胃肠道间质瘤的管理：肿瘤靶向多学科治疗模式

摘要

简介

胃肠道间质瘤（GIST）是一种胃肠道间叶（非上皮）肿瘤。尽管这种肿瘤相对来说并不常见，过去也不为人所知，但GIST现在是密集研究的焦点，特别是因为新型酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）彻底改变了GIST患者的预后，并将这种臭名昭著的化疗耐药肉瘤转化为现代靶向癌症治疗的典型疾病。GIST是首个小分子TKI高效的人体实体肿瘤，并促进了小分子TJI在其他类型人类癌症中的开发和测试。在过去十年中，GIST的理解和管理所取得的进展可能比这一时期任何其他类型的人类癌症都要大。

GIST在20世纪80年代被认为是一种离散的肿瘤实体(1,2)这些肿瘤以前被称为胃肠道的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和平滑肌母细胞瘤，直到发现它们具有与其他软组织肿瘤不同的临床、组织病理学和分子生物学特征。1998年，Seiichi Hirota和他的同事们做出了里程碑式的发现，大多数GIST在配套元件肿瘤基因。(三)配套元件编码KIT受体酪氨酸激酶，它是干细胞因子（SCF）的受体。SCF与KIT的结合诱导KIT二聚化和活化。(4)免疫组织化学和免疫组织化学检测KIT表达配套元件DNA测序突变成为鉴别GIST与其他软组织肿瘤的实用工具。发现激活后仅仅两年配套元件GIST的突变，第一个GIST患者接受了伊马替尼治疗，伊马替尼是一种小分子口服KIT抑制剂。良好的结果(5)然后扩展到更大的患者队列，GIST成为第一个发现对小分子TKI频繁反应的实体瘤类型。(6)

GIST的临床特征

胃肠道GIST可从食道到直肠的任何部位出现，最常见的起源部位是胃（55%），其次是小肠（35%）和直肠（5%）。食管和结肠GIST罕见。胃肠外GIST很少（<5%）发生在腹腔内的胃肠道外（胃肠外GISTs或“E-GISTs”）。GIST发生于任何年龄，但在儿童中罕见。就诊时的中位年龄约为63岁。

肿瘤出血通常导致诊断。出血可能是突然的，导致突然的胃痛、头晕、晕厥和血红蛋白浓度低，甚至可能需要紧急手术。或者，腹腔或胃肠道可能发生隐匿性出血，导致贫血。GIST可能导致腹痛或不适。肠梗阻、多尿或黄疸罕见。有时，在发现可触及的肿瘤时没有症状。诊断时GIST的中位数直径约为5至7厘米，但可能高达30至40厘米。GIST可能来自Cajal（ICC）或其前体的间质细胞，即负责胃肠道自主运动的起搏细胞。GIST可导致肝和腹腔转移，但很少累及肺部。(7)

根据基于人群的研究，GIST的年发病率约为百万分之十。(8–10)GIST是胃肠道最常见的肉瘤，也是最常见的软组织肉瘤之一。

分子特征

分子分类对于理解现代GIST管理至关重要。大约75%的GIST在配套元件.奇怪的是，配套元件突变几乎总是发生在该基因21个外显子中的4个中的一个(图1). 大多数突变发生在配套元件第11外显子编码蛋白质的细胞内膜旁部分，有时位于第9外显子，很少位于第13或17外显子蛋白质的细胞内激酶部分。外显子11突变可以是可变长度或其组合的缺失或插入，也可以是点突变。外显子9突变倾向于密码子502和503的重复。在大约10%的GIST中配套元件基因正常，但血小板衍生生长因子受体α发生突变(PDGFRA公司)基因。(11)PDGFRα是一种III型受体酪氨酸激酶样KIT，作为几种血小板衍生生长因子（PDGF）亚型的受体发挥作用。(12)正在激活PDGFRA公司已在基因外显子12、14和18中检测到突变，对应于配套元件外显子11、13和17。

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图1

KIT和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的结构示意图。百分比表示在编码蛋白质的基因的每个外显子中检测到的突变频率。

的类型配套元件和PDGFRA公司突变具有临床相关性。大多数GISTPDGFRA公司突变发生在胃中，免疫组化显示KIT蛋白染色较差，而GISTs具有配套元件外显子9突变通常发生在胃外的胃肠道(表1). GIST具有配套元件影响密码子557和/或558的第11外显子缺失突变，以及配套元件第9外显子突变往往与不良临床结局相关。(13,14)

