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.2016年10月；16(10):619-34.
doi:10.1038/nrc.2016.71。 Epub 2016年7月29日。

从克雷布斯到临床：谷氨酰胺代谢到癌症治疗

布莱恩·奥尔特曼 1 2 三, 扎卡里·E·斯蒂恩 1 2 三, 池V当 1 2 三
附属公司
审查

从克雷布斯到临床：谷氨酰胺代谢到癌症治疗

布莱恩·奥尔特曼等人。 Nat Rev癌症. 2016年10月.

勘误表in

摘要

最近，癌症代谢研究的复兴将人们的兴趣从葡萄糖和Warburg效应扩展到其他营养素，包括谷氨酰胺。由于致癌代谢的改变使癌细胞对营养物质上瘾，因此可以利用糖酵解或谷氨酰胺水解的途径进行治疗。在本综述中，我们提供了谷氨酰胺代谢及其在体内外肿瘤发生中的作用的最新综述，并探讨了基础科学发现在临床环境中的最新潜在应用。

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没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
哺乳动物谷氨酰胺代谢和癌症α-KG，α-酮戊二酸关键发现时间表；GLUD，谷氨酸脱氢酶。
图2
图2。谷氨酰胺的主要代谢和生物合成命运
谷氨酰胺通过诸如SLC1A5（也包括称为ASCT2）。谷氨酰胺自身可促进核苷酸生物合成和二磷酸尿苷N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）合成用于支持蛋白质折叠和贩运，或通过谷氨酰胺酶（GLS或GLS2）转化为谷氨酸。谷氨酸有助于谷胱甘肽的合成，在细胞中还有许多其他的代谢命运，这些代谢命运影响着几个先天的新陈代谢的错误，最近进行了综述。谷氨酸被转化为α-酮戊二酸（αKG）通过两组酶之一，谷氨酸脱氢酶（GLUD1或GLUD2，以下统称为GLUD）或转氨酶。而GLUD的副产品是NH4+，副产品转氨酶反应的反应是其他氨基酸。请注意，转氨酶可能存在于细胞质或线粒体中。α-酮戊二酸进入三羧酸（TCA）循环，可以为电池提供能量。退出TCA循环的苹果酸可以产生丙酮酸NADPH用于还原当量，草酰乙酸（OAA）可以转化为天冬氨酸支持核苷酸合成。这两种途径在图4中有更详细的说明。或者，α-KG罐在一个称为还原的过程中，向后进行TCA循环羧基化（RC）生成柠檬酸盐，支持乙酰辅酶A的合成和脂质。
图3
图3。谷氨酰胺对氨基酸库和活性氧的控制
谷氨酸作为氮供体参与生产“可有可无的氨基酸”丙氨酸、天冬氨酸和丝氨酸通过谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（GOT）、谷氨酸丙酮酸转氨酶（GPT）和磷酸丝氨酸转氨酶1（PSAT1），分别是。谷氨酰胺还可以通过以下途径作为天冬酰胺的氮供体天冬酰胺合成酶（ASNS）。在与转氨作用无关的反应中，脯氨酸可以通过谷氨酸转化为吡咯烷-5-羧酸盐来合成（P5C）通过吡咯烷-5-羧酸合成酶（P5CS；也称为醛脱氢酶18家族成员A1，（ALDH18A1）），然后通过吡咯烷-5-羧酸还原酶1（PYCR1）和PYCR2。谷氨酰胺也有助于三肽谷胱甘肽（由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸），中和ROS H2O（运行）2。中的第一步谷胱甘肽的合成是谷氨酸和半胱氨酸通过谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCL；图中未显示）。谷氨酰胺输入直接有助于生产半胱氨酸和甘氨酸谷胱甘肽。谷氨酸可以交换为胱氨酸通过xCT反转运蛋白（一种异二聚体SLC7A11和SCL3A2），已证明其在多种癌症，并被视为药物靶点,甘氨酸接下来由谷胱甘肽合成酶（GSS；而不是如图所示）。此外，谷氨酸可以通过以下途径生成甘氨酸PSAT1转氨成磷酸丝氨酸（pSer）和α-酮戊二酸（αKG）和随后通过丝氨酸转化为甘氨酸羟甲基转移酶（SHMT；图中未显示）作为许多研究表明，单碳代谢途径在癌症新陈代谢中起关键作用。凯伦·沃斯登,GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2，肝型谷氨酰胺酶；谷氨酸脱氢酶；OAA，草酰乙酸。
图4
图4。谷氨酰胺对综合应激反应、蛋白质折叠和运输以及内质网应激的控制
