Endothelial-to-mesenchymal transition drives atherosclerosis progression

doi:10.1172/JCI82719

.2015年10月26日；125(12):4514-28.

doi:10.11172/JCI82719。

内皮细胞向间充质细胞转化推动动脉粥样硬化进展

陈培余, 秦凌峰, 尼古拉斯·拜恩斯, 李广新, Titilayo Afolabi公司, 马杜苏丹·布达塔, 乔治·特利德斯, 马丁·施瓦茨, 迈克尔·西蒙斯

PMID： 26517696
预防性维修识别码：项目经理4665771
内政部： 10.1172/JCI82719

内皮细胞向间充质细胞转化推动动脉粥样硬化进展

陈培余等。临床研究杂志. 2015.

.2015年10月26日；125(12):4514-28.

doi:10.11172/JCI82719。

作者

陈培余, 秦凌峰, 尼古拉斯·拜恩斯, 李广新, Titilayo Afolabi公司, 马杜苏丹·布达塔, 乔治·特利德斯, 马丁·施瓦茨, 迈克尔·西蒙斯

PMID： 26517696
预防性维修识别码：项目经理4665771
内政部： 10.1172/JCI82719

摘要

动脉粥样硬化病变发展和进展的分子机制尚未完全确定。在此，我们研究了内皮-间充质转化（EndMT）及其关键调节因子FGF受体1（FGFR1）在动脉粥样硬化中的作用。在培养的人内皮细胞中，炎症细胞因子和振荡剪切应力都降低了内皮细胞FGFR1的表达并激活了TGF-β信号。我们通过在动脉粥样硬化（Apoe（-/-））小鼠中引入FGF受体底物2α（Frs2a）的内皮特异性缺失，进一步探讨了FGF内皮信号传导受损与动脉粥样硬化进展之间的联系。与Apoe（-/-）小鼠相比，这些双基因敲除小鼠摄入高脂肪饮食后，在更早的时间点出现动脉粥样硬化，最终表明总斑块负荷增加84%。此外，这些动物表现出EndMT的广泛发育、纤维结合蛋白的沉积和新内膜形成的增加。此外，我们对43例不同程度冠心病患者的左主冠状动脉进行了分子和形态计量学检查，以评估这些发现的临床相关性。这组患者的冠状动脉粥样硬化程度与内皮细胞FGFR1表达的缺失、内皮细胞TGF-β信号的激活以及EndMT的程度密切相关。这些数据表明保护性内皮细胞FGFR信号的丢失、EndMT的发展和动脉粥样硬化的进展之间存在联系。

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数字

**图11。人冠状动脉内皮细胞间充质和炎症标记物的表达。**
无/轻度患者的左主冠状动脉(n个=10），中等(n个=15），严重(n个=18）对CAD进行评估。(一个和C类)患者左冠状动脉主干纤维连接蛋白（绿色）、ICAM-1（红色）和VCAM-1（红）免疫荧光染色的代表性图像。细胞核用DAPI（蓝色）染色。比例尺：16μm。(B类)ICAM-1的百分比⁺管腔中的EC(***P（P）*与无/轻度疾病相比，<0.01****P（P）*<0.001比较中度疾病与无/轻度疾病****P（P）*<0.001比较严重疾病与无/轻度疾病）。(D类)VCAM-1的百分比⁺管腔中的EC(****P（P）*<0.001比较中度疾病与无/轻度疾病****P（P）*<0.001比较严重疾病与无/轻度疾病；使用Newman-Keuls事后检验进行多重比较校正的单因素方差分析）。(电子和F类)腔中每个场的纤连蛋白面积、ICAM-1和VCAM-1面积散点图。相应的斯皮尔曼相关系数(第页)纤维连接蛋白面积与ICAM-1和VCAM-1面积之间*P（P）*显示值。

**图10。人冠状动脉内皮细胞间充质标记物的表达。**
无/轻度患者的左主冠状动脉(n个=10），中等(n个=15），严重(n个=18）评估CAD。(一个和C类)患者左主冠状动脉CD31（绿色）、胶原蛋白1（红色）和纤维连接蛋白（红色）免疫荧光染色的代表性图像。细胞核用DAPI（蓝色）染色。比例尺：16μm。(B类)测量每个场新生内膜中的胶原蛋白1面积(**P（P）*<0.05，中度疾病与非/轻度疾病的比较****P（P）*<0.001比较严重疾病与无/轻度疾病；使用Newman-Keuls事后检验进行多重比较校正的单因素方差分析）。(D类)管腔内每个场纤维连接蛋白面积与CD31面积的比值(**P（P）*<0.05，中度疾病与非/轻度疾病的比较****P（P）*<0.001比较严重疾病与无/轻度疾病；使用Newman-Keuls事后检验进行多重比较校正的单因素方差分析）。(电子和F类)每视野新生内膜中胶原蛋白1面积的散点图、管腔中纤维连接蛋白面积与CD31面积的比值以及I/M比值。相应的斯皮尔曼相关系数(第页)每个场新生内膜中的胶原蛋白1面积与每个场纤维连接蛋白面积与CD31面积的比值以及I/M比值与*P（P）*显示值。

