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比较研究
.2016年12月;81(Pt A):137-147。
doi:10.1016/j.biocel.2016.11.007。 Epub 2016年11月10日。

Rev-erb激动剂和TGF-β类似地影响自噬,但不同地调节肝星状细胞纤维化表型

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比较研究

Rev-erb激动剂和TGF-β类似地影响自噬,但不同地调节肝星状细胞纤维化表型

保罗·汤姆斯等人。 国际生物化学杂志-细胞生物学. 2016年12月.

摘要

我们证明配体激活的核受体Rev-erbα可以减轻CCl4-诱导的肝纤维化。Rev-erbα也是一种新的自噬调节因子,自噬是一种重要的真核生物分解代谢系统,溶酶体在该系统中降解底物以产生能量。据报道,在肝星状细胞(HSC)中,自噬是在纤维化过程中激活HSC所必需的。在这里,我们检查了Rev-erb的药理激活是通过其合成配体SR9009还是通过促纤维化细胞因子TGF-β进行治疗,每种药物都不同程度地调节自噬来调节HSC表型。我们测量了SR9009对CCl自噬标记物的影响4-诱导性肝纤维化模型。利用体外原代和永生化HSC,我们量化了SR9009和TGF-β对自噬流量的影响。与经车辆处理的对照组相比,CCl的肝脏4-经处理的小鼠表现出较低的AMPK、较高的P70S6K磷酸化、升高的P62和较低水平的ATG蛋白,表明自噬体(AV)的形成受到破坏。SR9009治疗预防CCl4-诱导P70S6K磷酸化,但不影响CCl4-诱导AMPK、ATG蛋白或P62的变化。对原发性HSC或永生人HSC系(LX2)中的自噬标记物和自噬通量的分析表明,SR9009暴露降低了AV的生物发生。这些事件与低水平的纤维生成基因表达、P70S6K磷酸化和HSC增殖有关。然而,HSC暴露于TGF-β可增强成纤维基因表达、P70S6K磷酸化和HSC增殖,同时也可减缓AV合成。自噬激活剂雷帕霉素和自噬抑制剂沃特曼分别降低HSC激活、P70S6K磷酸化和HSC增殖。此外,使用siRNA敲低P70S6K可阻断人活化LX2的基底细胞和TGF-β诱导的细胞增殖。我们得出结论,SR9009和TGF-β都同样影响自噬,但通过调节P70S6K差异调节HSC成纤维表型,这对细胞增殖和成纤维至关重要。

关键词:自噬体;纤维化;溶酶体;P70S6K;Rev-erb公司。

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