瑞格拉非尼治疗伊马替尼和舒尼替尼失败后晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性：一项国际性、多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照的3期试验（GRID）

总结

介绍

胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的肉瘤。全球GIST的年发病率约为每百万人10例，¹相当于欧洲每年至少8000起新病例。早期疾病可以手术切除，但40%以上的病例可能复发和转移。²

细胞毒性化疗虽然对其他亚型肉瘤有效，但对转移性GIST无效。^三,4GIST分子病理生理学作为一种突变驱动的癌症的阐明，促进了靶向激酶抑制剂治疗的发展，彻底改变了该疾病的治疗选择和临床结果。⁵大约85%的GIST是由编码原癌基因的受体酪氨酸激酶（RTK）的获得功能突变引起的配套元件,⁶导致KIT细胞内信号的结构性配体依赖性激活。^1,7,8大约8%的转移性GIST与结构相似的RTK基因的功能缺失突变有关PDGFRA公司，编码血小板衍生生长因子受体-α。^6,8,9存在GIST的其他罕见亚型，在配套元件或PDGFRA公司，但很可能是由其他基因突变驱动的，例如BRAF公司,NF1型或编码琥珀酸脱氢酶亚单位的基因(SDH公司)复杂。⁹

甲磺酸伊马替尼是KIT、PDGFRα和Abl的一种相对选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可显著改善GIST治疗晚期转移性疾病和术后辅助治疗的临床效果。^10-13然而伊马替尼治疗受到约15%患者对药物的原发耐药性的限制，^5,14-16超过80%的患者最终因位于其他区域的二级耐药突变而导致疾病进展配套元件外显子。^16-20

在伊马替尼耐药后，第一种明确显示对GIST有临床益处的药物是苹果酸舒尼替尼，与一线治疗相比，它对野生型KIT激酶具有更强的活性，并且还抑制许多其他与RTK相关的信号通路，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）和原癌基因编码的受体转塔.^21-25一项对伊马替尼耐药患者进行苏尼替尼的随机、安慰剂对照3期试验显示，与安慰剂相比，苏尼替布的肿瘤进展中位数时间显著改善（所有患者也接受了最佳支持治疗）。²⁶然而，临床进展和对舒尼替尼的耐药性随后发生了变化，通常在治疗后的1年内，到目前为止，还没有针对TKI-耐药GIST开发出其他有效的治疗方法。结构生物学研究从机理上解释了较小的舒尼替尼分子可能在伊马替尼耐药患者中表现出活性，因为门卫突变阻止了较大的伊马替尼分子进入KIT蛋白的ATP-结合袋，从而避免了空间位阻。²⁷

Regorafenib是一种新型的口服多激酶抑制剂，可阻断多种蛋白激酶的活性，包括参与调节肿瘤血管生成（VEGFR-1、-2、-3和TIE2）、肿瘤发生（KIT、RET、RAF-1、BRAF和BRAFV600E）和肿瘤微环境（PDGFR和FGFR）的蛋白激酶。²⁸在临床前研究中，瑞戈非尼对人类GIST和其他肿瘤模型具有抗肿瘤活性。²⁸

在第一阶段研究确定了未经选择的实体瘤患者服用雷戈拉非尼的安全性、耐受性和推荐剂量后，²⁹在独立学术赞助下，设计并进行了一项第2阶段多中心试验，以评估在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后，患有转移性疾病的GIST患者中的雷戈拉非尼。³⁰在第2阶段的研究中，雷戈拉非尼表现出对抗TKI耐药GIST的活性，包括部分反应、高持续稳定疾病率、10个月的中位无进展生存期（PFS），以及预期的高血压3级毒性和手足皮肤反应。³⁰基于这些数据和用结构独特的小分子抑制剂靶向致病性突变激酶的临床前理论基础，本随机、安慰剂对照、3期试验(G公司IST–R（右）自我拉菲尼我n渐进式D类isease，缩写为GRID；{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01271712”，“term_id”：“ncT0127712”}}NCT01271712号)旨在明确评估雷戈拉非尼治疗转移性和/或不可切除GIST进展患者的疗效和安全性，这些患者至少在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后进行GIST治疗。我们在此报告这项国际第三阶段试验的最终结果。