**图9。平滑肌标记物在人冠状动脉内皮中的表达。**
无/轻度患者的左主冠状动脉(n个=10），中等(n个=15），严重(n个=18）评估CAD。(一个和C类)左主冠状动脉CD31（绿色）、NOTCH3（红色）和SM22α（红色）免疫荧光染色的代表性图像。细胞核用DAPI（蓝色）染色。比例尺：16μm。(B类和D类)NOTCH3的百分比⁺EC或SM22α⁺管腔中的EC(****P（P）*<0.001，与无/轻度疾病相比；使用Newman-Keuls事后检验进行多重比较校正的单因素方差分析）。(电子和F类)NOTCH3散点图⁺EC或SM22α⁺管腔中的EC和I/M比率。相应的斯皮尔曼相关系数(第页)NOTCH3之间⁺EC或SM22α⁺管腔内皮细胞和I/M比率以及*P（P）*显示值。

**图8。人冠状动脉内皮细胞FGFR1表达和SMAD2磷酸化。**
免疫细胞化学分析(一个)FGFR1和(C类)p-SMAD2在无/轻度冠心病患者左主干内皮细胞中的表达(n个=10），中等(n个=9），严重(n个=10）CAD。CD31（绿色）和FGFR1（红色）或p-SMAD2（红色）免疫荧光染色的代表性图像。细胞核用DAPI（蓝色）染色。比例尺：16μm。(B类和D类)FGFR1的百分比⁺EC或p-SMAD2⁺管腔内的内皮细胞(****P（P）*<0.001，与无/轻度疾病相比；使用Newman-Keuls事后检验进行多重比较校正的单因素方差分析）。(电子和F类)FGFR1或p-SMAD2和I/M比率的散点图。相应的斯皮尔曼相关系数(第页)FGFR1或p-SMAD2与I/M比和*P（P）*显示值。(**G公司**)FGFR1和p-SMAD2散点图。相应的斯皮尔曼相关系数(第页)FGFR1和p-SMAD2与*P（P）*显示值。

**图7。内皮细胞FGF信号抑制对小鼠炎症和EndMT标记基因表达的影响。**
(一个–C类)用抗ICAM-1、抗VCAM-1、F4/80和抗纤维连接蛋白抗体对动脉粥样硬化斑块进行组织学分析(阿波^–/–老鼠，n个= 12; FRS2α^埃科阿波^–/–老鼠，n个= 10). 注意FRS2α中的周向斑块^ECKO公司阿波^–/–老鼠。细胞核用DAPI（蓝色）复染。比例尺：62μm（低倍图像）；10μm（高倍图像）。方框区域的高分辨率图像显示在右侧。(D类–F类)F4/80、ICAM-1、VCAM-1和纤维连接蛋白面积的测量(**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*<0.001与阿波^–/–; 未配对双尾学生的t吨测试）。

**图6。内皮FGF信号抑制对HFD 4个月后小鼠动脉粥样硬化的影响。**
(一个)主动脉显微照片阿波^–/–和FRS2α^ECKO公司阿波^–/–小鼠（24周龄）在4个月HFD后，用油红O染色并量化损伤区域后，在面部准备中（每组10只小鼠）。所有数据显示为平均值±SD(****P（P）*<0.001与阿波^–/–; 未配对双尾学生的t吨测试）。(B类)用油红O染色的主动脉根部横截面的代表性示例和主动脉根部病变面积的量化（每组12只小鼠）。比例尺：200μm。平均值±标准偏差(***P（P）*与相比<0.01阿波^–/–; 未配对双尾学生t吨测试）。(C类和D类)油红O型或运动染色的头臂动脉和腹主动脉的代表性图像阿波^–/–和FRS2α^ECKO公司阿波^–/–老鼠(阿波^–/–老鼠，n个= 12; FRS2α^ECKO公司阿波^–/–老鼠，n个= 10). 比例尺：100μm。方框区域显示的病变的高放大率图像显示在右侧。比例尺：50μm。NC，坏死核心。注意FRS2α中的周向斑块^ECKO公司阿波^–/–老鼠。(电子)病变面积测量(****P（P）*<0.001与阿波^–/–; 未配对双尾学生的t吨测试）。(F类)头臂动脉和腹主动脉纤维帽和坏死区范围的量化*坡（poe）*^–/–和FRS2α^ECKO公司阿波^–/–老鼠(**P（P）*< 0.05; ****P（P）*<0.001与阿波^–/–; 未配对双尾学生的t吨测试）。

