Hypoxia differentially regulated CXCR4 and CXCR7 signaling in colon cancer

doi:10.1186/1476-4598-13-58

.2014年3月14日：13:58。

doi:10.1186/1476-4598-13-58。

低氧对结肠癌CXCR4和CXCR7信号的差异调节

贝诺·罗曼, 穆里尔·哈切特·哈斯, 谢尔盖·罗尔, 塞西尔·布里根, 珍妮·卢克·加尔齐, 玛丽·皮埃尔·高布, 埃尔万·彭克里奇, 多米尼克·古诺¹

附属公司

附属

¹斯特拉斯堡大学（UdS），EA 3430 Progression tumerale et microvironnement，Approches translationnelles et Epidémiologie，Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg（FMTS），Btiment U1113，3 Avenue Molière，67200斯特拉斯堡，法国。dominique.guenot@inserm.fr。

PMID： 24629239
预防性维修识别码：项目经理3975457
内政部： 10.1186/1476-4598-13-58

低氧对结肠癌CXCR4和CXCR7信号的差异调节

贝诺·罗曼等。摩尔癌症. 2014.

.2014年3月14日：13:58。

doi:10.1186/1476-4598-13-58。

作者

贝诺·罗曼, 穆里尔·哈切特·哈斯, 谢尔盖·罗尔, 塞西尔·布里根, 珍妮·卢克·加尔齐, 玛丽·皮埃尔·高布, 埃尔万·彭克里奇, 多米尼克·古诺¹

附属

¹斯特拉斯堡大学（UdS），EA 3430 Progression tumorales et microenvironment，Approvches translationnelles et Epidémiologie，法国斯特拉斯堡医学翻译学院（FMTS），Bâtiment U1113，3 Avenue Molière，67200 Strasbourg。dominique.guenot@inserm.fr。

PMID： 24629239
预防性维修识别码：项目经理3975457
内政部： 10.1186/1476-4598-13-58

摘要

背景：HIF-1α和CXCR4/CXCL12在结直肠癌转移过程中起着至关重要的作用。我们的目的是研究在结直肠癌中靶向HIF-1α和CXCR4/CXCL12轴以防止体外扩散过程的意义。

方法：我们研究了CXCR4和CXCR7 mRNA和蛋白在人结肠癌中的表达，以及低氧和HIF-1α对结肠癌细胞株表达的调节。用siRNA或CXCR4/CXCL12中和剂查尔酮4抑制CXCR4后，研究肿瘤细胞在博伊登室中的迁移。

结果：对结肠息肉和染色体不稳定癌的队列分析表明，息肉和早期癌中CXCR4和CXCR7的表达与正常粘膜相似，但在晚期癌中显著增加。我们的数据表明，缺氧强烈诱导细胞膜CXCR4转录物和蛋白的表达，两者均受HIF-1α调节，而CXCR7的表达与缺氧无关。短暂缺氧后，CXCR4水平在细胞膜上保持稳定长达48小时。此外，减少CXCR4表达会削弱CXCL12诱导的Akt磷酸化，而Erk激活保持不变。相反，减少CXCR7表达并不影响Akt或Erk的激活。在CXCR4或CXCR7 siRNAs存在的情况下，细胞迁移发生显著减少（分别为37%和17%）。虽然伊立替康抑制了20%的细胞迁移（p<0.001），但伊立替肯和查尔酮4的联合应用进一步将抑制率提高到40%（p<0.00）。

结论：我们首次证明，缺氧上调了肿瘤细胞中CXCR4而非CXCR7的表达，并且当肿瘤细胞恢复常压长达48小时时，细胞膜上的CXCR4受体蛋白水平仍然很高。此外，我们有兴趣通过抑制HIF-1α和CXCR4/CXCL12通路来抑制CXCR4信号。CXCR4似乎是一个相关的靶点，因为它在肿瘤细胞的常氧和缺氧条件下持续表达并发挥功能。

