The XBP1 Arm of the Unfolded Protein Response Induces Fibrogenic Activity in Hepatic Stellate Cells Through Autophagy

doi:10.1038/srep39342

.2016年12月20日：6:39342。

doi:10.1038/srep39342。

未折叠蛋白反应的XBP1臂通过自噬诱导肝星状细胞的成纤维活性

附属公司

¹美国纽约西奈山伊坎医学院生物医学研究生院蒂希癌症研究所肝癌项目医学系肝病科。
²日本川崎圣马里亚纳大学医学院消化科和肝病科。
^三瑞士日内瓦大学医院消化科和肝病科。
⁴日本三菱田边制药株式会社研究部。
⁵英国曼彻斯特大学人类发展研究所。
⁶美国纽约威尔康奈尔医学院外科。
⁷美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院肿瘤中心肿瘤外科。

PMID： 27996033
预防性维修识别码： PMC5172197
内政部： 10.1038/srep39342

未折叠蛋白反应的XBP1臂通过自噬诱导肝星状细胞的成纤维活性

罗莎·S·金等人。科学代表. 2016.

.2016年12月20日：6:39342。

doi:10.1038/srep39342。

附属公司

¹美国纽约西奈山伊坎医学院生物医学研究生院蒂希癌症研究所肝癌项目医学系肝病科。
²日本川崎圣马里亚纳大学医学院消化科和肝病科。
^三瑞士日内瓦大学医院消化科和肝病科。
⁴日本三菱田边制药株式会社研究部。
⁵英国曼彻斯特大学人类发展研究所。
⁶美国纽约威尔康奈尔医学院外科。
⁷美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院肿瘤中心肿瘤外科。

PMID： 27996033
预防性维修识别码： PMC5172197
内政部： 10.1038/srep39342

摘要

自噬和未折叠蛋白反应（UPR）均促进肝星状细胞（HSC）的激活，但这两种刺激之间的联系尚不清楚。在这里，我们探讨了X盒结合蛋白1（XBP1）的作用，它是三种UPR效应途径之一，并试图建立HSC激活期间自噬和UPR之间的相互依赖关系。XBP1诱导伴随着基于培养的HSC激活和衣霉素诱导的内质网应激。XBP1的异位过度表达诱导HSC中胶原1-alpha的表达，而ATG7是一种关键的自噬介质，其被抑制。全基因组转录组分析表明胶原合成途径上调，但转化生长因子（TGF）-b途径上调，后者是典型的纤维生成驱动因子，表明XBP1激活了独立于TGF-β1的纤维生成途径的特定亚群。在啮齿动物肝纤维化模型（n=3-5）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）人类样本（n=72-135）中显著诱导XBP1靶基因签名。因此，XBP1介导的UPR有助于纤维原性HSC激活，并在功能上与细胞自噬有关。

PubMed免责声明

数字

**图1。在培养诱导的原代小鼠HSC激活过程中，XBP1转录物的早期诱导先于胶原蛋白1-α和α-平滑肌肌动蛋白基因的表达。**
按照方法部分所述，分离每个样品中来自3个月龄C57Bl野生型小鼠的细胞，在有血清的情况下，将其涂布在未涂层的组织塑料上，并在分离后以及2、7和14天后立即采集RNA和实时PCR。显示了总转录物和剪接转录物、Xbp1、Edem1、胶原1a1和α-平滑肌肌动蛋白（Acta2）的相对定量。内源性Xbp1和sXbp1的最大诱导在培养诱导的活化后2天是明显的，并且先于更经典的HSC活化标记物（每组n=3-4）*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

**图2。衣霉素UPR激活后，胶原1-alpha和XBP1的协同诱导。**
以0.01、0.1、0.25、0.5、1.0、5.0和10.0μg/mL的浓度对LX-2细胞进行衣霉素处理6小时后收集样品(A类)RT-PCR并评估XBP1拼接(B类)将关键的纤维化基因标准化为持家基因的实时PCR间隙，表示为相对于DMSO控制的折叠变化(C类)胶原蛋白1-alpha的蛋白质印迹。XBP1基因表达与关键成纤维基因的表达相关，在低剂量衣霉素（0.1–1μg/mL）下可观察到胶原蛋白1-α蛋白的上调。

**图3。病毒表达的sXBP1和uXBP1诱导人原代HSC和人星状细胞系（LX-2和TWNT-4）中胶原蛋白1-alpha的表达。**
感染后72小时收集样本(A类)免疫荧光法显示XBP1表达的全场变化(B类)与空载体相比，过度表达XBP1 mRNA的RT-PCR。(C类)胶原蛋白1-alpha、IRE1α和BIP的Western blot(D类)实时PCR评估*COL1a公司*以及其他关键的成纤维转录物，其中基因表达值被标准化为看家基因间隙，表示为相对于空控件的折叠变化。XBP1过度表达后诱导了关键的成纤维基因和蛋白（每组3–5个）。

**图4。XBP1介导的HSC胶原生成需要自噬。**
在XBP1过度表达之前，通过在HSC细胞系（JS-1）中转导shATG7抑制自噬，并对胶原蛋白1-alpha进行Western印迹。根据GAPDH标准化的每条带的相对强度显示在印迹下（每组n=1）。

图5
随着小鼠和人类肝病的进展，XBP1基因签名和HSC基因签名显著共同诱导，特别是在(A类)体外培养物激活或体内激活小鼠原代HSC（NCBI基因表达总览，GSE34640，每组3–5个）(B类)含胆固醇的时程高脂肪NAFLD小鼠模型（GSE40481，每组n=3）的肝组织，以及(C类)根据疾病分期（单纯脂肪变性、脂肪性肝炎、严重纤维化（GSE49541，n=72，GSE61260，n=134）对NAFLD患者的肝组织进行基因集富集分析。热图表示每个基因特征的基因集富集p值。XBP1基因信号诱导的模式与HSC激活信号的模式密切相关（sXBP1信号的p＝0.01，uXBP1基因信号的p＜0.001，Pearson相关检验）。

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