Prognostic impact of c-Rel nuclear expression and REL amplification and crosstalk between c-Rel and the p53 pathway in diffuse large B-cell lymphoma

doi:10.18632/oncotarget.4319

.2015年9月15日；6(27):23157-80.

doi:10.18632/目标4319。

弥漫性大B细胞淋巴瘤c-Rel核表达、Rel扩增及c-Rel与p53通路的串扰对预后的影响

附属机构

¹郑州大学附属第一医院，郑州，中国。
²德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心血液病理学系，美国德克萨斯州休斯顿。
^三瑞士巴塞尔大学医院。
⁴德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系，美国德克萨斯州休斯顿。
⁵意大利维琴察圣博托罗医院。
⁶西班牙桑坦德马尔克斯瓦德西拉大学医院。
⁷丹麦奥尔堡奥尔堡大学医院。
⁸纪念斯隆-凯特琳癌症中心，美国纽约州纽约市。
⁹康奈尔大学威尔医学院，美国纽约州纽约市。
¹⁰卫理公会医院，美国德克萨斯州休斯顿。
¹¹哥伦比亚大学医学中心和纽约长老会医院，美国纽约州纽约市。
¹²北卡罗莱纳大学医学院，北卡罗来纳州教堂山，美国。
¹³克利夫兰诊所，美国俄亥俄州克利夫兰。
¹⁴香港大学李嘉诚医学院，中国香港。
¹⁵荷兰奈梅亨Radboud大学奈梅亨·医学中心。
¹⁶韩国首尔蔚山大学医学院峨山医学中心。
¹⁷意大利米兰圣拉斐尔科学研究所。
¹⁸丹麦欧登塞大学医院。
¹⁹山西省肿瘤医院，山西，中国。
²⁰冈德森医学基金会，美国威斯康星州拉克罗斯。
²¹美国伊利诺伊州芝加哥西北大学芬伯格医学院。
²²德克萨斯大学医学院、生物医学科学研究生院，美国德克萨斯州休斯顿。

PMID： 26324762
预防性维修识别码：项目经理4695110
DOI（操作界面）： 10.18632/目标4319

弥漫性大B细胞淋巴瘤c-Rel核表达、Rel扩增及c-Rel与p53通路的串扰对预后的影响

凌莉等。 Oncotarget公司. 2015.

.2015年9月15日；6(27):23157-80.

doi:10.18632/oncotarget.4319。

附属机构

¹郑州大学附属第一医院，郑州，中国。
²德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心血液病理学系，美国德克萨斯州休斯顿。
^三瑞士巴塞尔大学医院。
⁴德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系，美国德克萨斯州休斯顿。
⁵意大利维琴察圣博托罗医院。
⁶西班牙桑坦德瓦尔德西拉大学医院。
⁷丹麦奥尔堡奥尔堡大学医院。
⁸纪念斯隆-凯特琳癌症中心，美国纽约州纽约市。
⁹康奈尔大学威尔医学院，美国纽约州纽约市。
¹⁰卫理公会医院，美国德克萨斯州休斯顿。
¹¹哥伦比亚大学医学中心和纽约长老会医院，美国纽约州纽约市。
¹²北卡罗莱纳大学医学院，北卡罗来纳州教堂山，美国。
¹³克利夫兰诊所，美国俄亥俄州克利夫兰。
¹⁴香港大学李嘉诚医学院，中国香港。
¹⁵荷兰奈梅亨Radboud大学奈梅亨·医学中心。
¹⁶韩国首尔蔚山大学医学院阿桑医学中心。
¹⁷意大利米兰圣拉斐尔科学研究所。
¹⁸丹麦欧登塞大学医院。
¹⁹山西省肿瘤医院，山西，中国。
²⁰冈德森医学基金会，美国威斯康星州拉克罗斯。
²¹美国伊利诺伊州芝加哥西北大学芬伯格医学院。
²²德克萨斯大学医学院、生物医学科学研究生院，美国德克萨斯州休斯顿。