PubMed免责声明

数字

图1
**CXCR4和CXCR7表达。一个**CXCR4在正常粘膜、息肉和癌中的表达；B类.CXCR4根据UICC分期表达。C类CXCR7在正常粘膜（n=）、息肉（n=30）和癌（n=46）中的表达；D类.CXCR7根据UICC分期表达*p=0.02。

图2
**CXCR4和CXCR7蛋白在人类结肠息肉、早期和晚期癌及转移瘤中的表达。** 用免疫组织化学染色法检测代表性息肉标本中CXCR4蛋白的表达**（B）**，初级阶段I（C），二**（D）**，III类**（E）**，四**（F）** 结肠肿瘤、转移性肝**（H1和H2）** 以及相应的非癌性邻近结肠**（A）**和肝脏**（G）** 组织。癌旁结肠CXCR7蛋白表达的检测**（一）**，原发性IV期结肠肿瘤**（J）** 和相应的转移性肝脏**（K）**原始放大倍数x200（H2、x400除外）。

图3
**CXCR4在缺氧培养的不同结肠细胞系中的表达。（A）**在SW480、HCT116和HT29细胞系中，CXCR4在常氧（20%O2）和缺氧（1%O2）条件下的转录表达。**（B）** 在SW480细胞系中，CXCR7在常氧（20%O2）和缺氧（3%和1%O2）下的转录表达。转录HIF-1α**（C）** 和CXCR4（D） siRNA#1或#2抗HIF-1α转染后的表达；*p=0.015；**p=0.001。

图4
**使用流式细胞术调节细胞膜上CXCR4和CXCR7蛋白的表达。（A）** CXCR4和CXCR7在SW480、HCT116和HT29细胞膜上的表达，在常氧（20%O2）和缺氧（1%O）条件下₂).（B）低氧条件下siRNA抗HIF-1α或抗CXCR4后，SW480细胞中CXCR4和CXCR7的表达。**（C）** 缺氧短暂传代后细胞膜CXCR4蛋白表达。SW480、HCT116和HT29细胞在3%低氧条件下培养24小时，并在常压条件下维持8、24和48小时。

图5
**通过刺激SW480细胞系中的CXCR4/CXCL12轴激活Akt和Erk致癌途径。** CXCL12刺激对Akt和Erk致癌途径的影响。用0.5 nM浓度的CXCL12刺激SW480细胞。在常氧或缺氧（1%O2）中培养的细胞，在加入CXCL12之前，在无血清培养基中预先饥饿4小时，评估蛋白激酶磷酸化。

图6
**CXCR4/CXCL12轴抑制对SW480细胞系的影响。（A）** CXCR4/CXCL12轴抑制对Akt和Erk磷酸化的影响。细胞在低氧条件下用CXCR4和CXCR7 siRNAs处理（1%O₂)在有或没有CXCR4拮抗剂AMD 3100（10μ。**（B）** 使用Boyden小室试验在缺氧（3%和1%O2）条件下SW480细胞迁移。孵育24小时后，机械去除残留在上腔的细胞。用荧光染料（DAPI或4'，6-二氨基-2-苯基吲哚）染色后，对迁移到下腔的细胞进行计数。通过显微镜计数每个腔室的五个随机场进行量化（*p<0.001）。**（C）** 在CXCR4或CXCR7 siRNA存在的情况下分析SW480细胞迁移。迁移量显著减少（分别为37%和17%）。**（D）** 增加查尔酮4（0.1μM、1μM和10μM）的剂量对缺氧条件下细胞迁移的影响进行了测量。查尔酮4在1μM和10μM下分别减少了23%和80%的迁移。**（E）** 查尔酮4和伊立替康联合用药1μM的效果。尽管伊立替康抑制迁移20%（*p<0.01），但伊立替肯和查尔酮4的联合使用进一步将抑制率增加到40%（**，p=0.001）。

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