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抗药性更新。作者手稿；可在PMC 2011年6月1日获得。
以最终编辑形式发布为：
抗药性更新。2010年6月；13(3): 57–66.
2010年3月17日在线发布。 数字对象标识：2016年10月10日/j.drup.2010.02.001
预防性维修识别码：项目经理2883024
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院190854
PMID：20236855

microRNAs在设计新型癌症治疗药物耐药性中的意义

法兹鲁·萨卡尔,李一伟,王志伟,德胡安·孔、和沙丹·阿里
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

近年来，microRNAs（miRNAs）在癌症研究领域受到越来越多的关注。miRNAs在许多正常生物过程中发挥重要作用；然而，miRNA的异常表达及其与癌症的发展和进展的相关性是一个新兴的领域。因此，miRNAs可以作为癌症诊断和预后预测的生物标志物。重要的是，一些miRNAs可以调节肿瘤干细胞的形成和上皮-间充质转化的获得，这与耐药性密切相关。此外，一些miRNAs可以靶向与药物敏感性相关的基因，从而改变癌细胞对抗癌药物的敏感性。新的证据还表明，通过合成反义寡核苷酸或前miRNAs敲除或重新表达特定的miRNAs可能会诱导药物敏感性，从而增加对癌细胞生长、侵袭和转移的抑制。更重要的是，最近的研究表明，包括异黄酮、3,3′-二吲哚甲烷和（−）-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯在内的天然药物改变了miRNA表达谱，导致癌细胞对传统疗法的敏感性增加。这些新的结果表明，通过不同方法特异性靶向miRNAs可以通过克服耐药性为癌症治疗开辟新的途径，从而改善癌症治疗的结果。

关键词：microRNA、耐药性、癌症治疗、异黄酮、DIM、I3C、姜黄素、EGCG

1.简介

microRNAs（miRNAs）是一组单链小RNA，由19-25个核苷酸（~22 nt）组成。它们不编码任何蛋白质或肽；然而，它们通过多种机制调节基因表达。1993年，当作者对秀丽隐杆线虫进行遗传分析时，发现了第一个miRNA lin-4(Lee等人，1993年；Wightman等人，1993年). Lee等人鉴定了两个约为22和61 nt的lin-4转录物，其中包含与lin-14 mRNA的3′-非翻译区（UTR）中重复序列元素互补的序列，表明miRNA lin-4可以通过反义RNA-RNA相互作用调节lin-14的mRNA翻译(Lee等人，1993年). 几年后，在秀丽隐杆线虫中也发现了另一种重要的miRNA，let-7(Reinhart等人，2000年). Reinhart等人发现，let-7编码一个时间调控的21 nt RNA，与包括lin-14、lin-28、lin-41、lin-42和daf-12在内的异慢性基因的3′-UTR中的元素互补(Reinhart等人，2000年)表明let-7可以抑制这些基因的表达。据报道，miRNA lin-4和let-7可以通过结合和抑制秀丽隐杆线虫的异慢性基因来调节发育时间(Reinhart等人，2000年)表明miRNAs在发育过程中的重要性。let-7基因和let-7 miRNA的同源物很快在人类和其他动物中被鉴定出来(Basyuk等人，2003年；Pasquinelli等人，2000年). 近年来，人们发现了更多的miRNAs，并对其生物学功能进行了研究(安布罗斯，2001；Iorio和Croce，2009年；Vandenboom Ii等人，2008年). 研究发现，miRNAs在调节人类和动物的许多生理和病理过程中发挥着重要作用(安布罗斯，2001；Iorio和Croce，2009年；Vandenboom Ii等人，2008年). miRNA作用的基本机制是miRNA能与靶mRNA的3′-UTR不完全结合，导致翻译抑制或靶mRNA断裂。然而，也可能存在其他机制。

由于miRNA参与了发育和分化过程的控制，因此miRNA对癌症的发展和进展产生关键影响也就不足为奇了。更重要的是，最近的研究表明，miRNA调节癌症干细胞（CSCs）的形成(Peter，2010年；Shimono等人，2009年；Wellner等人，2009年)上皮-间充质转化（EMT）表型的获得(Adam等人，2009年；Li等人，2009年c)与耐药性密切相关。实验证据还表明，miRNAs调节抗癌药物耐药性(Zheng等人，2010)这表明靶向特定miRNAs可能是一种通过提高癌细胞的药物敏感性或消除CSC或EMT型细胞（通常具有耐药性）来治疗癌症的新型治疗方法。最近有报道称，天然化学预防剂可以影响miRNA的调节，从而提高药物敏感性并抑制肿瘤细胞增殖(Li等人，2009年c；Zhang等人，2008年). 因此，通过天然药物靶向miRNA可能是癌症治疗的一种新策略，特别是通过将传统疗法与已知对人类无毒的天然化学预防剂相结合。