微型测试

GIST在普通人群中的患病率远高于临床GIST的发病率，因为大多数非常小的GIST通常从未被诊断出来，而且很少具有临床意义。根据尸检组织或手术切除的组织进行的细致研究发现，在正常中老年人群中，有多达三分之一的人体内发现了直径为1厘米或更小的微G。(15,16)奇怪的是，相当大比例的micro-GIST已经含有激活物配套元件突变或有时PDGFRA公司突变，表明在GIST具有临床意义之前，肿瘤进展需要其他分子改变。

GIST诊断和风险分层

GIST的微观形态不同。梭形细胞组织学变异是最常见的（70%），与以前常被认为是平滑肌肉瘤的肿瘤相对应，而上皮样或圆形细胞变异（30%）以前常被归类为平滑肌母细胞瘤。通过免疫组织化学，GIST具有蛋白质表达的特征性特征。大约95%的GISTs强烈染色CD117抗原，CD117是KIT受体酪氨酸激酶的表位，DOG-1（一种氯离子通道蛋白）染色的阳性率相同。(17,18)GIST很少对结蛋白（肌肉典型的中间丝蛋白）或S100（神经/雪旺细胞标记物）呈免疫阳性。突变分析配套元件和PDGFRA公司有必要在模棱两可的情况下确认诊断。

由于GIST的恶性潜能从实质上的良性到高度侵袭性不等，因此评估术后复发的风险非常重要。有几种风险分层方案可用。(19–22)虽然已经确定了许多预后因素，但只有肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤有丝分裂活性和是否有肿瘤破裂被普遍接受用于风险分层。胃GIST的预后优于非胃GIST。(20)肿瘤自发或在手术中破裂进入腹腔的患者肿瘤复发的风险很高，可能超过80%。(23,24)虽然突变类型似乎与结果有关，但尚未纳入风险分类方案。

肿瘤有丝分裂计数可能是最重要的单一预后因素，但也有问题，因为有丝分裂的计数有点主观，取决于显微镜视野的大小，而且从未被标准化。此外，一些风险分层方案仅使用一个有丝分裂计数的截止值，这导致在截止点附近预测结果的突然机会。尽管存在这些局限性，但最常用的风险分层方案似乎在不同GIST人群中效果相当好。(21)高风险类别定义了辅助系统治疗最重要的目标人群，通常包括肿瘤直径大于5厘米且包含5个核分裂体/50个高功率场（HPF）的GIST患者。直径大于5厘米的非胃GIST也被认为是高风险的，小于5厘米的肿瘤有丝分裂计数超过5/50 HPF。

外科学原理

手术是无转移原发性GIST的标准治疗方法。超过50%的GIST患者可能仅通过手术治愈。肿瘤连同其假包膜和正常组织的边缘整体切除。正常组织边缘的最佳宽度尚未确定，这可能会因肿瘤的位置而异。在累及邻近器官的情况下，可能需要对肿瘤和受累器官进行整体切除。完全肿瘤切除术（R0）患者的总体生存率高于非根治性手术患者，尽管这可能部分是由于GIST的生物学特性更具侵略性，无法在手术中完全切除。如果可行，应始终获得负微观边际。手术中应避免肿瘤破裂，因为它会导致预后不良，并增加发生腹膜周围转移的风险。(23,24)淋巴结转移不常见（1%），几乎不需要区域淋巴结切除。(25)腹腔镜下切除小（<6–8 cm）GIST似乎是安全的。

当切除可能需要全胃切除术、胰十二指肠切除术或腹会阴切除术或肿瘤特别大时，应考虑使用伊马替尼缩小肿瘤(26)在一项随机试验中，从未将新辅助全身治疗后手术加或不加辅助治疗与立即手术加辅助全身治疗进行比较，因此，每种方法的相对优缺点仍不明确。

手术治疗转移性GIST的价值尚未得到证实。TKI治疗后残余反应性疾病或对TKI疗法无效的疾病的切除尚未在随机试验中进行测试。因为肿瘤负担最小的患者对伊马替尼的反应最持久(27)转移瘤的全部或部分手术切除可能会延迟对伊马替尼耐药的肿瘤的发展。欧洲癌症研究与治疗组织随机试验（标识符{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00956072”，“term_id”：“ncT0095672”}}NCT00956072号)比较伊马替尼治疗对伊马替尼有反应的GIST患者是否进行手术，旨在验证这一重要假设，但由于累积不良，该研究暂停。我们怀疑，对于选定的低容量转移性疾病患者和有症状性转移的患者，肿瘤减瘤手术是一个合理的选择。人们普遍认为，手术对多部位进展性疾病的患者不起作用。(28,29)