PMID： 26324762
预防性维修识别码：项目经理4695110
DOI（操作界面）： 10.18632/目标4319

摘要

NF-κB信号传导失调对淋巴腺病至关重要。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中c-Rel/NF-κB活化的调节、功能和临床相关性尚未得到很好的研究。在本研究中，我们分析了460例新发DLBCL患者c-Rel核表达作为c-Rel活化替代物的预后意义和基因表达特征。137例（26.3%）DLBCL患者中观察到核c-Rel的表达，这些患者经常与鼻外起源相关，但在整个或生发中心B样DLBCL队列中没有显示出显著的预后影响，可能是由于pAKT和Myc水平降低，FOXP3、FOXO3、，MEG3和其他肿瘤抑制因子与c-Rel核表达以及NF-κB成员与其重叠功能之间的复杂关系相一致。然而，c-Rel核表达与p63+和BCL-2激活的B细胞样DLBCL以及TP53突变的DLBCL患者的生存率显著降低相关。多变量分析表明，调整临床参数后，c-Rel阳性是野生型TP53 DLBCL患者的显著不良预后因素。基因表达谱显示细胞周期、代谢、粘附和迁移失调与c-Rel激活有关。相反，REL扩增与c-REL核表达和患者生存率无关，可能是由于负调控NF-κB活化的基因的共扩增。这些对c-Rel的表达、预后影响、调节和功能以及与p53通路的串扰的见解强调了c-Rel在治疗中的重要性。

关键词：DLBCL；NF-kB；c-Rel；基因表达谱；第53页。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。c-Rel和其他NF-κB亚单位的核表达**
**A–B类。**核c-Rel表达阳性和阴性的代表性免疫组织化学染色。**C、。**核c-Rel阳性与*REL公司*GCB-和ABC-DLBCL中的mRNA水平。D。GCB-和ABC-DLBCL的核c-Rel表达水平没有显著差异。**E-H公司。**c-Rel阳性与其他NF-κB亚单位的核表达的相关性。注：红线表示上调，而蓝线表示下调，具有显著或边界线*P（P）*值。**一、。**DLBCL中NF-κB亚基的二聚化*在体外*从MS和DB（GCB）、LR和LP（ABC）细胞纯化的核提取物与p65、c-Rel、p52和RelB抗体进行联合免疫沉淀分析。正常兔IgG用作非特异性阴性对照。沉淀的免疫复合物用p65、c-Rel、p52和RelB抗体进行Western blot分析。

**图2。不同DLBCL亚群c-Rel核表达的预后意义**
**A–B类。**在总体和GCB-DLBCL中，c-Rel阳性与患者生存率无关。**C、。**在ABC-DLBCL中，c-Rel⁺作为一个单变量，它与患者生存率没有显著相关性，尽管有人认为存在生存率降低的趋势。D。在Bcl-2中⁻（<70%）ABC-DLBCL，c-Rel⁺与患者生存率显著降低相关。**E–F。**c-Rel公司⁺p50或p65的同时表达与患者生存率较差相关*P（P）*值。**G–I。**在含有MUT-p53但不含WT-p53、c-Rel的DLBCL中⁺与患者生存率显著降低相关。J。在c-Rel核表达的ABC-DLBCL中，p63表达与患者生存率显著提高相关。**K–L。**仅在p63中⁻但不是p63⁺ABC-DLBCL亚组c-Rel阳性与患者生存率显著降低相关。缩写：OS，总体生存率；PFS，无进展生存。

