Artemov D、Natarajan K、Solaiyappan M、Kollars P、Kristjansen PE。使用抗血管生成剂TNP-470治疗后，通过大分子对比磁共振成像检测到实体肿瘤中血管和渗透区域的减少。临床癌症研究。2003;9:355–362.[公共医学][谷歌学者] 20Donahue KM，Burstein D，Manning WJ，Gray ML。组织中Gd-DTPA松弛性和质子交换率的研究。Magn Reson Med.公司。1994;32:66–76.[公共医学][谷歌学者] 21Vexler VS，Clement O，Schmitt-Willich H，Brasch RC。改变MR对比剂Gd-DTPA-聚赖氨酸的分子量对血液药代动力学和增强模式的影响。J Magn Reson成像。1994;4:381–388.[公共医学][谷歌学者] 22Blasberg RG、Fenstermacher JD、Patlak CS。α-氨基异丁酸通过脑毛细血管和细胞膜的运输。脑血流代谢杂志。1983;三:8–32.[公共医学][谷歌学者] 23Chen H，Li F，Zhao X，Yuan C，Rutt B，Kerwin WS。动态增强MRI分析的扩展图形模型。麦格纳森医学。2011;66:868–878.[公共医学][谷歌学者] 24Tofts PS、Brix G、Buckley DL、Evelhoch JL、Henderson E、Knopp MV、Larsson HB、Lee TY、Mayr NA、Parker GJ、Port RE、Taylor J、Weisskoff RM。通过动态对比增强T（1）加权MRI评估扩散示踪剂的动力学参数：标准化数量和符号。J Magn Reson成像。1999;10:223–232.[公共医学][谷歌学者] 25Shames DM、Kuwatsuru R、Vexler V、Muhler A、Brasch RC。通过动态磁共振成像测量毛细血管对大分子的渗透率：一种定量无创技术。麦格纳森医学。1993;29:616–622.[公共医学][谷歌学者] 26Roberts HC、Roberts TP、Brasch RC、Dillon WP。使用动态对比增强MR成像实现的人脑肿瘤微血管通透性的定量测量：与组织学分级的相关性。AJNR美国神经放射杂志。2000;21:891–899. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 27Windberger U、Bartholovitsch A、Plasenzotti R、Korak KJ、Heinze G。九种哺乳动物的全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集：参考值和数据比较。实验生理学。2003;88:431–440.[公共医学][谷歌学者] 28Matsumura Y，Maeda H。癌症化疗中大分子疗法的新概念：蛋白质和抗肿瘤剂smancs的致瘤性积聚机制。癌症研究。1986;46:6387–6392.[公共医学][谷歌学者] 29Bogin L，Degani H.原位MCF7人乳腺癌中VEGF的激素调节。癌症研究。2002;62:1948–1951.[公共医学][谷歌学者] 30Wall A、Persigehl T、Hauff P、Licha K、Schirner M、Muller S、von Wallbrunn A、Matuszewski L、Heindel W、Bremer C。使用灌注型光学造影剂（SIDAG）区分人类肿瘤异种移植中的血管生成负荷乳腺癌研究BCR。2008;10：R23。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 31Pathak AP、Artemov D、Ward BD、Jackson DG、Neeman M、Bhujwalla ZM。通过磁共振成像表征肿瘤间质中大分子的血管外流体运输。癌症研究。2005;65:1425–1432.[公共医学][谷歌学者] 32Cheng HL，Wright GA。通过可变翻转角进行快速高分辨率T（1）绘图：射频场不均匀性存在时的精确测量。麦格纳森医学。2006;55:566–574.[公共医学][谷歌学者] 33Fournier LS、Novikov V、Lucidi V、Fu Y、Miller T、Floyd E、Shames DM、Brasch RC。大鼠乳腺癌模型中环氧合酶-2抑制血管生成的MR监测。放射科。2007;243:105–111.[公共医学][谷歌学者] 34Sennino B、Raatschen HJ、Wendland MF、Fu Y、You WK、Shames DM、McDonald DM、Brasch RC。RIP-Tag2转基因小鼠肿瘤血管的相关动态对比MRI和显微评估。麦格纳森医学。2009;62:616–625. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35Savai R、Langheinrich AC、Schermuly RT、Pullamsetti SS、Dumitrascu R、Traupe H、Rau WS、Seeger W、Grimminger F、Banat GA。利用微型计算机断层扫描技术评估肺癌异种小鼠模型中的血管生成。肿瘤。2009;11:48–56. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 36Kim E、Cebulla J、Ward BD、Rhie K、Zhang J、Pathak AP。评估体内乳腺癌血管生成：哪些敏感性对比MRI生物标记物相关。麦格纳森·梅德2012[公共医学][谷歌学者] 37Goel S、Duda DG、Xu L、Munn LL、Boucher Y、Fukumura D、Jain RK。血管正常化治疗癌症和其他疾病。生理学评论。2011;91:1071–1121. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 38Yu L，Wu X，Cheng Z，Lee CV，LeCouter J，Campa C，Fuh G，Lowman H，Ferrara N。贝伐单抗与小鼠VEGF-A的相互作用：重新评估。投资眼科视觉科学。2008;49:522–527.[公共医学][谷歌学者] 39Nagy JA，Dvorak HF.肿瘤血管系统的异质性：需要新的肿瘤血管类型特异性靶点。临床实验转移。2012;29:657–662. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 40Goldfarb SB、Traina TA、Dickler MN。贝伐单抗治疗晚期乳腺癌。女性健康（伦敦英语）2010;6：17–25。[公共医学][谷歌学者] 41Smith IE、Pierga JY、Biganzoli L、Cortes-Funes H、Thomssen C、Pivot X、Fabi A、Xu B、Stroyakovskiy D、Franke FA、Kaufman B、Mainwaring P、Pienkowski T、De Valk B、Kwong A、Gonzalez-Trujillo JL、Koza I、Petrakova K、Pereira D、Pritchard KI。一线贝伐单抗联合以紫杉醇为基础的化疗治疗局部复发或转移性乳腺癌：2251例患者的开放性研究中的安全性和有效性。安·昂科尔。2011;22:595–602.[公共医学][谷歌学者] 42von Minckwitz G、Eidtmann H、Rezai M、Fasching PA、Tesch H、Eggemann H、Schrader I、Kittel K、Hanusch C、Kreenberg R、Solbach C、Gerber B、Jackisch C、Kunz G、Blohmer JU、Huober J、Hauschild M、Fehm T、Muller BM、Denkert C、Loibl S、Nekljudova V、Untch M。HER2阴性乳腺癌的新辅助化疗和贝伐单抗。N英格兰医学杂志。2012;366:299–309.[公共医学][谷歌学者] 
