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.2016年9月：125:8-18。
doi:10.1016/j.prostaglandins.2016.07.004。 Epub 2016年7月11日。

前列腺素C-1α调节HO-1表达、线粒体动力学和生物发生：环氧脂肪酸的作用

沙林德拉·P·辛格 1, 约瑟夫·施拉根海姆 1, 曹健 2, 约翰·福尔克 三, 纳德·G·亚伯拉罕 4, 拉尔斯·贝纳 5
附属公司

前列腺素C-1α调节HO-1表达、线粒体动力学和生物发生：环氧脂肪酸的作用

沙林德拉·P·辛格等人。 前列腺素类其他脂质介质. 2016年9月.

摘要

背景/目标：肥胖是2型糖尿病（DM2）发病的一个危险因素，其发病率和死亡率增加，主要是心血管并发症所致。肥胖增加是一种全身性疾病，其特征是氧化应激（ROS）增加、炎症增加、抗氧化基因（如HO-1）的抑制以及环氧二十碳三烯酸（EET）的降解增加。我们之前证明EET可减弱线粒体ROS。我们假设EET增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物1-alpha（PGC-1α），后者控制线粒体功能、氧化代谢和HO-1的诱导。

方法：使用培养的小鼠脂肪细胞和喂食高脂肪（HF）饮食的小鼠，使用EET类似物（EET-a）和慢病毒来敲低PPARGC1A基因，评估EET、HO-1和（PGC-1α）之间的功能关系。

结果：EET-A增加培养脂肪细胞中的PGC-1α和HO-1，并增加产热和脂肪细胞褐变相关基因的表达（分别为UCP1和PRDM16）。PGC-1α敲除阻止EET-A诱导的HO-1表达，表明PGC-1是HO-1的上游。从脂肪组织获得的MRI数据显示，对HF饮食的小鼠施用EET-A显著降低了全身脂肪含量、皮下和内脏脂肪沉积，并降低了VAT:SAT比率。此外，EET-A使喂食HF饮食的小鼠的VO2和RQ（VCO2/VO2）正常化，这种作用在PGC-1α缺乏的小鼠中完全被阻止。此外，EET-A增加了OPA1、MnSOD、Mfn1、Mfn 2和SIRT3测定的线粒体生物生成和功能，这种作用被PGC-1α的敲除所抑制。

结论：综上所述，我们的研究结果表明，EET-A增加了PGC-1α，从而增加了线粒体活力，增加了融合潜能，从而为HF诱导的小鼠肥胖提供了代谢保护，增加了VO2的消耗，从而证明EET-介导的HO-1水平的增加需要PGC-1的表达。