**图3。与c-Rel核表达相关的基因和蛋白质表达分析**
**A–D。**c-Rel阳性与DLBCL或GCB-DLBCL中pAKT、Myc或p53蛋白表达水平显著降低相关。**E–F。** *A20/TNFAIP3号机组*负调节BCR、TNF、NF-κB信号和c-Rel靶基因*FOXP3公司*，在c-Rel中显著上调⁺GCB-DLBCL。**G.公司。**较高的c-Rel表达水平（≥30%）与显著较高的*FOXP3公司*GCB-和ABC-DLBCL中的mRNA水平。H。 *FBXW7型*c-Rel显著上调⁺GCB-DLBCL。注：红线表示上调，而蓝线表示下调，具有显著或边界线*P（P）*值。**I–J。**c-Rel基因表达谱热图分析⁺和c-Rel⁻总体DLBCL和GCB-DLBCL队列中的DLBCL。**英国。**c-Rel基因表达谱热图分析⁺和c-Rel⁻DLBCL低Bcl-2表达（<70%）。L。c-Rel基因表达谱热图分析⁺和c-Rel⁻无p63表达的DLBCL。

**图4。c-Rel与p53通路的串扰**
**答：。**在伴有MUT-p53的ABC-DLBCL中，c-Rel核表达与显著升高*TP53型*mRNA。B。在带有WT-p53的ABC-DLBCL中，c-Rel核表达与显著升高*TP63型*mRNA。**C、。**在ABC-DLBCL中，*TP53型*突变与c-Rel核表达水平显著升高有关。D。在ABC-DLBCL中，p63表达与较高的c-Rel核表达水平一致。E。c-Rel核表达与*CDKN1A/p21*使用MUT-p53下调GCB-DLBCL，但不下调WT-p53的GCB-DLBC。**F、。** *TP53型*突变与*CDKN1A/p21*在具有c-Rel核表达的GCB-DLBCL中下调，但在没有c-Rel核表达的GCB-DLBCL中不下调。**G.公司。**c-Rel核表达与*BIRC5公司*使用MUT-p53上调ABC-DLBCL，但使用WT-p53上调ABC-DLBCL。H。在c-Rel核表达的ABC-DLBCL中，*TP53型*突变似乎与较高的*BIRC5公司*转录（边缘*P（P）*值）；与没有c-Rel核表达相比，p53突变组与显著升高*BIRC5公司*GCB-DLBCL中的转录，而似乎略低*BIRC5公司*ABC-DLBCL转录。注：红线表示显著或边界线上调*P（P）*数值，而蓝线表示下调。**一、。**我们的数据表明，GCB-和ABC-DLBCL中c-Rel、p53和p63与WT-或MUT-p53之间串扰的假设模型。

**图5。DBLCL中的REL放大分析**
**A–B类。**代表性DLBCL病例阳性或阴性*REL公司*荧光放大就地杂交分析。**C–D。** *REL公司*扩增与显著更高*REL公司*mRNA水平。E。 *REL公司*扩增与c-Rel核表达水平无关。**F–G。** *REL公司*扩增与患者总生存率或GCB-DLBCL无相关性。H。基因表达谱分析热图*REL公司*GCB-DLBCL中的放大。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