2.miRNA的生物发生和基因表达

大多数miRNA基因位于基因间区域，距离注释基因超过1千碱基。miRNA生物生成(图1)从RNA聚合酶II或RNA聚合物III的转录开始，产生一个主要的miRNA（pri-miRNA），其长度为数百到数千个核苷酸(Lee等人，2004年；Winter等人，2009年). 人类前miRNAs通常包含一个由33个碱基组成的发夹茎、一个末端环和发夹上游和下游的两个单股侧翼区域。在miRNA生物生成的下一步，pri-miRNA会经历几次裂解和修饰。首先，pri-miRNA被核糖核酸酶III（Drosha）和DGCR8（DiGeorge临界区8）蛋白质形成的核微处理器复合物裂解，产生前体miRNA（pre-miRNA），其长度约为70个核苷酸(Denli等人，2004年；Gregory等人，2004年；Han等人，2004年；Landthaler等人，2004年；Lee等人，2002年；Lee等人，2003年). 然后，前miRNA通过结合前miRNA的核输出因子Exportin 5转运到细胞质(Lund等人，2004年；Yi等人，2003年). 在细胞质中，另一种RNase III（Dicer）与双链RNA-binding蛋白TRBP复合，裂解前miRNA发夹，产生约22个核苷酸长的RNA双链(Winter等人，2009年). 然后，在Ago2的介导下，RNA双链被分解为两条单链。一条链是功能导向链，是成熟的miRNA，与靶mRNA互补(哈蒙德等人，2000年；Rand等人，2005年；Winter等人，2009年). 另一股是退化的乘客股。成熟的miRNA随后并入RNA诱导沉默复合物（RISC）并引导RISC靶向mRNA(Hammond等人，2000年；Rand等人，2005年；Winter等人，2009年). 通常认为，成熟的miRNAs通过与靶mRNA的3′-非翻译区（3′-UTR）结合来调节基因表达，导致mRNA降解或抑制其向功能蛋白的翻译(图1) (Saxena等人，2003年；Winter等人，2009年). 然而，RISC-miRNA复合物实际上是如何触发mRNA基因表达沉默的，还需要进一步的详细研究。此外，miRNAs还可能与翻译所需的蛋白质因子结合，或改变mRNA的二级结构，抑制蛋白质翻译(安布罗斯，2001).

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miRNA的生物发生及其对基因表达的影响。

3.miRNAs在癌症发展中的作用

miRNAs在细胞增殖、分化、凋亡细胞死亡、应激抵抗和生理代谢等正常生物学过程中发挥重要作用(安布罗斯，2001；安布罗斯，2003). 实验和临床研究表明，miRNAs在癌症的发展和进展中起着关键作用，并且miRNA的异常表达与癌症的分期、进展和转移有关(Iorio和Croce，2009年；Nicoloso等人，2009年；Vandenboom Ii等人，2008年). 在癌症的发展过程中，miRNAs可能作为抑癌基因或癌基因发挥作用。

3.1. miRNA作为致癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用

一些miRNAs在癌症中被发现下调，表明它们可能作为肿瘤抑制基因发挥作用(Iorio和Croce，2009年). 这些miRNAs包括let-7、miR-15、miR-16、miR-17-5p、miR-29、miR-34、miR-124a、miR-127、miR-143、miR145和miR-181(表1). 其中let-7家族是研究最多的具有肿瘤抑制活性的miRNA组。let-7在各种癌症中表达下调，let-7可能作为肿瘤检测和预后的生物标志物(Bussing等人，2008年；Johnson等人，2007年；Lee和Dutta，2007年；Takamizawa等人，2004年). 已经发现miR-15和miR-16也具有抑癌活性。将合成miR-16转染到22Rv1、Du145、PPC-1和PC-3M-luc前列腺癌细胞中显著降低前列腺癌细胞的增殖(Takeshita等人，2009年). 此外，miR-16通过下调与细胞周期控制和细胞增殖相关的CDK1和CDK2抑制前列腺癌生长(Takeshita等人，2009年).

