Neuroprotective Effects of Hydrogen Sulfide Against Early Brain Injury and Secondary Cognitive Deficits Following Subarachnoid Hemorrhage

doi:10.1111/bpa.12361

.2017年1月；27(1):51-63.

doi:10.1111/bpa.12361。 Epub 2016年3月28日。

硫化氢对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤和继发性认知功能障碍的神经保护作用

附属公司

¹中国山东省济南市文化西路107号山东大学齐鲁医院和山东大学脑科学研究院神经外科，邮编：250012。
²中国山东省济南市文化西路44号山东大学医学院生理学系，邮编：250012。

PMID： 26822402
预防性维修识别码：项目管理委员会8029220
内政部： 10.1111/bpa.12361

硫化氢对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤和继发性认知功能障碍的神经保护作用

童丽等。大脑病理学. 2017年1月.

.2017年1月；27(1):51-63.

doi:10.1111/bpa.12361。 Epub 2016年3月28日。

作者

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¹山东大学齐鲁医院神经外科和山东大学脑科学研究所，山东省济南市文化西路107号，邮编：250012。
²中国山东省济南市文化西路44号山东大学医学院生理学系，邮编：250012。

PMID： 26822402
预防性维修识别码：项目管理委员会8029220
内政部： 10.1111/bpa.12361

摘要

尽管硫化氢（H₂S）已在多项研究中证明₂S在蛛网膜下腔出血（SAH）模型中对早期脑损伤（EBI）和继发性认知功能障碍的保护尚不清楚。本研究旨在评估H₂研究SAH后急性脑损伤和神经行为改变及其潜在机制。H₂在大鼠SAH模型中，S供体NaHS在SAH后2 h、6 h、24 h和46 h通过腹腔注射给予5.6 mg/kg的剂量。结果表明，NaHS治疗显著改善了SAH后48小时的脑水肿和神经行为功能，减轻了前额叶皮层的神经元死亡，并降低了Bax/Bcl-2比率，抑制了caspase-3的激活。NaHS还促进了磷酸-Akt和磷酸-ERK水平。此外，NaHS治疗显著提高了脑源性神经营养因子（BDNF）和磷酸化CREB的水平。重要的是，在SAH后7天的Morris水迷宫测试中，NaHS给药改善了大鼠的学习和记忆能力。这些结果表明，NaHS作为外源性H₂S供体可通过Akt/ERK相关的抗凋亡通路和上调BDNF-CREB表达，显著缓解SAH诱导的EBI和认知功能障碍的发展。

关键词：脑源性神经营养因子；认知缺陷；早期脑损伤；硫化氢；蛛网膜下腔出血。

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数字

图1
*硫化钠对蛛网膜下腔出血后死亡率、神经行为障碍和脑水肿的影响*.（A）SAH后48小时记录死亡率。**（B）**SAH后48小时记录神经功能评分，n个 = 15（C）SAH后48小时测定大脑皮层脑含水量，n个 = 6.数值代表平均值±SD**第页 < 0.01, ***第页 < 0.001 SAH与Sham#第页 < 0.05, ##第页 < 0.01 SAH+NaHS与SAH的比较。

图2
*NaHS减轻SAH诱导的脑损伤*SAH后48小时取脑组织进行HE染色，n个 = 4.病理性损伤，显示前额叶皮层局灶性水肿（黑色箭头标记）。

图3
*NaHS减轻SAH诱导的细胞凋亡*.（A）SAH后48小时取脑组织进行TUNEL染色。**（B）**显示TUNEL阳性细胞定量的条形图。比例尺=50μm。数值代表平均值±SD，n个 = 4. ***第页<0.001 SAH与Sham##第页 < 0.01 SAH+NaHS与SAH的比较。

图4
*NaHS对蛛网膜下腔出血诱导神经元超微结构改变的影响*典型的电子显微图像显示，控制神经元具有显著、发育良好的细胞器：细胞核（N）、粗面内质网（ER）、线粒体（M）和大量核糖体（箭头所示）。n个 = 4.蛛网膜下腔出血后48小时，PFC内坏死细胞破碎，膜溶解，线粒体空泡化（星号*）。比例尺=2μm。

图5
*NaHS对SAH后caspase‐3活化的影响*.（A）典型图像显示前额叶皮层（PFC）活性caspase‐3和NeuN的双重免疫荧光染色。比例尺=50μm。**（B）**PFC提取物使用抗裂解caspase‐3抗体进行Western blot分析，总caspase∙3用于评估蛋白质负荷。**（C）**Image‐Pro Plus 6·0测定了显示裂解半胱天冬酶-3和半胱天蛋白酶-3蛋白质水平定量的条形图。结果以裂解的胱天蛋白酶-3/胱天蛋白酶-3的比率表示。n个 = 三。**（D）**显示活性caspase‐3/NeuN‐阳性细胞定量的条形图。n个 = 4.数值代表平均值±SD***第页 < 0.001 SAH与Sham#第页 < 0.05, ##第页 < 0.01 SAH+NaHS与SAH的比较。1个Sham，2个Sham+NaHS，3个SAH，4个SAH+NaHS。