与免疫失调相关的NF-κB p50激活使野生型p53的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者生存率降低。
Cai Q、Tu M、Xu-Monette ZY、Sun R、Manyam GC、Xu X、Tzankov A、Xi ED、Möller MB、Medeiros LJ、Ok CY、Young KH。蔡强等。中度病理学。2017年6月；30(6):854-876. doi:10.1038/modpathol.2017.5。Epub 2017年3月10日。中度病理学。2017 PMID：28281555
评估CD37 B细胞抗原和来源细胞可显著提高弥漫性大B细胞淋巴瘤的风险预测。
Xu-Monette ZY、Li L、Byrd JC、Jabbar KJ、Manyam GC、Maria de Winde C、van den Brand M、Tzankov A、Visco C、Wang J、Dybkaer K、Chiu A、Orazi A、Zu Y、Bhagat G、Richards KL、Hsi ED、Choi WW、Huh J、Ponzoni M、Ferreri AJ、Möller MB、Parsons BM、Winter JN、Wang M、Hagemester FB、Piris MA、Han van Krieken J、Medeiros LJ、Li Y、van Spriel AB公司，Young KH。 Xu Monette ZY等人。鲜血。2016年12月29日；128(26):3083-3100. doi:10.1182/bloud-2016-05-715094。Epub 2016年10月19日。鲜血。2016 PMID：27760757 免费PMC文章。
对NF-κB亚单位表达和信号通路激活的评估表明，p52的表达在与CD30和BCL2功能相关的生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤中具有更好的结果。
Ok CY、Xu-Monette ZY、Li L、Manyam GC、Montes-Moreno S、Tzankov A、Visco C、Dybkír K、Routbort MJ、Zhang L、Chiu A、Orazi A、Zu Y、Bhagat G、Richards KL、Hi ED、Choi WW、van Krieken JH、Huh J、Ponzoni M、Ferreri AJ、Parsons BM、Rao H、Möller MB、Winter JN、Piris MA、Wang SA、Medeiros LJ、Young KH。好的CY等人。中度病理学。2015年9月；28(9):1202-13. doi:10.1038/modpathol-2015.76。Epub 2015年6月26日。中度病理学。2015 PMID：26111978
我们准备好使用分子标记对弥漫性大B细胞淋巴瘤进行分层治疗了吗？
Barton S、Hawkes EA、Wotherspoon A、Cunningham D。 Barton S等人。肿瘤学家。2012;17(12):1562-73. doi:10.1634/theoncolist.2012-0218。Epub 2012年10月18日。肿瘤学家。2012 PMID：23086691 免费PMC文章。审查。
核因子-κB、p53和线粒体：细胞代谢的调节和Warburg效应。
Johnson RF，Perkins ND。 Johnson RF等人。生物化学科学趋势。2012年8月；37（8）:317-24。doi:10.1016/j.tibs.2012.04.002。Epub 2012年5月23日。生物化学科学趋势。2012 PMID：22626470 审查。