**图5。FRS2α动脉粥样硬化的早期发病^ECKO公司 *阿波^–/–*老鼠。**
阿波^–/–和FRS2α^ECKO公司阿波^–/–将小鼠置于HFD上，并在4周后进行检查。(一个)HFD 4周前后主动脉弓油红O染色动脉粥样硬化病变的代表性显微照片（每组5只小鼠）#1和#3表示动脉粥样硬化预防区，而#2表示动脉粥样硬化抵抗区。比例尺：4 mm(B类–D类)Fibronectin（FN）、ICAM-1和VCAM-1区域的纵向截面对应于来自一个在里面阿波^–/–和FRS2α^ECKO公司阿波^–/–小鼠（每组5只）。细胞核用DAPI（蓝色）染色。比例尺：16μm。

**图4。内皮FGF信号抑制对HFD 4周后小鼠动脉粥样硬化的影响。**
阿波^–/–和FRS2α^ECKO公司阿波^–/–将小鼠置于HFD上，4周后进行检查。(一个)主动脉显微照片阿波^–/–和FRS2α^ECKO公司阿波^–/–12周龄的小鼠在用油红O染色后进行面部准备（每组5只小鼠）并量化损伤面积。所有数据显示为平均值±SD(**P（P）*与相比<0.05Apoe公司^–/–; 未配对双尾学生的t吨测试）。(B类)油红O染色主动脉根部横截面的代表性示例（每组5只小鼠）和主动脉根部病变区域的量化。比例尺：200μm。平均值±标准差(**P（P）*与相比<0.05阿波^–/–; 未配对双尾学生的t吨测试）。

**图3。小鼠动脉粥样硬化模型中FGF信号活性和EndMT程度。**
(一个)大鼠主动脉FGFR1的免疫荧光染色*Cdh5-CreER公司^T2段mT/mG载脂蛋白*^–/–小鼠（每组6只）。比例尺：10μm。(B类)*Cdh5-CreER公司^T2段mT/mG载脂蛋白*^–/–HFD治疗16周后的小鼠(n个=6）或正常饮食(n个=6）静脉注射FGF2（每只小鼠1μg），通过免疫荧光染色测定p-ERK激活。比例尺：10μm。(C类)主动脉和斑块切片中NOTCH3的免疫荧光染色*Cdh5-CreER公司^T2段mT/mG载脂蛋白*^–/–小鼠（正常饮食，n个= 6; HFD、，n个= 12). 比例尺：10μm。(D类–F类)表达FGFR1、p-ERK和NOTCH3的管腔内皮细胞数量的量化(****P（P）*与正常饮食相比<0.001；未配对双尾学生的t吨测试）。黄色箭头表示表示NOTCH3的EC。Ø，未检测到。

**图2。剪切应力下调体内FGFR1的表达，上调TGF-β信号转导。**
(一个)整个小鼠主动脉。比例尺：1 mm(B类)油红O染色主动脉弓断面的代表性显微照片*Apoe公司^–/–*正常饮食16周后的小鼠(n个=3）或HFD(n个= 3). 比例尺：4 mm(C类)高倍图像一个纵切面显示主动脉弓。AA，升主动脉；DA，降主动脉。比例尺：160μm。(D类–**G公司**)主动脉弓CD31（绿色）、FGFR1（红色）和p-SMAD2（红色）的免疫荧光染色*阿波^–/–*正常饮食16周后的小鼠(n个=6）或HFD(n个= 6). 动脉粥样硬化预防区用#1表示，而动脉粥样硬化抵抗区用#2表示。黄色箭头表示EC表达p-SMAD2。细胞核用DAPI（蓝色）染色。L、管腔。比例尺：10μm。(**H（H）**和我)表达FGFR1和p-SMAD2的管腔EC数量的量化（NS，与#1相比不显著**P（P）*与#1相比<0.05****P（P）*与#1相比<0.001；未配对双尾学生的t吨测试）。

**图1。体外剪切应力下调FGFR1表达并上调TGF-β信号转导。**
(一个和B类)HUVEC受到12达因/cm的影响²LSS或1±4达因/厘米²OSS持续16小时。*FGFR1号机组*通过以下方法检测SMAD2/3的表达和核转位(一个)qRT-PCR和(B类)免疫荧光染色。qRT-PCR结果的条形图代表了4个独立实验(**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001; 使用Newman-Keuls事后检验进行多重比较校正的单因素方差分析）。SMAD2/3核转位图像代表了3个独立实验(****P（P）*< 0.001; 未配对双尾学生的t吨测试）。比例尺：50μm。(C类–电子)HUVEC受到12达因/cm的影响²LSS或1±4达因/厘米²OSS持续48小时。用qRT-PCR检测EndMT标记基因的表达。qRT-PCR结果的条形图代表了4个独立实验(**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; 使用Newman-Keuls事后检验进行多重比较校正的单因素方差分析）。

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