表1

具有致癌或抑癌活性的miRNA列表。

微小RNA肿瘤测试变更靶向基因工具书类
致癌活性
miR-21型结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌和胃癌增加PTEN、TPM1、Pdcd4、maspin(Chan等人，2005年；Iorio等人，2005年；Li等人，2009年a；Ribas等人，2009年；Si等人，2007年；Yao等人，2009年)
miR-155型肺癌和乳腺癌*、反洗钱*增加AT1R，TP53INP1(Gironella等人，2007年；Greither等人，2009年；Habbe等人，2009年；Iorio等人，2005年)
miR-17–92肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、淋巴瘤增加Tsp1、CTGF、E2F1、AIB1、TGFBR2(Diosdado等人，2009年；He等人，2005年；Manni等人，2009年；Northcott等人，2009年；Uziel等人，2009年)
miR-106a型结肠癌和胃癌增加RB-1型(Diaz等人，2008年；Xiao等人，2009年)
miR-373型睾丸肿瘤，胃癌增加LATS2型(Lee等人，2009年)
miR-197型肺癌增加ACVR1、TSPAN3、FUS1(Du等人，2009年)
miR-221型乳腺癌和肝癌增加套件，p27（Kip1），p57，PTEN(Park等人，2009年a)
miR-222型乳腺癌和肝癌增加试剂盒，p27（Kip1），p57，PTEN(Greither等人，2009年)
miR-372型睾丸肿瘤增加LATS2型(Voorhoeve等人，2007年)
肿瘤抑制活性
let-7肺癌、卵巢癌、乳腺癌和结直肠癌减少RAS、PRDM1、HMGA2、c-Myc、E2F、cyclin D2(Johnson等人，2007年；Johnson等人，2005年；Lee和Dutta，2007年；Takamizawa等人，2004年)
miR-15型
miR-16型		胃癌和肺癌减少Bcl-2、Wt-1基因(Calin等人，2008年；Cimmino等人，2005年；Takeshita等人，2009年)
miR-34型乳腺癌、胰腺癌、结肠癌减少E2F3、槽口1、CDK4、CDK5(Chang等人，2007年；科尼等人，2007年；Ji等人，2009年b)
miR-17-5p乳腺癌*减少AIB1、E2F1、p21、BIM(Mraz等人，2009年；Robertus等人，2009年)
miR-29肺癌和乳腺癌*、反洗钱*减少MCL-1、TCL-1、DNMT3(Mraz等人，2009年；Park等人，2009年b)
miR-124a型所有*，髓母细胞瘤减少川东北6(Agire等人，2009年；Pierson等人，2008年)
miR-127型乳腺癌、淋巴瘤减少Bcl-6号机组(Robertus等人，2009年)
miR-143型胃癌和前列腺癌减少拉斯，ERK5(Chen等人，2009b；Clape等人，2009年；Takagi等人，2009年)
miR-145型乳腺癌和胃癌减少Mucin1，ERG公司(Sachdeva和Mo，2010年；Spizzo等人，2010年；Takagi等人，2009年)
miR-181型大肠癌减少TCL-1、E2F5、eIF5A(Pekarsky等人，2006年)
miR–146a型胰腺癌减少IRAK-1、EGFR(Li等人，2010年)
*慢性淋巴细胞白血病；急性髓细胞白血病；急性淋巴细胞白血病。

miR-34是另一种具有抑癌活性的重要miRNA。miR-34a可被p53直接反式激活(Chang等人，2007年)其上调导致细胞凋亡增加，并改变与细胞周期进展、凋亡和血管生成相关的基因表达(Chang等人，2007年).

其他miRNA在肿瘤细胞中被上调，表明它们可能具有致癌活性。已知致癌miRNAs包括miR-21、miR-155、miR-221、miR-22和miR-17-92(表1). miR-21的敲除(Chan等人，2005年；Ribas等人，2009年；Seike等人，2009年；Si等人，2007年)在乳腺癌细胞中导致细胞增殖抑制、Bcl-2下调和凋亡诱导在体外和体内(Si等人，2007年). miR-17-92簇由miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1和miR-92-1组成，在多种癌症中也表现出致癌活性(Diosdado等人，2009年；He等人，2005年；Manni等人，2009年). 动物研究表明，miR-17-92簇和c-myc的强制表达可以加速小鼠B细胞淋巴瘤模型中的肿瘤发展(He等人，2005年). miR-155在各种癌症中的表达也增加(Greither等人，2009年；Habbe等人，2009年). 胰腺癌中miR-155表达升高与总生存率低（p=0.005）之间存在显著相关性(Greither等人，2009年). 此外，与miR-155表达较低的患者相比，肿瘤组织中miR-155表达水平升高的患者肿瘤相关死亡的风险增加了6.2倍(Greither等人，2009年).

3.2. miRNAs和EMT

miRNAs也控制胚胎干细胞分化(德克斯，2009；Lin等人，2009年；Wang等人，2009b)最近，人们发现miRNAs参与CSCs和EMT型细胞的获取和维持，这可能在耐药和转移中发挥重要作用(Adam等人，2009年；Garzia等人，2009年；Gibbons等人，2009年；Gregory等人，2008b；Gregory等人，2008年a；Ji等人，2009年a；Ji等人，2009年b；Kong等人，2009年；Sabbah等人，2008年；Shimono等人，2009年). 最近的研究表明，胶质瘤干细胞引起耐药性，miR-125b对抑制人类U251胶质瘤干电池增殖至关重要(Shi等人，2010年); 这表明上调miR-125b可能通过抑制胶质瘤干细胞增殖而增加药物敏感性。miR-34被p53激活，因此起到抑癌作用。miR-34靶向Notch、HMGA2和Bcl-2，它们参与CSC的自我更新过程和生存。miR-34转染人胃癌Kato III细胞可降低Bcl-2的表达并使Kato III化学增敏(Ji等人，2008年). miR-34的再表达也抑制肿瘤球的形成和生长(Ji等人，2008年)表明对CSC的自我更新有抑制作用。

最近，我们研究了EMT表型胰腺癌细胞中miR-200和let-7的表达水平(Li等人，2009年c). 我们发现，具有EMT表型的吉西他滨耐药细胞中miR-200b、miR-200c和miR-200a表达下调。let-7家族的许多成员在EMT型吉西他滨耐药细胞中也下调。此外，我们发现miR-200家族在吉西他滨耐药细胞中的重新表达导致上皮标记物E-cadherin在mRNA和蛋白质水平上调，而包括ZEB1和vimentin在内的间充质标记物下调(Li等人，2009年c). 转染14天后，miR-200转染的吉西他滨耐药细胞的形态发生了部分改变，从细长的成纤维细胞样变为上皮鹅卵石样(Li等人，2009年c). 这些结果表明，miR-200家族的缺失对EMT特征的获得至关重要。此外，我们还发现miR-200b在血小板衍生生长因子（PDGF）-D过表达EMT型细胞中的再表达导致EMT的逆转，下调ZEB1、ZEB2和Slug的表达并抑制细胞侵袭(Kong等人，2009年). 其他研究人员也报道，miR-200的表达与膀胱癌细胞系的上皮表型和对EGFR抑制剂诱导的生长抑制的敏感性密切相关(Adam等人，2009年).