关键词：环氧二十碳三烯酸；HO-1；代谢功能障碍。

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利益冲突声明

利益冲突

作者之间没有利益冲突。

数字

图1
图1
Western blot和密度测定分析EET-A或EET-A+SnMP存在下分化脂肪细胞中PGC-1α蛋白（A和B）和mRNA（C）水平。在EET-A或EET-A+SnMP存在下分化脂肪细胞中UCP1蛋白水平表达的蛋白质印迹和密度测定分析（D）。在存在EET-A或EET-A+SnMP的情况下，分化脂肪细胞中的PRDM16（E）和脂联素（F）水平*与对照组相比，p<0.05，与EET-A单独组相比，n=3。
图2
图2
EET-A（10μM）治疗前后WT和PGC-1α缺陷分化脂肪细胞脂肪细胞的蛋白质和mRNA表达分析。血红素加氧酶-1（HO-1）、脂联素、解偶联蛋白1（UCP1）、父亲表达基因1/中胚层特异转录物（PEG1/MEST）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）和β-肌动蛋白（A）的代表性印迹，HO-1（B）、脂联素（C）和UCP1蛋白水平（D）的密度分析，归一化为β-肌动蛋白。UCP1 mRNA表达水平分析（E）。密度分析PEG1/MEST蛋白归一化为GAPDH（F）。EET-A（10μM）治疗前后WT和PGC-1α缺陷分化脂肪细胞中COX-IV的蛋白表达分析。COX-IV和β-肌动蛋白的代表性斑点（G）和密度分析（H）。n=3，与对照组相比p<0.05*p<0.05 vs.WT，#p<0.05 vs.WT.，##p<0.05 vs.WT-EET-A.白色条WT，黑色条PGC-1α缺陷细胞。
图2
图2
EET-A（10μM）治疗前后WT和PGC-1α缺陷分化脂肪细胞脂肪细胞的蛋白质和mRNA表达分析。血红素加氧酶-1（HO-1）、脂联素、解偶联蛋白1（UCP1）、父亲表达基因1/中胚层特异转录物（PEG1/MEST）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）和β-肌动蛋白（A）的代表性印迹，HO-1（B）、脂联素（C）和UCP1蛋白水平（D）的密度分析，归一化为β-肌动蛋白。UCP1 mRNA表达水平分析（E）。密度分析PEG1/MEST蛋白归一化为GAPDH（F）。EET-A（10μM）治疗前后WT和PGC-1α缺陷分化脂肪细胞中COX-IV的蛋白表达分析。COX-IV和β-肌动蛋白的代表性斑点（G）和密度分析（H）。n=3，*p与对照组相比<0.05*p<0.05 vs.WT，#p<0.05 vs.WT.，##p<0.05 vs.WT-EET-A.白色条WT，黑色条PGC-1α缺陷细胞。
图3
图3
单独喂食高脂肪饮食的小鼠（a）和喂食HF饮食并接受EET-a治疗的小鼠（B）的矢状面磁共振成像（MRI）和代表性轴截面。皮下和内脏脂肪组织（分别为SAT和VAT）用红色箭头突出显示。对HF饮食喂养小鼠（C）和用EET-a（D）治疗的HF饮食饲养小鼠的全身和脂肪体积进行分析。VO（旁白）2耗氧量（ml/kg/min）（D）和RQ（CO2已消除/O2（F）在喂食常规食物（瘦肉）的小鼠、喂食HF饮食的小鼠、喂食经EET-a（HF+EET）治疗的HF食物的小鼠和喂食经EET-a（HF+EET+PGC1αKD）治疗的氟化食物的PGC-1α缺陷小鼠中。n=4，*p<0.05 vs瘦，#p<0.05 vs HF，#p<0.05 vs HF+EET。
图4
图4
EET-A治疗HF饮食控制和PGC-1α缺乏对线粒体生物发生和动力学相关基因的蛋白质和mRNA表达的影响。锰超氧化物歧化酶（MnSOD）（B）、视神经萎缩1（OPA1）（C）、有丝分裂蛋白2（Mfn2）（D）、血红素加氧酶1（HO-1）（E）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ、共激活因子1（PGC-1α）（F）的代表性印迹（A）和密度分析。Mfn2（G）、Mfn1（H）和sirtuin 3（SIRT3）（I）在瘦肉、HF饮食喂养（HF）、HF膳食EET-a治疗（HF+EET）和PGC-1α缺陷喂养HF饮食小鼠（HF+EET+PGC1αKD）的脂肪组织中的mRNA表达。结果为平均值±SE，n=4，*p<0.05 vs.瘦肉，#p<0.05vs.心衰，##p<0.005vs心衰+EET。
图5
图5
EET-PGC-1α-HO-1相互作用、增加胰岛素敏感性、线粒体功能和减少炎症的示意图描述。环氧酶衍生EET在依赖PGC-1α表达的过程中增加HO-1表达。PGC-1α-HO-1相互作用的增加随后增加了胰岛素敏感性、线粒体的生物生成以及能量依赖酶的功能和表达，包括Mfn-1、Mfn-2、SIRT-3、MnSOD和OPA-1，从而减缓肥胖、代谢综合征和最终2型糖尿病的发展。
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参考文献

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