GCN2，一种丝氨酸-三氢嘌呤激酶，具有结构上的调节域类似于组氨酸tRNA合成酶，被不带电的变构激活氨基酸缺乏（包括谷氨酰胺缺乏）的tRNA激活综合压力响应（ISR）,.谷氨酰胺罐通过对氨基酸库的贡献来抑制GCN2的活化氨基转移酶，–.控制内质网（ER）体内平衡，谷氨酰胺通过其尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）作为己糖生物合成途径。谷氨酰胺是谷氨酰胺的底物果糖-6-磷酸氨基转移酶（GFAT）是关键的限速因子己糖途径中的酶，下游产物UDP-GlcNAc是通过O-连接进行O-连接糖基化的底物β-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）。因此，谷氨酰胺缺乏可以导致蛋白质折叠和伴侣作用不当以及内质网应激。两者的关键输出ISR和内质网应激激活转录因子4（ATF4），它是通过真核翻译下游的cap依赖性翻译诱导启动因子2α（eIF2α）通过GCN2或其他途径磷酸化激酶。α-KG，α-酮戊二酸；GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2，肝型谷氨酰胺酶。
图5
图5。谷氨酰胺衍生的TCA循环中间产物可通过两条途径产生NADPH并通过苹果酸酶中和ROS
还原型谷胱甘肽（GSH）中和H2O（运行）2使用谷胱甘肽过氧化物酶和氧化谷胱甘苷（GSSG）被NADPH和谷胱甘肽还原酶再生GSH。在第一条路径中，谷氨酰胺衍生苹果酸从线粒体中运输出来被苹果酸酶1（ME1）转化为丙酮酸，减少一个NADP+到NADPH。在苹果与羽毛球相关的第二条通路中，在突变的KRAS转化细胞中发现，由GOT2产生的天冬氨酸谷氨酰胺衍生草酰乙酸（OAA）的介导转氨作用被转运天冬氨酸在胞浆中被转换回OAA通过GOT1，然后通过苹果酸脱氢酶1（MDH1）转化为苹果酸，MDH1反过来ME1加工成丙酮酸，生成一个NADPH分子。谷氨酰胺衍生物的命运丙酮酸类似于葡萄糖衍生的丙酮酸，因为它的大部分被排出作为乳酸盐。α-KG，α-酮戊二酸；TCA，三羧酸；GOT，谷氨酸草酰乙酸转氨酶。
图6
图6。谷氨酰胺控制mTOR活性
氨基酸刺激mTOR途径，氨基酸库依赖谷氨酰胺得到维护。具体来说，精氨酸和亮氨酸是两种氨基酸通过激活RAS相关的GTPase（RAG）复合体，它反过来将mTORC1招募到溶酶体并刺激其活性,.谷氨酰胺有助于通过交换必需氨基酸激活mTORC1，包括亮氨酸，通过大的中性氨基酸转运体1（LAT1；异二聚体SLC7A5和SLC3A2）运输车。mTOR的这种依赖RAG的调节可能依赖于在运输谷氨酰胺的溶酶体氨基酸转运蛋白SLC38A9上，精氨酸和亮氨酸作为底物,以及亮氨酸传感器轴2（图中未显示）,.尽管机制尚不清楚，α-酮戊二酸（α-KG）可能调节谷氨酰胺代谢下游的RAGB活性和mTOR活化.几个谷氨酰胺调节mTOR的RAG非依赖性途径已确定。谷氨酰胺促进mTOR定位到溶酶体（因此活性）通过RAS家族成员ADP核糖基化因子1（ARF1）机制以及TTT-RUVBL1/2复合物（未显示在图）,GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2、，肝型谷氨酰胺酶；GLUD，谷氨酸脱氢酶。
图7
图7。α-酮戊二酸的两条道路
谷氨酸可以通过两种不同的途径之一转化为α-酮戊二酸（α-KG），以及哪种途径是受癌基因输入、细胞增殖和代谢状态的影响。GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2，肝型谷氨酰胺酶；GLUD、谷氨酸脱氢酶；ISR，综合压力反应；活性氧物种。
图8
图8。基于癌基因和组织来源的癌症对谷氨酰胺的不同需求
癌蛋白MET和MYC导致对谷氨酰胺的不同依赖性不同的癌症类型，部分受差异表达的影响谷氨酰胺合成酶（GLUL）或谷氨酰胺酶（GLS）。α-KG，α-酮戊二酸；草酰乙酸；插图取自主视图最初以Yueva呈现的数据等。.
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    1. DeBerardinis RJ，Cheng T.Q的下一篇：谷氨酰胺在新陈代谢、细胞生物学和癌症中的多种功能。致癌物。2010;29:313–24.-项目管理咨询公司-公共医学
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