4.miRNAs作为人类癌症诊断和预后标志物的作用

体外和体内研究表明，miRNA可能是有用的诊断和预后标志物。最近的数据表明，miRNA图谱可以用于肿瘤分型。Blenkiron等人使用流式细胞术miRNA表达谱分析方法检测了93例原发性人类乳腺肿瘤中miRNA的表达(Blenkiron等人，2007年). 他们根据miRNA表达谱将乳腺肿瘤分为管腔A、管腔B、基底样、HER2+和正常样。进一步分析表明，miRNAs在这些肿瘤亚型之间的表达存在差异，其中一些miRNAs与临床病理特征相关。miRNAs的表达也可用于区分基底型和管腔型肿瘤亚型(Blenkiron等人，2007年)，为病理诊断提供附加信息。Porkka等人报告了不同类型前列腺癌和前列腺癌细胞系的miRNA表达谱。他们发现51个miRNAs在良性肿瘤和癌之间的差异表达。重要的是，他们能够通过miRNA表达聚类分析成功区分前列腺癌和良性前列腺增生(Porkka等人，2007年). 其他研究人员还发现正常组织和癌症之间的miRNA表达谱存在差异(Lee等人，2007年；Mattie等人，2006年；Raponi等人，2009年；Yang等人，2008a).

最近的证据表明，miRNA表达的改变可以作为预测癌症预后的标志物(Raponi等人，2009年；Wang等人，2009a). 在肺鳞状细胞癌中，一些miRNAs包括miR-155、let-7和miR-146a被发现具有预后价值(Raponi等人，2009年). 其中，miR-146b单独对预后组进行分层预测的准确性最强。miRNA标记也用于预测总生存率。在肺腺癌中，miR-155高表达和let-7a低表达与低生存率相关(Yanaihara等人，2006年). 在乳腺癌中，9个miRNAs包括miR-21、miR-365、miR-181b、let-7f、miR-155、miR-29b、miR-81d、miR-98和miR-29c上调，而与正常邻近组织相比，miR-497、miR-31、miR-355、miR-320、miR-127和miR-30a-3p下调(Yan等人，2008年). 最显著上调的miRNA是miR-21，它与晚期肿瘤分期、淋巴结转移和患者生存率差相关，表明miR-21可以作为乳腺癌侵袭性的分子预后标志物(Yan等人，2008年). 在胰腺癌中，miR-21的上调与高Ki67增殖指数和肝转移密切相关(Roldo等人，2006年)，而miR-196a-2对胰腺癌患者的生存率显示出预测价值(Bloomston等人，2007年). 尽管这些数据支持miRNA表达特征可以作为人类癌症的预后标志物的想法，但迄今为止还没有一个用于预测患者的治疗反应。

有趣的是，miRNAs在血清和血浆中保持在保护状态。血浆中的miRNAs被发现包装在细胞分泌的外显子内；因此，它们受到保护，不受内源性RNase活性的影响(Mitchell等人，2008年). miRNA的这种特性允许直接从人血清中检测miRNA的表达，增加了miRNA表达谱在癌症诊断和预后预测中的价值。

5.miRNAs在耐药性中的作用

化疗是癌症治疗的重要治疗策略。然而，由于固有或获得性耐药，化疗无法消除所有肿瘤细胞，这是肿瘤复发的最常见原因(Broxterman等人，2009年；Fojo，2007年). 最近的研究表明，耐药肿瘤细胞中特异性miRNAs的表达发生了改变。

5.1. miRNAs与化疗耐药

miRNAs在药物敏感性调节中发挥重要作用(表2). 在多西他赛耐药的SPC-A1非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，三种miRNA（miR-200b、miR-194和miR-212）的表达显著下调，而其他三种miRNAs（miR-192、miR-424和miR-98）的表达则显著上调(Rui等人，2009年)表明多西他赛耐药肺癌和敏感肺癌之间miRNA表达模式存在差异。骨肉瘤异种移植瘤中miR-140的表达与甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗敏感性相关(Song等人，2009年). 为了证实这一点在体外进行了研究。经证明，转染miR-140的肿瘤细胞对甲氨蝶呤和5-FU更具耐药性，而阻断内源性miR-140对5-FU治疗的耐药结肠CSC样细胞部分致敏，表明miR-140可能是开发克服耐药性的新治疗策略的候选靶点(Song等人，2009年). 另一项研究确定，5-FU和奥沙利铂（L-OHP）下调HCT-8和HCT-116结肠癌细胞中miR-197、miR-191、miR92a、miR-93、miR-222和miR-1826的表达(Zhou等人，2010年). 最近的一项研究表明，miR-181a和miR-630调节顺铂诱导的非小细胞肺癌细胞的癌细胞死亡(Galluzzi等人，2010年). 在一项临床研究中，57名卵巢癌患者接受了手术治疗和基于铂的化疗(Eitan等人，2009年)评估肿瘤样本的miRNA表达谱。发现7个miRNA在铂敏感和铂耐药患者的肿瘤中有显著差异表达。这七种miRNA包括miR-27a、miR-23a、miR-30c、let-7g、miR-199a-3p、miR-378和miR-625，它们在铂耐药性患者中过表达(Eitan等人，2009年).