晚期GIST转化为慢性病

辅助治疗

随机研究

尽管原发肿瘤被完全切除，但许多患者最终还是在肝脏或腹腔内发生肿瘤复发。辅助系统治疗正在三个大型辅助试验中进行评估，但到目前为止，只有美国外科学院肿瘤组试验Z9001的结果可用。(50)在这项研究中，713名直径大于等于3厘米的可手术GIST患者被指定在手术后12个月内每天服用伊马替尼400毫克或安慰剂。被分配到安慰剂组的患者在肿瘤复发后可以交叉接受伊马替尼治疗。由于计划中的中期分析发现伊马替尼能显著延长无进展生存期，因此该研究提前终止(第页<0.0001）。伊马替尼组和安慰剂组的一年无复发生存率分别为98%和83%，风险比为0.33(图2). 在研究分析时，可能由于患者交叉和随访时间短（中位数为19.7个月），两组之间的总体生存率没有差异。佐剂伊马替尼耐受性良好，严重不良事件发生率低。美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）根据Z9001结果批准了佐剂伊马替尼。

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图2

美国外科学院肿瘤组（ACOSOG）Z9001试验中的无复发生存率。经出版商许可制作。

突变分析配套元件和PDGFRA公司当伊马替尼开始辅助治疗时，应考虑从肿瘤组织中提取。Z9001试验的分析发现配套元件第11外显子突变从伊马替尼佐剂中获益最大，而已证实野生型GIST的患者和肿瘤包涵体的患者PDGFRA公司第18外显子替换突变D842V可能不会受益，但后一亚群的规模较小。(51)患者患有配套元件第9外显子突变在使用或不使用伊马替尼佐剂的情况下具有相似的无复发生存率，但这一发现是基于少数患者，伊马替尼日剂量400毫克可能不够高或服用时间不够长。(35)

在Z9001试验中，许多被分配到伊马替尼组12个月的患者在伊马替尼停药后的前两年内GIST复发，这表明伊马替宁给药的持续时间可能不够长。斯堪的纳维亚肉瘤组（SSG）试验XVIII（标识符{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00116935”，“term_id”：“NCT00116935}NCT00116935号)目前正在比较GIST患者服用佐剂伊马替尼12至36个月的情况，这些患者具有可手术、KIT-免疫阳性的GIST，估计复发风险较高。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）赞助的试验62024（标识符{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00103168”，“term_id”：“ncT00103158”}}NCT00103168号)将两年的伊马替尼与在可手术、KIT免疫阳性GIST患者群体中观察到的GIST复发风险中等或较高的情况进行比较。非随机II期试验({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00867113”，“term_id”：“ncT00867115”}}编号00867113)将伊马替尼五年作为GIST的辅助治疗。

总结和未来方向

抑制酪氨酸激酶已成为治疗GIST的一种高效方法。正在激活配套元件和PDGFRA公司突变是恶性过程的重要驱动因素，选择性TKIs可以有效抑制突变。产生耐药性并阻碍伊马替尼和其他TKI与其靶点结合的二次突变已被确定为治疗失败的常见原因。然而，在TKI的帮助下，GIST患者即使患有晚期疾病也可以活很多年，并且治疗的不良反应有限。

进一步的研究将涉及将新型TKI作为单一试剂以及与其他试剂的组合进行测试，例如磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3K）、雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径。连续给药可以控制不同人群的GIST细胞，可能非常适合慢性治疗，并可能延长疾病进展的时间。与传统化疗药物和不同形式的放射治疗的联合治疗尚不完全研究。免疫治疗已证明在GIST小鼠模型中有效（DeMatteo，未发表数据）。

然而，下一波GIST管理进展的关键可能取决于分子生物学的进展。因为许多微卫星都有激活配套元件突变，然而，绝大多数这些病变永远不会发展成为具有临床意义的癌性肿瘤，很可能尚未发现重要且可能用于治疗的分子畸变。对整个基因组和外显子组测序的研究在揭示此类分子缺陷方面可能很重要，特别是当结合mRNA和micro-RNA表达研究时。

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引用的文献