图6
*NaHS对Bax、Bcl-2 mRNA和蛋白表达的影响*.（A）通过western blotting测定SAH后48小时PFC中Bax和Bcl-2的水平，并使用β-actin评估蛋白质负荷。条形图显示Bax和Bcl-2蛋白水平的量化，由Image‐Pro Plus 6·0测定。n个 = 三。**（B）**通过半定量RT-PCR分析PFC中Bax和Bcl-2 mRNA的相对表达水平。每个值均归一化为β-actin。显示Bax和Bcl-2 mRNA水平量化的条形图由Image‐Pro Plus 6.0测定，n个 = 3.数值代表平均值±SD***第页 < 0.001 SAH与Sham##第页 < 0.01, ###第页 < 0.001 SAH+NaHS与SAH的比较。1个Sham，2个Sham+NaHS，3个SAH，4个SAH+NaHS。

图7
*NaHS对ERK和Akt磷酸化的影响*.（A）SAH后48小时，使用抗磷酸化ERK（p-ERK）和ERK抗体对整个PFC提取物进行western blot分析，通过Image‐Pro Plus 6.0确定显示p-ERK/ERK表达水平量化的条形图；n个 = 三。**（B）**SAH后48小时，使用抗磷酸化Akt（p-Akt）和Akt的抗体对整个PFC提取物进行western blot分析。显示p-Akt/Akt表达水平量化的条形图由Image‐Pro Plus 6.0测定；n个 = 3.数值代表平均值±SD**第页 < 0.01 SAH vs.Sham#第页 < 0.05 SAH+NaHS与SAH的比较。1个Sham，2个Sham+NaHS，3个SAH，4个SAH+NaHS。

图8
*NaHS对PTEN表达的影响*.（A）采用蛋白质印迹法测定SAH后48小时PFC中PTEN的水平，并用β-actin评估蛋白质负荷。用Image‐Pro Plus 6·0测定PTEN蛋白水平的量化条形图；n个 = 三。**（B）**通过半定量RT-PCR分析PFC中PTEN mRNA的相对表达水平。将每个值标准化为β-actin。显示PTEN mRNA水平量化的条形图由Image‐Pro Plus 6.0测定，n个 = 3.数值代表平均值±SD*第页 < 0.05, **第页 < 0.01 SAH与假体。1个Sham，2个Sham+NaHS，3个SAH，4个SAH+NaHS。

图9
*NaHS对BDNF表达的影响*.（A）通过半定量RT-PCR分析PFC中BDNF mRNA的相对表达水平。每个值均归一化为β-actin。通过Image‐Pro Plus 6.0测定显示BDNF mRNA水平定量的条形图。n个 = 4（B）SAH后48小时，通过蛋白质印迹测量PFC中BDNF的水平，并使用β-actin评估蛋白质负荷。通过Image‐Pro Plus 6.0测定显示BDNF蛋白水平定量的条形图；n个 = 4.数值代表平均值±SD**第页 < 0.01, ***第页 < 0.001 SAH与Sham#第页 < 0.05, ##第页 < 0.01，SAH+NaHS vs.SAH。1个Sham，2个Sham+NaHS，3个SAH，4个SAH+NaHS。

**图10**
*NaHS对CREB磷酸化的影响*.（A）SAH后48小时，使用抗磷酸化CREB（p-CREB）和CREB的抗体对整个PFC提取物进行western blot分析。通过Image‐Pro Plus 6.0确定了显示p-CREB/CREB表达水平量化的条形图。数值代表平均值±SD；n个 = 3. **第页 < 0.01 SAH vs.Sham#第页 < 0.05 SAH+NaHS与SAH的比较。1个Sham，2个Sham+NaHS，3个SAH，4个SAH+NaHS。

**图11**
*在Morris水迷宫试验的采集试验中给予NaHS的效果*.（A）SAH后7天的大鼠在每次采集试验（每天4次试验，持续5天）中被给予60 s的时间来定位隐藏平台。显示的值表示导航测试中的逃逸延迟（秒）。**（B）**每天游泳4次，持续5天。数值代表平均值±SD，n个 = 10, *第页 < 0.05 SAH对Sham#第页 < 0.05 SAH+NaHS与SAH的比较。

**图12**
*在Morris水迷宫试验中探针试验期间给予NaHS的效果*.（A）第六天，当移除训练平台（蓝色小圆圈）并监测活动60秒时，显示所有组的轨迹。**（B）**记录并分析空间探索测试中逃离潜伏期和在目标象限花费的时间百分比。数值代表平均值±SD，n个 = 10, *第页 < 0.05，SAH vs.Sham#第页 < 0.05 SAH+NaHS与SAH的比较。

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