表2

调节药物敏感性的miRNAs列表。

微小RNA状态、生物效应或监管靶基因细胞或组织工具书类
miR-125b型通过G1/S细胞周期阻滞抑制人脑胶质瘤干细胞CDK6、CDC25A胶质瘤干细胞(Shi等人，2010年)
miR-192、miR-424、miR-98耐药细胞上调多西他赛耐药人非小细胞肺癌细胞(Rui等人，2009年)
miR-26a、miR-181a17β-雌二醇抑制miR-26a和miR-181a乳腺癌(Maillot等人，2009年)
miR-128b、miR-221在耐药细胞中下调。这些miRNAs的重新表达使癌细胞对糖皮质激素敏感。MLL、AF4、MLL-AF4、AF4-MLL、CDKN1B急性淋巴细胞白血病细胞(Kotani等人，2009年)
miR-140基因结肠癌干细胞样化疗耐药细胞上调。
阻断miR-140使耐药结肠癌干细胞对5-FU敏感。		HDAC4型骨肉瘤瘤异种移植(Song等人，2009年)
miR-200型miR-200控制EMT过程和对EGFR治疗的敏感性ERRFI-1号机组膀胱癌细胞(Adam等人，2009年)
miR-200c型miR-200c通过抑制TUBB3恢复了化疗敏感性。ZEB1、ZEB2、TUBB3子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌细胞(Cochrane等人，2009年)
miR-200b、miR-200c、let-7b、let-7c、let-1d和let-7emiR-200的再表达导致ZEB1、slug和波形蛋白的下调，并增加细胞对吉西他滨的敏感性。泽布1胰腺癌(Li等人，2009年c)
miR-200b、miR-194、miR-212耐药细胞中下调多西他赛耐药人非小细胞肺癌细胞(Rui等人，2009年)
miR-21型miR-21抑制肿瘤抑制蛋白PDCD4。PDCD4（PDCD4）乳腺癌(Bourguignon等人，2009年)
miR-21型miR-21介导的胶质母细胞瘤细胞对VM-26的耐药性。。LRRFIP1号机组胶质母细胞瘤细胞。(Li等人，2009年b)
miR-21、miR-342、miR-489耐药OHT（R）细胞下调MCF-7敏感和耐药细胞(Miller等人，2008年)
miR-125b型miRNA-125b具有使LNCaP细胞对雄激素戒断产生耐药性的能力。前列腺癌(Vere White等人，2009年)
miR-205型miR-205增加了对吉非替尼和拉帕替尼的反应性。乳腺癌细胞(Iorio等人，2009年)
miR-328型miR-328对人乳腺癌细胞药物处置的影响ABCG2公司乳腺癌细胞(Pan等人，2009年)
let-7ilet-7i表达减少增加了卵巢癌和乳腺癌细胞对化疗的抵抗力。卵巢癌和乳腺癌细胞(Yang等人，2008b)
let-7i、miR-16、miR-21let-7i、miR-16和miR-21的细胞水平影响抗癌药物的效力。NCI-60人肿瘤细胞系(Blower等人，2008年)
miR-34a型异位miR-34a表达导致对喜树碱的耐药性减弱SIRT1。前列腺癌(Fujita等人，2008年)
miR-34miR-34介导的自我更新抑制。Bcl-2，缺口，HMGA2胃癌(Ji等人，2008年)
miR-34a、miR-148aMCF-7/AdrVp耐药细胞中的下调MCF-7/AdrVp细胞(Chen等人，2009a)
miR-30c、miR-130a、miR-335在所有耐药细胞系中下调。M-CSF公司紫杉醇和顺铂耐药卵巢细胞(Sorrentino等人，2008年)
miR-221、miR-222miR-221和/或miR-222的敲除使癌细胞对三苯氧胺敏感。ERαMCF-7和T47D乳腺癌细胞(赵等，2008)
miR-221、miR-222转染抗miR-221和-222抗体使耐药细胞对TRAIL敏感。套件，p27kip1非小细胞肺癌细胞(Garofaro等人，2008年)
miR-221、miR-222、miR-181耐药OHT（R）细胞上调第27页Kip1MCF-7敏感和耐药细胞(Miller等人，2008年)
miR-521型miR-521模拟致敏前列腺癌细胞进行放射治疗。加拿大标准协会前列腺癌细胞(Josson等人，2008年)
miR-451型miR-451转染导致细胞对DOX的敏感性增加，MDR1型MCF-7/DOX抗性细胞(Kovalchuk等人，2008年)
miR-451、miR-27a多药耐药癌细胞株A2780DX5和KB-V1上调MDR公司耐多药细胞(Zhu等人，2008)
miR-17-5pAntagomir-17-5p抑制了耐药神经母细胞瘤的生长，p21，BIM难治性神经母细胞瘤(Fontana等人，2008年)
miR-15b，miR-16miR-15b或miR-16的过度表达使癌细胞对抗癌药物敏感。Bcl-2型多药耐药胃癌细胞(Xia等人，2008)
miR-214型miR-214通过靶向PTEN诱导顺铂耐药。PTEN公司卵巢癌细胞(Yang等人，2008a)
miR-181a、miR-630miR-181a增强和miR-630减少顺铂诱导的细胞凋亡A549非小细胞肺癌细胞(Galluzzi等人，2010年)