查看所有类似文章

引用人

用包裹治疗性siRNA的二硬脂酰磷脂酰丝氨酸（DSPS）脂质体纳米粒抑制髓细胞和淋巴细胞中c-Rel的表达。
Bressy C、Zemani A、Goyal S、Jishkariani D、Lee CN、Chen YH。 Bressy C等人。公共科学图书馆一号。2022年12月15日；17（12）：e0276905。doi:10.1371/journal.pone.0276905。eCollection 2022年。公共科学图书馆一号。2022 PMID：36520934 免费PMC文章。
双发淋巴瘤的路径改变和靶向治疗。
庄毅，车杰，吴敏，郭毅，徐毅，董克星，杨浩。庄毅等。血液肿瘤学杂志。2022年3月18日；15(1):26. doi:10.1186/s13045-022-01249-9。血液肿瘤学杂志。2022 PMID：35303910 免费PMC文章。审查。
c-Rel是生殖中心弥漫性大B细胞淋巴瘤的核心NF-κB亚单位：一项LYSA研究。
Faumont N、Taoui O、Collares D、Jais JP、Leroy K、Prévaud L、Jardin F、Molina TJ、Copie-Bergman C、Petit B、Gourin MP、Bordessoule D、Troutaud D、Baud V、Feuillard J。 Faumont N等人。前Oncol。2021年4月20日；11:638897. doi:10.3389/fonc.2021.638897。eCollection 2021年。前Oncol。2021 PMID：33959502 免费PMC文章。
B细胞中c-Rel的增加推动生发中心反应和自身抗体的产生。
Kober-Hasslacher M、Oh-StraußH、Kumar D、Soberon V、Diehl C、Lech M、Engleitner T、Katab E、Fernández-Sáiz V、Piontek G、Li H、Menze B、Ziegenhain C、Enard W、Rad R、Böttcher JP、Anders HJ、Rudelius M、Schmidt-Supprian M。 Kober-Hasslacher M等人。临床投资杂志。2020年6月1日；130（6）：3270-3286。doi:10.1172/JCI124382。临床投资杂志。2020 PMID：32191641 免费PMC文章。
NF-kappaB c-Rel对健康和疾病中B细胞功能的调节。
Basavarajappa SC，Ramakrishnan P。 Basavarajappa SC等人。细胞分子生命科学。2020年9月；77(17):3325-3340. doi:10.1007/s00018-020-03488-w.Epub 2020年3月4日。细胞分子生命科学。2020 PMID：32130429 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Shaffer AL，第三名，Young RM，Staudt LM。人类B细胞淋巴瘤的发病机制。免疫学年度回顾。2012;30:565–610.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 斯塔特LM。NF-κB的致癌激活。冷泉Harb Perspect生物。2010;2:a000109。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Jin J，Hu H，Li HS，Yu J，Xiao Y，Brittain GC，Zou Q，Cheng X，Mallette FA，Watowich SS，Sun SC。非规范NF-kappaB途径控制抗病毒天然免疫中I型干扰素的产生。免疫。2014;40:342–54.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Gilmore TD，Gerondakis S.发育和疾病中的c-Rel转录因子。基因癌症。2011;2:695–711.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Clark JM、Aleksiyadis K、Martin A、McNamee K、Tharmalingam T、Williams RO、Memet S、Cope AP。κBε抑制剂（IkappaBepsilon）是小鼠T细胞和B细胞中c-Rel依赖性基因表达的非冗余调节器。公共科学图书馆一号。2011;6:e24504。-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Shaffer AL，第三名，Young RM，Staudt LM。人类B细胞淋巴瘤的发病机制。免疫学年度回顾。2012;30:565–610.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Shaffer AL，第三名，Young RM，Staudt LM。人类B细胞淋巴瘤的发病机制。免疫学年度回顾。2012;30:565–610.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] 斯塔特LM。NF-κB的致癌激活。冷泉Harb Perspect生物。2010;2:a000109。-项目管理咨询公司-公共医学

[4] 斯塔特LM。NF-κB的致癌激活。冷泉Harb Perspect生物。2010;2:a000109。-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Jin J，Hu H，Li HS，Yu J，Xiao Y，Brittain GC，Zou Q，Cheng X，Mallette FA，Watowich SS，Sun SC。非规范NF-kappaB途径控制抗病毒天然免疫中I型干扰素的产生。免疫。2014;40:342–54.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Jin J，Hu H，Li HS，Yu J，Xiao Y，Brittain GC，Zou Q，Cheng X，Mallette FA，Watowich SS，Sun SC。非规范NF-kappaB途径控制抗病毒天然免疫中I型干扰素的产生。免疫。2014;40:342–54.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Gilmore TD，Gerondakis S.发育和疾病中的c-Rel转录因子。基因癌症。2011;2:695–711.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Gilmore TD，Gerondakis S.发育和疾病中的c-Rel转录因子。基因癌症。2011;2:695–711.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Clark JM、Aleksiyadis K、Martin A、McNamee K、Tharmalingam T、Williams RO、Memet S、Cope AP。κBε抑制剂（IkappaBepsilon）是小鼠T细胞和B细胞中c-Rel依赖性基因表达的非冗余调节器。公共科学图书馆一号。2011;6:e24504。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Clark JM、Aleksiyadis K、Martin A、McNamee K、Tharmalingam T、Williams RO、Memet S、Cope AP。κBε抑制剂（IkappaBepsilon）是小鼠T细胞和B细胞中c-Rel依赖性基因表达的非冗余调节器。公共科学图书馆一号。2011;6:e24504。-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

弥漫性大B细胞淋巴瘤c-Rel核表达、Rel扩增及c-Rel与p53通路的串扰对预后的影响

附属机构

弥漫性大B细胞淋巴瘤c-Rel核表达、Rel扩增及c-Rel与p53通路的串扰对预后的影响

作者

附属机构

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他