方法

结果

2011年1月至8月期间，对240名患者进行了筛查，199名患者被随机分为两组，分别接受雷戈拉非尼（n=133）或安慰剂（n=66；图1). 一名随机分入雷戈拉非尼组的患者没有接受治疗。两组患者的基线特征和既往治疗相似(表1); 199例患者中有193例（97.0%）在服用伊马替尼和舒尼替尼的同时有疾病进展，只有6例（3.0%）患者有伊马替尼耐量史。值得注意的是，199例患者中有86例（43.2%）曾接受过三种或更多的GIST抗癌治疗。

在单独的窗口中打开

图1

试用配置文件

当达到144例PFS事件的预定标准时，进行最终分析：雷戈拉非尼组133例患者中发生81例事件（60.9%），安慰剂组66例患者中出现63例事件（95.5%）。在双盲期间，雷戈拉非尼组133名患者中有38名（28.6%）和安慰剂组66名患者中的7名（10.6%）停止了研究治疗（见在线表格6). 终止研究治疗的最常见原因是放射学证实的疾病进展。

截至数据截止日期（2012年1月26日），雷戈拉非尼组133名患者中53名（39.8%）和安慰剂组66名患者中3名（4.5%）仍在接受双盲治疗。雷格拉非尼组中还有41名患者（30.8%）在疾病进展后继续服用开标签雷格拉非尼，24名患者（18.0%）在分析时仍在服用雷格拉菲尼。在安慰剂组中，56名患者（84.8%）在进展后交叉接受开标签雷格拉非尼治疗，33名患者（50.0%）在数据截止时仍在接受治疗（见在线表6).

在双盲期内，接受雷戈拉非尼治疗的患者中位治疗时间为22.9周（平均20.2周），接受安慰剂治疗的患者的中位治疗持续时间为7.0周（平均9.1周）。在双盲治疗期间，瑞格拉非尼治疗的患者的中位日剂量为146.8 mg（平均139.8 mg），安慰剂组为160 mg（平均159.5 mg）。在雷戈拉非尼组，患者接受了计划剂量的78.0%；安慰剂组患者接受了计划剂量的83.8%。

功效

根据盲法中心评价，雷戈拉非尼组和安慰剂组的中位PFS分别为4.8个月和0.9个月（HR 0.27，95%CI 0.19-0.39；p<0.0001；图2A)，符合研究的主要终点。雷戈拉非尼在3个月和6个月时的PFS率分别为60%和38%，安慰剂分别为11%和0%。研究者评估显示，雷戈拉非尼组和安慰剂组的PFS中位数分别为7.4个月和1.7个月（HR 0.22，95%CI 0.14-0.35；p<0.001；见在线图1). 安慰剂组中56名患者的中位PFS在进展后转为开放标签瑞戈非尼治疗，其中位PFS为5.0个月（根据研究者评估）。雷戈拉非尼组与安慰剂组的OS无统计学差异（HR 0.77，95%CI 0.42-1.41；p=0.199；图2B).

在单独的窗口中打开

图2

雷戈拉非尼或安慰剂治疗后的存活率。（A） 根据中心审查（主要终点，最终分析），无进展生存率（PFS）的Kaplan-Meier曲线。（B） 总生存率的Kaplan-Meier曲线（OS；中期分析）

使用Cox比例风险模型分析基线因素对治疗效果的影响(图3). 在所有亚组中观察到雷戈拉非尼对集中评估的PFS的益处，包括治疗路线、先前治疗的持续时间、地理区域、年龄、ECOG表现状态和体重指数。在肿瘤中含有两种最常见原发肿瘤的患者中，也观察到了雷戈拉非尼的类似益处配套元件突变（第11外显子突变，HR 0.212，95%CI 0.098–0.458，n=51；第9外显子变异，HR 0.0239，95%CI0.065–0.876，n=15）。

在单独的窗口中打开

图3

各亚组的无进展生存率

两组患者均无完全缓解，而雷戈拉非尼组133名患者中有6名患者和安慰剂组66名患者中的1名患者出现PR，ORR分别为4.5%和1.5%。雷戈拉非尼组的SD最佳反应率（在任何时间和任何持续时间发生）为71·4%（95/133例患者），安慰剂组为33·3%（22/66例患者）。更具临床意义的DCR（定义为持续至少12周的持续性SD加上客观肿瘤反应的比率之和）分别为52.6%（70/133例患者）和9.1%（6/66例患者）。