5.2. miRNA-21与耐药性

如前所述，miR-21是一种具有致癌活性的miRNA。在乳腺癌中，最近发现miR-21过度表达，而抑癌蛋白PDCD4下调(Bourguignon等人，2009年). 这些改变导致凋亡蛋白抑制剂（IAP）和多药耐药蛋白1（MDR1）上调，导致抗凋亡和化疗耐药。有趣的是，用特异性抗miR-21转染MCF-7细胞使细胞发生凋亡性细胞死亡，表明这种策略可以克服乳腺癌细胞的化疗耐药性(Bourguignon等人，2009年). 在胶质母细胞瘤中也发现miR-21的过度表达，这有助于耐药，因为特异性反义寡核苷酸抑制miR-21导致半合成鬼臼毒素衍生物（VM-26）对U373 MG胶质母细胞癌细胞的细胞毒性作用增强(Li等人，2009年b). 此外，比较了MCF-7/AdrVp（阿霉素和维拉帕米耐药）和MCF-7亲本细胞的miRNA表达谱，发现miR-21、let-7i和miR-141水平显著上调，而MCF-7/AdrVp细胞中miR-34a和miR-148a表达下调(Chen等人，2009a). 这些结果表明miR-21是耐药的关键因素，下调miRNA可能有助于克服耐药。

5.3. miR-221和miR-222在抗雌激素和TRAIL抵抗中的作用

MiR-221和MiR-222是致癌miRNAs，也可能导致耐药性。当比较抗雌激素fulvestrant耐药的MCF7-FR细胞和药物敏感的亲本MCF7细胞之间的miRNA和mRNA表达模式时，发现两个miRNA（miR-221和miR-222）上调，而14个miRNAs（包括let-7i、miR-181a、miR-638、miR-204、miR-191、miR346、miR-212、miRN-328、miR-211和miR-424）MCF7-FR细胞表达下调，提示这些miRNA在抗雌激素抵抗中的作用(Xin等人，2009年). miRNA-221和miR-222还通过与雌激素受体α的3′-UTR直接结合，对雌激素受体α（ERα）的表达进行负调节，这种调节与乳腺癌中三苯氧胺抵抗有关(赵等，2008). 此外，miR-221和/或miR-222转染的MCF-7和T47D细胞对三苯氧胺产生耐药性，并且发现miR-221and/或miR222的敲除可使MDA-MB-468细胞对三氯氧胺诱导的细胞生长停滞和凋亡敏感(赵等，2008).

另一项研究表明，在三苯氧胺耐药的MCF-7细胞中，miR-221、miR-222和miR-181上调，而miR-21、miR-342和miR-489下调(Miller等人，2008年). miR-221或miR-222的异位表达通过抑制靶基因p27Kip1，使亲本MCF-7细胞对三苯氧胺产生耐药性，而在耐药细胞中，p27Kip降低了50%(Miller等人，2008年). 除乳腺癌外，miR-221和miR-222的增加也与非小细胞肺癌细胞的TRAIL抵抗相关(Garofaro等人，2008年). 用抗miR-221或抗miR-22转染使CALU-1耐药细胞对TRAIL敏感，而用miR-221-miR-222前miRNAs处理的TRAIL敏感H460细胞对TRAIL-耐药。已知miR-221和miR-222靶向Kit和p27kip1 mRNA的3′-UTR；然而，这些miRNAs主要以p27kip1为靶点来调节TRAIL信号(Garofalo等人，2008年). 此外，还报道了一些有争议的结果，表明MLL-AF4 ALL中miR-221和miR-128b的表达下调(Kotani等人，2009年)miR-128b和miR-221联合致敏MLL-AF4 ALL细胞对糖皮质激素的再表达(Kotani等人，2009年)这表明需要对miR-221的耐药性进行更多的研究。

5.4. miRNA let-7家族与耐药性

一项关于卵巢癌的研究表明，在化疗耐药患者中let-7i的表达显著降低（n=69，P=0.003），并且let-7i表达降低与晚期卵巢癌患者无进展生存期缩短显著相关(Yang等人，2008b). 此外，在体外let-7i表达的减少与卵巢癌和乳腺癌细胞对顺铂的耐药性有关，这表明let-7i可以作为一个治疗靶点来调节基于铂的化疗，也可能作为一个生物标记物来预测卵巢癌患者的化疗反应和生存率(Yang等人，2008b). 然而，据报道let-7在耐药性中的作用是相互矛盾的。在NCI-60人癌细胞系中(Blower等人，2008年)前miRNA或miRNA抑制剂转染后let-7i（以及miR-16和miR-21）细胞水平的变化对许多抗癌药物的效力影响达4倍。Let-7i抑制增加了A549细胞对NSC 670550的敏感性。同样，let-7e在一种卵巢癌耐药细胞系中表达上调，而在另一种耐药细胞系表达下调(Sorrentino等人，2008年).

5.5. 前列腺癌中miRNAs与耐药性

对雄激素敏感型和去势耐药型前列腺癌细胞株之间的miRNA表达谱进行了比较，发现两者之间存在差异。共有17个差异表达的miRNAs，其中10个上调，7个下调。其中，miRNA-125b被发现具有使LNCaP细胞抵抗雄激素戒断的能力(Vere White等人，2009年).

此外，已知miRNAs在放射治疗引起的细胞应激反应中发挥重要作用。例如，miR-521模拟物显著提高前列腺癌细胞对辐射治疗的敏感性，而辐射治疗下调miR-52l和上调cockayne综合征蛋白A（CSA）的水平(Josson等人，2008年)在前列腺癌细胞系的放射敏感性中起重要作用。因此，调节miRNAs可能是增强前列腺癌细胞放射治疗效果的一种新策略。

5.6. 与耐药性有关的其他miRNA

miR-34a在耐药前列腺癌细胞中表达下调，异位miR-34a表达导致细胞周期阻滞和生长抑制，并减弱了对抗癌药物喜树碱的耐药性(Fujita等人，2008年). 与正常乳腺组织相比，靶向HER3受体的miR-205在乳腺肿瘤中表达下调。在SKBR-3乳腺癌细胞中重新引入miR-205可抑制其克隆形成潜能，并增加对EGFR、吉非替尼和EGFR/HER2、拉帕替尼酪氨酸激酶抑制剂的反应性，从而消除HER3介导的耐药性(Iorio等人，2009年).

另一种miRNA，即miR-328靶向药物转运蛋白基因的3′-UTRABCG2公司自miR-328转染耐药MCF-7/MX100细胞后，ABCG2 3′-UTR-荧光素酶活性和ABCG2表达下调，导致米托蒽醌敏感性增加(Pan等人，2009年). 此外，miR-15和miR-16在多药耐药胃癌细胞株SGC7901/VCR和在体外结果表明，miR-15b或miR-16的强制过表达通过减少SGC7901/VCR细胞中Bcl-2蛋白的表达，使SGC7901-VCR细胞再次对抗癌药物敏感，这表明Bcl-2是miR-15b/miR-16的直接靶点(Xia等人，2008). 此外，miR-451被发现下调MDR1型（P-糖蛋白）基因和用miR-451转染MCF-7/DOX耐药细胞导致细胞对阿霉素的敏感性增加(Kovalchuk等人，2008年).

据报道，miR-200c水平在分化良好的子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌细胞系中较高，但在分化较差的癌细胞中极低(Cochrane等人，2009年)以及管B3miR-200c靶基因之一，是许多实体肿瘤对微管结合剂耐药的常见机制。重要的是，miR-200c的重新表达受到抑制管B3表达并将对微管靶向剂的敏感性提高85%(Cochrane等人，2009年). 研究发现，miR-214通过靶向PTEN的3′-UTR诱导细胞存活和顺铂耐药，导致PTEN蛋白下调、Akt通路激活和人卵巢癌耐药(Yang等人，2008a). 总之，这些结果表明miR-34a、miR-205、miR-200、miR-328、miR-15b、miR-16、miR-214和miR-451可能在肿瘤细胞对不同类别抗癌药物的敏感性中发挥重要作用。

6.靶向miRNAs以提高药物敏感性

靶向miRNAs用于癌症治疗是一个新兴的治疗优化领域，旨在增强对癌细胞增殖的抑制和/或增加对常规化疗的敏感性。在癌症中调节miRNA表达的策略包括灭活致癌miRNA、激活抑癌miRNA和靶向特定miRNA以恢复药物敏感性。实验研究表明，反义寡核苷酸可以阻断miRNAs的功能(Hutvagner等人，2004年；Meister等人，2004年；Orom等人，2006年). 重要的是，体内研究表明，静脉注射抗miR-16、miR-122、miR-192和miR-194的反义寡核苷酸可显著降低不同组织中相应miRNA水平的表达(Krutzfeldt等人，2005年)证明了输送反义寡核苷酸的可能性体内这些结果表明，特异性致癌miRNA的沉默体内可能是癌症治疗的一种新的治疗策略。此外，抑癌基因miRNAs的重新表达也可能是癌症治疗的另一个重要策略。前let-7转染上调let-7抑癌基因miRNA导致肺和肝肿瘤细胞增殖抑制在体外(Johnson等人，2007年)，表明恢复肿瘤抑制miRNA在癌症治疗中的价值。然而，必须克服合成寡核苷酸最佳使用的主要限制，因为它们很容易降解，而且缺乏合适的体内输送系统。

为了克服这些局限性，最近的研究表明，包括异黄酮、3,3′-二异丙基甲烷（DIM）、吲哚-3-甲醇（I3C）、姜黄素、（−）-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）等天然药物可以改变特异性miRNA的表达(Li等人，2009年c；Melkamu等人，2009年；Sun等人，2008年；曾和郭，2009；Li等人，2010年). 考虑到天然药物相对无毒的特点，这些天然药物结合常规化疗靶向miRNAs可能是一种新的、更安全的方法，以获得更好的治疗结果。