讨论

GIST现在被认为是最常见的肉瘤亚型。³¹GIST分子发病机制的阐明使得基础科学能够合理转化为针对疾病根源的临床治疗，通常配套元件或PDGFRA公司突变。抑制这些驱动基因突变可以改善疾病控制，从而提高GIST患者的生存率。^10,11,26尽管取得了这些进展，但只有伊马替尼和舒尼替尼这两种TKI被证明对GIST患者具有临床益处，并且对这些药物的耐药性最终导致大多数晚期GIST患者的疾病进展和死亡。已经开发了其他几种结构上不同的KIT和PDGFRα激酶抑制剂，但尽管在早期试验中有望控制TKI耐药疾病，但在前瞻性3期试验中没有一种证明有益处。^32,33

Regorafenib是一种结构独特的小分子，具有不同的激酶结合和药理特性，来自目前批准用于GIST的TKI。根据临床前模型和探索性第2阶段临床试验的鼓舞人心的数据，本第3阶段GRID试验旨在明确评估瑞格拉非尼对伊马替尼和舒尼替尼均无效的进展性GIST患者的安全性和疗效。研究结果表明，与匹配的安慰剂相比，在所有先前批准的治疗失败后进行性疾病患者的PFS中，当加入最佳支持治疗时，雷戈拉非尼显著改善了患者的PFS。雷戈拉非尼组PFS中位数是安慰剂组的5倍以上，使进展或死亡风险降低73%。虽然理论上，瑞戈非尼组可能包括患有更惰性疾病的患者，但我们认为，有力的结果反对疾病特异性变量的任何此类混杂影响，而是代表了瑞戈非尼活性阻止疾病进展的证据。在客观进展后，允许交叉使用开标签的雷戈拉非尼，导致66名安慰剂患者中有56名（85%）使用雷戈拉非尼，这可能混淆了组间OS的任何潜在差异。

与TKI耐药疾病中的其他有效激酶抑制剂类似，雷戈拉非尼并没有按照改良RECIST诱导高比率的客观肿瘤反应。²⁶然而，瑞格拉非尼治疗的患者（52.6%，70/133例）的DCR（定义为肿瘤客观反应加上至少12周SD的总和）高于安慰剂治疗的患者，这表明，在所有其他经批准的TKI治疗失败的晚期GIST患者中，雷戈拉非尼与具有临床意义的肿瘤控制相关。

对预先指定的亚组进行的疗效分析表明，在几乎所有亚组中，雷戈拉非尼的疗效优于安慰剂。尤其是，对于接受第三线或第四线或更晚线治疗的患者，雷戈拉非尼的疗效与安慰剂相似。这一结果表明，雷戈拉非尼可以独立于先前的治疗方案获得治疗益处。一种可能的解释是，雷戈拉非尼靶向多种疾病途径，这可能会阻断耐药机制。²⁸

本研究中瑞戈非尼的安全性与先前临床试验中观察到的相似。^29,30根据预先定义的剂量调整规则（剂量延迟或减少，可根据耐受性选择再次增加剂量；见在线表格2-5). 导致永久停药的不良事件在两个研究组中具有可比性。雷戈拉非尼组最常见的药物相关不良事件是高血压、手足皮肤反应和腹泻。在132名接受雷戈拉非尼治疗的患者中，有31名（23.5%）出现与药物相关的3级或更高级别高血压，与其他靶向VEGF/VEGFR途径的治疗类似，^26,32可能与抗血管生成作用有关。这种不良事件可以通过调整剂量和适当的抗高血压干预来控制。在132名接受雷戈拉非尼治疗的患者中，74名患者（56.1%）出现与药物相关的手足皮肤反应（26名患者，19.7%，发生3级事件）。这种皮肤病通常与其他多靶点激酶抑制剂有关。^26,32在GRID中，通过剂量调整和对受影响皮肤区域的适当护理，这种不良事件通常是可以控制的。

GIST中雷戈拉非尼的未来研究将进一步研究伊马替尼和舒尼替尼均失效后，该治疗可诱导疾病控制的分子机制。具体而言，将研究预测性肿瘤生物标记物，以将疾病的分子亚型与雷戈拉非尼活性联系起来。对伊马替尼和舒尼替尼均无效的GIST成功治疗所涉及的关键途径的进一步了解可能为分子靶向治疗耐药机制提供新的见解。

总之，与安慰剂相比，在接受至少伊马替尼和舒尼替尼治疗后出现疾病进展或无法耐受这些药物的晚期GIST患者中，雷戈拉非尼显著改善了PFS。这是第一个为转移性GIST患者提供阳性3期疗效数据的小分子激酶抑制剂，该患者对其他激酶靶向治疗耐药。

补充材料

致谢

脚注

工具书类