最近，我们将注意力集中在设计更好的胰腺癌治疗策略上。众所周知，胰腺癌的侵袭性部分是由于其耐药性，而耐药性部分与胰腺CSC和EMT表型的获得有关。因此，我们研究了异黄酮和DIM对吉西他滨耐药且具有EMT表型的胰腺癌细胞中miRNAs的影响。我们发现，通过miR-200前体转染或用异黄酮或DIM处理吉西他滨耐药细胞，miR-200的重新表达导致miR-200上调，ZEB1、slug和vimentin下调，这与EMT表型的形态学逆转一致，导致上皮鹅卵石样形态(Li等人，2009年c). 异黄酮和DIM也诱导let-7的表达(Li等人，2009年c)这可能与治疗效果有关。重要的是，我们发现miR-200的重新表达或异黄酮和DIM处理增加了对吉西他滨耐药的胰腺细胞对吉西他滨的敏感性。通过吉西他滨治疗，转染miR-200b的耐药细胞的生长抑制率增加了20.8%–38.2%。用DIM预处理的耐药细胞表现出14.8%–17.4%的抑制作用，而用异黄酮预处理的细胞表现出15.4%–17.1%的抑制作用(Li等人，2009年c). 因此，常规化疗联合异黄酮或DIM可能是胰腺癌更理想治疗的新策略。

有趣的是，Sun等人报道称，另一种化学预防剂姜黄素也改变了胰腺癌细胞中miRNA的表达谱(Sun等人，2008年). 他们发现姜黄素或转染前miR-22s上调miR-22的表达抑制了其靶基因的表达SP1型转录因子和雌激素受体1(Sun等人，2008年). 另一种天然因子，I3C，下调miR-21和上调miR-21靶基因PTEN公司,PDCD4（PDCD4）、和RECK公司(Melkamu等人，2009年)因此，I3C靶向miR-21可能是一种提高药物敏感性的新策略。Tsang等人最近报道了EGCG对人类肿瘤细胞中miRNAs表达的影响(曾和郭，2009). 他们发现EGCG上调miR-16，下调Bcl-2。由于miR-16可以使癌细胞对抗癌药物敏感，EGCG可以通过上调miR-16来增加药物敏感性。

到目前为止，还没有关于利用miRNA方法调节癌症治疗药物敏感性的临床试验的报告。然而，一些II期临床试验正在或将要进行，以研究癌症患者接受不同化疗和放疗方案后miRNA表达的差异(www.ClinicalTrials.gov网站). 这些临床试验中使用的抗癌药物包括用于非小细胞肺癌的顺铂、紫杉醇、卡铂、埃洛替尼、多西他赛和西妥昔单抗，用于复发或难治性急性髓细胞白血病的氮胞苷和硼替佐米，以及用于骨髓瘤的马法兰、泼尼松、沙利度胺、来那度胺和地塞米松(www.ClinicalTrials.gov网站). 通过比较miRNA谱，可能会发现与耐药性密切相关的特异性miRNA，为设计新的靶向治疗策略以改善患者的治疗结果开辟了新的途径，我们乐观地认为这种策略是可行的。

7.结论和观点

总之，最近的证据表明，miRNAs可能在调节抗癌药物敏感性和耐药性方面发挥重要作用。miRNA的异常表达可以降低癌细胞对诸如吉西他滨、多西他赛、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和三苯氧胺等抗癌药物的反应。因此，靶向特定miRNAs是一种新兴的策略，可以提高癌细胞对抗癌药物的敏感性。

有趣的是，天然药物如异黄酮、DIM、I3C、姜黄素、EGCG或其他未开发的“天然药物”可能对miRNAs的靶向非常有用。因此，通过天然药物靶向miRNAs可以通过消除CSC或EMT型细胞或提高总体药物敏感性，为更成功地治疗癌症开辟新途径。令人惊讶的是，除了改变药物敏感性的特异性miRNAs外，一些研究还暗示其他非编码RNA，即vault RNA，是耐药性的调节器(Persson等人，2009年). 穹窿颗粒是某些肿瘤细胞中通过未知机制与耐药性发展相关的保守细胞器(Broxterman等人，1999年). 人类穹窿RNA（vRNAs）产生一些小RNA（svRNAs，可能会调节类似于miRNAs的基因表达。研究发现，svRNAb下调药物代谢关键酶CYP3A4的表达，从而改变耐药性(Persson等人，2009年)这表明这个新发现的小分子可能是体内与miRNA相似的耐药性。因此，在调节抗癌药物耐药性方面仍有许多有待发现的地方，针对这些小RNA开发新疗法的激动人心的可能性正在出现。

致谢

本综述文章中引用的作者的工作由美国国立卫生研究院国家癌症研究所资助（5R01CA083695、2R01CA108535、5R01CAS131151、3R01CA31151-02S109和1R01CA132794授予FHS），以及德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心通过SPORE赠款（5P20-CA101936，3P20CA101936-05S109）将胰腺癌分包合同授予FHS，授予James Abbruzzese。我们还感谢Puschelberg和Guido基金会的慷慨捐助。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

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